Complicanze neurologiche nel paziente oncologico/onco-ematologico in corso di immunoterapie

Luca Diamanti

08/10/2018

• Paziente con emopatia sottoposto a trapianto di midollo osseo

• Paziente con neoplasia solida sottoposto a trattamento con checkpoint inhibitors (CIs)

Copelan AE, NEJM 2006

Da donatore consanguineo

Da donatore NON consanguineo

Da cordone ombelicale

Colombo AA, Transplantation 2016

• Il sintomo neurologico è relato a BMT o malattia ematologica, fino a prova contraria

• Anamnesi completa (farmacologica, condizione sistemica, patologie pre-BMT)

• Quadro clinico-radiologico differente rispetto a pazienti non-BMT con stessa patologia

Saiz A, Semin Neurol 2010

Percentuali pz BMT con complicanze neurologiche

Sostak 2003: 18% (71 pz)

Denier 2006: 16% (361 pz)

Colombo 2016: 6,6% (452 pz)

Denier C, Neurology 2006

Colombo AA, Transplantation 2016

Colombo AA, Transplantation 2016

Sostak P, Neurology 2003

Pruitt AA, The Neurohospitalist 2013

Colombo AA, Transplantation 2016

Disimmuni/GVHD?

Quale ruolo per il neurologo?

Pruitt AA, The Neurohospitalist2013

Fase di raccolta e condizionamento

GV, 55 anni – LNH – allo-BMT – 12 mesi

deficit mnesici, bradicinesia, sintomi focali fluttuanti

encefalopatia da MTX (episodi transitori stroke-like)

Fase di attecchimento e post (aplasia midollare)

<100 giorni >100 giorni

Infezioni (CMV, HHV6, Aspergillus, Toxoplasma)

Infezioni (CMV, VZV, EBV, HSV, JCV)

Coagulopatie (ematoma subdurale, emorragie parenchimali)

Eventi ischemici, angiomi cavernosi

PRES

Disordini metabolici

IRIS

Tossicità da RT o CHT, secondo tumore, ricaduta

GVHD acuta e cronica

BG, 59 anni – LNH – allo-BMT – 30 giorni

stato confusionale con deficit di memoria anterograda, confabulazione, iposodiemia

(SIADH)

Encefalite limbica da

HHV6

LCS: 35 cell (linfomonociti)% trasf alb: 1,8 (BBB damage lievePCR su siero HHV6: 5000

copie,

PCR su LCS HHV6: 49000

copie

HSV, VZV, CMV, JCV: neg

VE, 61 anni – LMA – allo-BMT – 20 giorni

agitazione psicomotoria, confusione e disorientamento s/t + prurito intenso diffuso

13/07

23/08

25/08

03/09

17/09

21/09

0

100000

200000

300000

400000

0

1000

2000

3000

4000

Data

HH

V6

DN

A

HHV6 su sangue (copie/mL)HHV6 su liquor (copie/mL)

Foscavir

Leucociti nel s.p. (n/mcL)

Leucociti (n/mm

c)

Encefalite limbica da HHV6 nel contesto di una riattivazione anche sistemica del virus

M, 6 anni – LNH – allo-BMT – 45 giorni

Crisi epilettiche t-c, stupor

Toxoplasmosi SNC

Infection, 2009 Infection, 2013

F, 8 anni – anemia congenita – allo-BMT – 60 giorni

Stato epilettico

CSF normale

PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome)

PRESPosterior reversible encephalopathy syndrome

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PRES is most common during this early post transplant periodbut risk continues throughout the patient’s course

Drugs: Cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, desxmethazone

� The developement of PRES with the use of oneimmunosuppressive drug does not preclude safe use anouther related agent

Clinical manifestations: mental status changes, cortical blindess, hypertension and seizure, status epilepticus.

BL, 52 anni – LLA – allo-BMT – 2 mesi (GVHD multiorgano)

febbre, disturbo di coscienza, tetraparesi

Esame LCR: lieve danno infiammatorio (proteine 82 mg/dl, 6 cellule linfomono, esami infettivologici negativi, no localizzazione di malattia)

1 2

3

Risposta allo

steroide ad alte dosi

GVHD al SNC (?)

RM, 64 anni – LMMC – allo-BMT+aGVHD– 8 mesi

• Deficit dorsiflessione piede dx• ENG/EMG: poliradicolonevrite demielinizzante AAII

• Esame LCR: lieve danno di barriera

LC, 68 anni – LMMC – allo-BMT+aGVHD– 3 mesi

• Deficit sensitivo-motorio AAII, prevalente distalmente e a dx• ENG/EMG: polineuropatia assonale s-m AAII

• Esame LCR: non eseguito

SNP (polineuropatie)

• tempistiche eterogenee di presentazione post-BMT• quadri clinici gravi ed invalidanti in breve tempo • pattern EMG prevalentemente assonale• LCR poco infiammatorio • scarsa risposta a immunoterapie

• concomitanza di pattern miopatico

CR, 58 anni – LMA – allo-BMT – 7 anni (cGVHD)

marcato ipovisus bilaterale (LCR: 39 cellule l-m, no blasti, no risposta a steroide) NMOSD (anti-AQP4+)

Colombo AA, Transplantation 2016

Cor T1 fat sat c.e.

A B

Touat M et al, Curr Op Neurol, 2017

Cuzzubbo S et al, Eur J Canc 2017Mediana: 6 settimane di tp

DR, 69 anni – melanoma metastatico – IPI – 4^ciclo

parestesie ai 4 arti, atassia della marcia e segmentaria

Pattern liquorale infiammatorioPattern EMG polineuropatia s-m mista con sofferenza prossimale

(sia onde F che radiculoplessica alterata)

Alte dosi di steroide e poi tapering per os – 30 giorni

Ripresa terapia oncologica!

CF, 44 anni – NSCLC metastatico – PEMBRO – 1^ ciclo

ipostenia prossimale ai 4 arti, mialgie

CPK 20000 U/LPattern EMG miopatico

Steroide per osRipresa della terapia!

BL, 76 anni – melanoma metastatico – PEMBRO – 2^ ciclo

diplopia, disfagia, dispnea, disfoniaipostenia prossimale ai 4 arti, mialgie

CPK 3500 U/LPattern EMG miopatico in ambito spinale e miastenico in ambito oculare

Approccio terapeutico combinato (steoride, PLEX, IvIG) maesito infausto per sepsi in IR

TM, 66 anni – NSCLC metastatico – PEMBRO – 16^ ciclo

impaccio motorio arto inferiore destro

Steroide evRipresa della terapia!

Touat M et al, Curr Op Neurol, 2017

Cuzzubbo S et al, Eur J Canc 2017

SPUNTI DI RIFLESSIONE

• Sindromi eterogenee con coinvolgimento di SNP (nervo, muscolo, placca), SNC o combinate

• Affronto delle complicanze neurologiche NON può seguire gli schemi seguiti per le altre complicanze sistemiche

• Le sindromi mostrano uno spiccato profilo infiammatorio e sembrano rispondere in prima battuta allo steroide ma talvolta sono resistenti

• È necessario un confronto multidisciplinare per le decisioni riguardanti la gestione dell’immunoterapia in relazione alle complicanze neurologiche o alle patologie neurologiche pre-esistenti (caso per caso)