Profilassieterapiadell’infezionedaHBVnelpazienteimmunocompromessoaffe8o

dapatologiaoncoematologica

Dr.ssaPaolaDeiasCentroTrapian1diMidollo

OsseoOspedaleR.Binaghi

Cagliari

Dr.ssaLauraPon1Ambulatorio/DHdi

EpatologiaS.C.MedicinaInternaI

AOBrotzu

Epidemiologia

C on l’ i n t roduz ione de l l avaccinazione obbligatoria laprevalenzadiinfezionedaHBVinItalia è scesa: a8ualmente circa1,5%

PREVALENZABASSA/INTERMEDIA

Sardegnanel2010circa4-6%:PREVALENZAINTERMEDIA

OBI? SVmaV circa 16% nellapopolazionegenerale

NeipazienVonco-ematologicilecosecambiano

Marcuccietal,Haematologica2006

Ruolodeivirusnellalinfomagenesi

Marcuccietal,AmJBlRes,2012

HBVeIMMUNOSOPPRESSIONE:3PROTAGONISTI

TERAPIA

SISTEMAIMMUNITARIO

VIRUS

A.VIRUS

B.SISTEMAIMMUNITARIO

•  Nonostanteinseguitoall’infezionel’organismopossasviluppareun’adeguataimmunità,nonsempreriesceaprodurreunacompletaclearancevirale:

•  All’internodegliepatociVpuòpersisterestabilmenteilgenomaviraleinformaepisomiale(cccDNA)

•  «GUARIGIONE»:sorveglianzaimmunitariacostantesull’infezioneallostatolatente

A+B

• HBsAgposi0vo• HBVDNAposi0vo:• SeHbeAgpos>20.000UI/ml• SeHbeAgnega0vo,HBVDNA>2000UI/ml

Portatorecronicoadvo

•  HBsAgposi0vo•  HBVDNAnega0vo(inferioreaivalorisoglia)

Portatorecronicoinadvo

•  HBsAgnega0vo•  HBVDNAnega0vo•  An0HBcposi0voe/oan0HBsposi0vo

Infezioneocculta

Primadellaimmuno-chemioterapia

IlinfociVTeBHBV-specificicontrollanolareplicazione

virale•  HBVDNAnegodebolmente

pos•  ALTnormali

Durantelaimmuno-chemioterapia

Perditadellafunzionelinfocitaria

•  MancatoriconoscimentodegliepatociVinfe8aV

•  ReplicazioneviraleincontrollataconHBVDNAmoltoelevato

•  ALTaumentate

C.TERAPIA

DOPOlafasediimmuno-chemioterapia

•  IMMUNORICOSTITUZIONE:•  RecuperodellafunzioneT-linfocitaria

•  Reboundnelriconoscimentodellecelluleinfe8ate=Dannoepatocitario

•  CaloHBVDNA•  Marcatoaumentotransaminasi

StraVficazionedelrischio

RituximabAnVcorpomonoclonaleanV-CD20

DeplezioneB-linfocitariaprolungata(6-12mesi):Mancalapresentazionedell’anVgenealleT-cellsMECCANISMODIIMMUNO-ESCAPEVIRALE

IMMUNOSOPPRESSIONE

•  Ilrischiodiriadvazioneèaltoquandoc’èunamarcataimmunosoppressione,sianell’infezionemanifestacheocculta,sopra8u8oneipzoncoematologici(20-67%)

•  Pensareall’immunoparesilegataallamaladadibase!

RischiodiriadvazioneinpazienVimmunodepressi

Cosapuòsuccedere?

• AumentoHBV-DNA• Aumentotransaminasi• ProgressionedeldannoepaVco

Portatoreadvo/inadvo

• Sieroreversione:ricomparsadiHBsAg

• AumentoHBV-DNAOBI

Gravitàvariabile.Dipendeda:

•  Statusvirologicopre-tra8amento•  PatologiaepaVcaso8ostante•  DannoepaVcoiatrogeno•  Età•  Comorbidità

Puòcomportareritardoostopneltra8amentodellapatologiaoncoematologica

Esegueproceduretrapiantologiche

siadiVpoautologocheallogenico.

IlCTMOdell’Ospedale«R.Binaghi»seguepazienVaffeddapatologieoncoematologichesiainregimedi

degenzaordinariachediDayHospital.

Premesse:•  Un paziente affe8o da LNH aggressivo ha

presentatoriadvazionesubitodopol’iniziodeltra8amento CHT in urgenza per localizzazionetonsillare. Si sono dovuV rinviare i ciclisuccessividiterapiadialcunesedmane.

•  Un paziente affe8o da LNH indolente ha

presentato epaVte acuta con HBV-DNA pari acirca 6 mln di copie in seguito a terapiasteroidea con Prednisone 50 mg/die per circaunmese

Premesse-2

Un paziente affe8o da LNH aggressivo odene RC dimaladadopo6cicliR-CHOP.Alloscreeningeffe8uatoalmomentodella diagnosi risultavaHBsAgnegaVvo,anV-HBcposiVvoconanVHBs4mUI/ml(OBI).Tu8avia, a distanza di sei mesi dal termine deltra8amento, sviluppa epaVte acuta con HBsAgposiVvitàeHBV-DNApariacirca6mlndicopie/ml. Ilquadro clinico progredisce rapidamente nonostantel’inizioditerapiaanVviralee ilpazientevaincontroamorteperinsufficienzaepaVca.

LacasisVcaesaminatacomprendeipazienVchehannoeffe8uatonelnostroCentroterapiaperLinfomaNonHodgkindaGennaio2013aGiugno

2016.TalipazienVsonoseguiVdalpuntodivista

epatologicodaiColleghidell’Ambulatorio/DHdiEpatologiadellaS.C.MedicinaInternaIdell’Azienda

OspedalieraBrotzu.

AllcandidatesforchemotherapyandimmunosuppressivetherapyshouldbescreenedforHbsAgandanV-HBcpriortoiniVaVonoftreatment(A1)

95pazienVsonorisultaVposiVviperimarkerssierologicidiinfezionedavirusBalloscreeningeffe8uatoalmomentodellaprimadiagnosi.•  10pzsonorisultaVposiVvianchepervirusC(unocon

cirrosi,unoconHCC)•  3sonorisultaVposiVviancheperHIV•  3sonorisultaVposiVvipercoinfezioneHBV-HCV-HIV

Cara8erisVchedeipazienVEtàmedia 66(45-89) N=95 %

MF

5342

55,844,2

LNHAggressivoLNHIndolente

5540

57,942,1

Isto0po DLBCLMantellareFollicolareG1-2ZonamarginaleMALTFeno0poTLinfoci0coBurki^Anaplas0coAltro

28151586331115

29,515,815,88,46,33,13,11,11,115,8

StadioExtranodaleBulky

IIIIIIIVN.A.

126144122178

12,66,314,743,223,217,98,4

Terapiaematologica

LamaggiorpartedeipazienVèstataso8opostaaimmuno-chemioterapia(75pazienVsu95).6pazienVhannoeffe8uatolasolachemioterapiasenzal’uVlizzodell’anVcorpomonoclonale.4pazienVsonostaVso8oposVallasolaRT10pazienVhannoeffe8uatosoloterapiasteroideapercomorbidità.Trapiantoautologo8/81

GlischemiuVlizzaVinprimalineacomprendono:•  R-CHOP:50pz•  R+CHOP-like:8pz•  R-BendamusVna:8pz•  Altro:9pz

75pz(81%)

10pz(11%)

StatovirologicoN=95 %

Portatoricronici=10/95(10,4%)

HBVDNA>2000UI/mlHBVDNA<2000UI/ml

55

5,25,2

OBI=85/95(89,6%)

SoloHBcAn0HBeposAn0HBs10-200mUI/ml200-500mUI/ml>500mUI/ml

3534231017

36,935,824,210,617,9

Durantelafasediimmunochemioterapia

IpazienVeffe8uanoregolaricontrollidellafunzionalitàepaVca prima di ogni ciclo di tra8amento e in alcunicasi anche nei controlli interciclo, vista la possibiletossicitàepaVcadeichemioterapiciRipetonoesamivirologicieVtolodiHBV-DNAogniduemesi circa per tu8a la durata del tra8amento e nelsuccessivofollow-upambulatoriale.

PzHBsAgpos(«overtcarriers»)Circa40-70%deipzchericeveimmuno-chemioterapiaSVILUPPAriadvazione

HBV

HBs Ag-posiVve candidates for chemotherapy andimmunosuppressivetherapyshouldbetestedforHBV-DNAleveland should receive pre-empVve NA administraVon duringtherapy(regardlessofHBV-DNAlevels)andfor12monthsaqercessaVonoftherapy.(A1)

TERAPIAperilportatoreadvoPROFILASSIUNIVERSALEperil

portatoreinadvo

QUALEFARMACOSCEGLIERE?

TherearelimiteddataontheopVmalopVons.Mostexperiencewithpre-empVvetreatmenthasbeenwithlamivudine,whichmaysufficeforptswithlow(<2000IU/ml)HBVDNAlevelswhenafiniteandshortduraVonofimmunosuppressionisscheduled.Inthissedng,prophylacVclamivudinereducestheriskofHBVreacVvaVonandtheassociatedmorbidityandmortality.(B1)Itis,however,recommendedthatptswhohaveahighHBVDNAleveland/ormayreceivelenghtyandrepeatedcyclesofimmunosuppressionshouldbeprotectedwithaNAwithhighanVviralpotencyandahighbarriertoresistance,i.e.entecavirortenofovir.(C1)

Cosaabbiamoscelto:Inostri10pazienVrisultaVposiVviperHBsAgeffe8uanoterapiaanVviralepre-empVvecon

entecavirotenofovir.• Nessunariadvazione:(HBV-DNAindiminuzionerispe8oaidaVd’esordio)• Nessuna sospensione/rinvio della terapia per ilLNHpercauseHBV-relate

Tudiportatoristannoancoraeffe8uandolaterapiaanVvirale

HBsAg-negaVvepaVentswithposiVveanV-HBcanVbodiesshouldbetestedforHBV-DNA.

HBsAg-negaVva,anVHBc-posiVvepaVentswithdetectableserumHBV-DNAshouldbetreated

similarlytoHBsAgposiVvepaVents.(C1)

(«FalsiOBI»)Nelnostrocampionenessunpazientepresentavaquestecara8erisVche.

PzHBsAg-anVHBc+e/oanVHBs+(«OBI»)

Circa10-20%deipzchericeveimmuno-chemioterapiaSVILUPPAriadvazioneHBV

•  HBsAg-negaVve,anVHBc-posiVvepaVentswithundetectableserumHBV-DNA and regardless of anV-HBs status who receivechemotherapy and/or immunosuppression should be followedcarefully bymeans ofALT andHBV-DNA tesVng and treatedwithNA therapy upon confirmaVon of HBV reacVvaVon before ALTelevaVon.(C1)

•  The frequency of monitoring can range from 1 to 3 monthsdepending on the type of immunosuppressive therapy andcomorbidiVes.

IPOTESIA)MONITORAGGIO

OBI

•  Someexpertsrecommendprophylaxiswithlamivudinein all HBsAg-negaVve, anVHBc posiVve paVents whoreceive rituximab and/or combined regimen forhaematological malignancies, if they are anV-HBsnegaVveand/orifclosemonitoringofHBVDNAisnotguaranteed(C2)

•  NA prophylaxis is also recommended for anV-HBcposiVve paVents receiving bonemarrow or stem celltransplantaVon. (C2) The opVmal duraVon ofprophylaxisfortheseindicaVonsisnotknown

IPOTESIB)PROFILASSIUNIVERSALE

NONOSTANTELAPROFILASSI

L’anVviralecosVtuisceunapressioneseledvaperilvirus:Lapresenzadialcunemutazionipotrebbefavorirelariadvazioneviraleperme8endoalvirusdisfuggirealcontrollodapartedelsistemaimmunitario.

Cosaabbiamoscelto:

Inostri85pzclassificaVcomeOBIalloscreeninghannoricevutoprofilassiconLamivudina.

•  Nessunariadvazionevirale•  LamaggiorpartedeipazienValterminedella

immuno-CHTpresentaunariduzionedelVtolodiAbAnVHBs

•  Nessunasospensione/rinviodellaterapiapercauseHBV-relate

Outcomeematologici:•  E’difficilevalutareglioutcomecliniciematologicideinostripzperl’eterogeneitàdelcampionedalpuntodivista istologico; tu8avia, tud i pazienV hanno potutopo r ta re avanV i l p rog ramma te rapeuVcoprogrammato, massimizzando il risultato che erapossibileo8enere.

•  Abbiamo avuto 33 treatment failure, comprendenVprogressione di malada o recidiva; 19 hannoeffe8uato terapiadi II lineae8 autotrapiantodi CSE.Tud i pz hanno conVnuato la profilassi anVviraleimpostata. Nessuna riadvazione neanche dopoautotrapianto.

•  NellanostracasisVcasisonoregistraV22decessi,perprogressione di malada, sepsi, comorbidità o altrecause.NessundecessoHBV-relato

TheopVmalduraVonofprophylaxisfortheseindicaVonsisnotknown.

Rischiodiriadvazionitardive

TudipzhannoconVnuatolaprofilassiper18mesidopolasospensionedellaCHT.NeipazienVchehannogiàsospesolaLamivudinadopoquestoperiododiprofilassinonsièavutanessunariadvazionevirale.

MIELOMAMULTIPLO:Talidomide,Lenalidomide,Bortezomib,

Carfilzomib

LEUCEMIAMIELOIDECRONICA:ImaVnib,NiloVnib,DasaVnib,PonaVnib,

BosuVnib

MIELOFIBROSI:RuxoliVnib

Leukemia,2014

Grazieperl’a8enzione