Terapia della epatite HBV:Terapia della epatite HBV:chi trattare, quando trattarechi trattare, quando trattare

10 Maggio 200810 Maggio 2008

Barbara Barbara OmazziOmazziUO UO GastroenterologiaGastroenterologia Az.G.Az.G.SalviniSalvini

Ospedale di Ospedale di RhoRho

Prevalenza di Prevalenza di HBsAgHBsAg ++• Problema sanitario mondiale

• 350 milioni di individui infetti

15-40% dei portatori sani sviluppano malattia silente con complicanze

Screening Screening HBsAgHBsAgChi sottoporre a

screening:• Partner sessuali HBsAg+• Consumatori droghe ev• Tutte le gravide• Promiscuità sessuale• Omosessuali• Carcerati • Pazienti con AST ALT

elevate• HCV/HIV infetti• Dializzati

Trasmissione• Perinatale• Percutanea• Sessuale

• Nelle aree a maggiore endemia fino al 90% di neonati HBsAg+

Concentrazioni di HBV virus in vari fluidi Concentrazioni di HBV virus in vari fluidi corporeicorporei

•

Concentrazione elevata : sangue, siero, essudati di piaghe ed ustioni

• Concentrazione moderata: Sperma, fluidi vaginali, saliva

• Concentrazione bassa/non valutabile: urine, feci, sudore,lacrime, latte materno

CDC Atlanta 2003

CounsellingCounselling per pazienti per pazienti HBsAgHBsAg++

• Vaccinazione del partner• Uso preservativo• Uso esclusivo di rasoi, forbici, spazzolino da

denti• Protezione di soluzioni di continuità della cute• Uso di ipoclorito di sodio per lavaggio materiale

contaminato con sangue• Divieto di donazione sangue, organi, seme• Consigliata vaccinazione anti epatite A

CDC Atlanta 1999/ 2003

Vaccinazione Vaccinazione antianti HBVHBV• Obbligatoria in Italia dalla fine anni settanta per i neonati

Per gli adulti:consigliata per• Lavoratori sanitari• Partner sessuali HBsAg• Dializzati (rapida clearance immunità)

Portatore sano HBVPortatore sano HBVil portatore “sano” di HBV presenta:• integrazione di HBV-DNA nel genoma cellulare epatico (CCCDNA)• persistente replicazione di HBV a basso livello nel siero (HBV-DNA positivo

in PCR, anche se negativo ai tests di ibridazione molecolare).• può occasionalmente riattivarsi.

• Nel lungo termine soggetti con infezione cronica da HBV possono perdere la capacità di esprimere nel sangue l’HBsAg, pur mantenendogenomi interi di HBV nelle cellule epatiche (infezione “occulta” da HBV)

• E’ necessario un monitoraggio periodico dell HBVDNA e transaminasi per controllare il portatore sano ed evitare il rischio della sottostima dei soggetti con malattia.

• Ecografia.

Terminologia HBVTerminologia HBV• Epatite cronica HBV infezione

caratterizzata da:• necroinfiammazione epatica F3 F4• alterazione AST/ALT • HBV DNA persistente oltre 6 mesi

HBVDNA > 20.000 UI/ml• distinta in HBeAg+ (naive) ed

HBeAg-(mutante)

• Riacutizzazione di epatite B cronica (flare):

• Notevole elevazione (intermittente) di AST/ALT

• attiva necroinfiammazione• alto potenziale evolutivo.

Cut off viremia significativa = 20.000 UI/ml =105 copie/ml

(NIH Consensus Conference2000)

Fattori associati a progressione di Fattori associati a progressione di malattiamalattia

• Età• HBV genotipo C• Elevati valori HBV DNA• Consumo di alcool• Coinfezione HCV/HDV/HIV

Elevati valori di HBV DNA per > 40 anni = elevato rischio di HCC (Lok, Hepatology, 2004)

Biopsia epaticaBiopsia epatica

L’istologia epatica per l’epatite HBV correlata èessenziale per la valutazione del danno epatico e per la valutazione della progressione del danno epatico nel follow upConoscere l’entità del danno epatico è essenziale anche

per la scelta della terapia

(Lok, Hepatology, 2004)

Classificazioni istologicheClassificazioni istologiche

TerapiaTerapia

Scopo della terapiaScopo della terapia

• Mantenere la soppressione della replicazione virale

• Remissione della necroinfiammazione epatica

• Prevenzione della cirrosi ed HCC

Terapia antivirale Terapia antivirale (Maggio 2008)(Maggio 2008)

• Peg Interferon 180 MU• Lamivudina• Adefovir dipivoxil• Entecavir

PEGInterferonPEGInterferon

• Attività immunomodulatrice• Sopprime efficacemente HBV• Induce miglioramento istologico• Efficacia limitata (25% sieroconversioni)

• Posologia: 180 MU/settimana per 1 anno

Terapia > 48 settimane aumenta 10% sieroconversione

Monitoraggio della rispostaMonitoraggio della risposta

• Normalizzazione AST/ALT• Riduzione/scomparsa HBV DNA• Perdita HBsAg con / senza sieroconversione• Miglioramento della istologia epatica

(2004 NIH Consensus Conference Therapy of Hepatitis B)

Fattori predittivi di rispostaFattori predittivi di risposta

• Sieroconversione HBeAg HBeAb• Riduzione HBVDNA• Genotipi A e B

LamivudinaLamivudina

Indicazione: prosecuzione di terapia in epatite cronica HBV.

Non indicazione nei naive.Usata nella profilassi (nel terzo trimestre di

gravidanza e in corso di chemioterapia)

Resistenza antiviraleResistenza antivirale

La resistenza genotipica si manifesta con aumento di HBV DNA che precede di alcune settimane il rialzo di AST e ALT

HBV ha elevata capacità di mutareLa mutazione comporta resistenza farmacologicaIl farmaco antivirale induce la mutazione del virus

Manifestazione della resistenza antivirale: breakthrough virologico ( AST ALT normali, aumenta HBVDNA

AdefovirAdefovir dipivoxildipivoxil• Analogo Nucleotidico• Buona soppressione

HBVDNA• Migliora istologia

• Indicazione:• Epatite/cirrosi resistente a

Lamivudina

• Posologia:• 10 mg /die long term

• Effetti collaterali:nefrotossicità

• Resistenze:• 0% a 1 anno• 30% a 5 anni• (Lok, 2004)

EntecavirEntecavir• Analogo nucleotidico• Maggiore potenza

biologica di Lam e ADV

Resistenze:• 7% a 1 anno

Indicazione:• Naive• Prec. Terapia con IFN• Mal. avanzata• Posologia

• 0,5/ die mg nei naive• 1 mg/ die nei già trattati Segnalata insorgenza di

adenomi polmonari e gliomi.

Considerazioni sulle strategie Considerazioni sulle strategie terapeuticheterapeutiche

• Diverse opzioni terapeutiche.• I nucleosidi e nucleotidi possono indurre

resistenza genotipica.• Perciò la terapia deve essere

personalizzata per ogni paziente (considerare età, fibrosi, effetti colllaterali.

FuturoFuturo

• Telbivudina• Emtricitrabina• Tenofovir• Clevudina• Timosina

Grazie per l’attenzione