Chemioterapia nei pazienti portatori di virus epatitici ... · lamivudina Motivo della sospensione...

Chemioterapia nei pazientiChemioterapia nei pazientiportatori di virus portatori di virus epatiticiepatitici..

ChemioChemio e e ImmunochemioterapiaImmunochemioterapiaMariaMaria Giuseppina Giuseppina CabrasCabras

U.O. diU.O. di Ematologia e Centro TrapiantoEmatologia e Centro Trapiantodi Cellule di Cellule StaminaliStaminali Emopoietiche Emopoietiche

Ospedale Oncologico Ospedale Oncologico ““Armando Armando BusincoBusinco”” Cagliari Cagliari

INTRODUZIONEINTRODUZIONE

Il virus dellIl virus dell’’epatite B (HBV) è un piccolo DNA virusepatite B (HBV) è un piccolo DNA virusche appartiene alla famiglia degli che appartiene alla famiglia degli HepadnaviridaeHepadnaviridae.. Si ritiene che oltre un terzo della popolazioneSi ritiene che oltre un terzo della popolazionemondiale sia stato infettato dal virus HBV e la WHOmondiale sia stato infettato dal virus HBV e la WHOstima che circa 350 milioni di persone siano portatoristima che circa 350 milioni di persone siano portatoricronici di HBV.cronici di HBV.La prevalenza dellLa prevalenza dell’’infezione varia in funzione delleinfezione varia in funzione dellediverse aree geografiche. Ldiverse aree geografiche. L’’Italia si può considerareItalia si può considerareunun’’area geografica a bassa endemia con aree diarea geografica a bassa endemia con aree diprevalenza maggiore al Sud e nelle isole.prevalenza maggiore al Sud e nelle isole.

INTRODUZIONEINTRODUZIONE

La La storiastoria naturalenaturale delldell’’infezioneinfezione cronicacronica daldal virus virusdelldell’’epatiteepatite B (HBV) è B (HBV) è determinatadeterminata dalldall’’interazioneinterazione tratrala la replicazionereplicazione viralevirale e la e la rispostarisposta immune immune delldell’’ospiteospite..

HBV HBV persistepersiste nellnell’’organismoorganismo dopodopo unun’’epatiteepatite acutaacutaancheanche se vi è se vi è statastata unauna rispostarisposta immune immune completacompleta e la e laguarigioneguarigione sierologicasierologica e e clinicaclinica..

CosìCosì , la , la popolazionepopolazione cheche è è statastata espostaesposta allall’’infezioneinfezionedada HBV è a HBV è a rischiorischio didi riattivazioneriattivazione quandoquando la la rispostarispostaimmune immune vieneviene modificatamodificata..

La riattivazione dellLa riattivazione dell’’HBV è una seriaHBV è una seriacausa di causa di morbiditàmorbidità e mortalità nei e mortalità nei

pazienti portatori del viruspazienti portatori del virussottoposti a terapia sottoposti a terapia citotossicacitotossica o o

immunoterapia per patologieimmunoterapia per patologieneoplasticheneoplastiche

RIATTIVAZIONE DI HBVRIATTIVAZIONE DI HBV

Questo fenomeno è stato descritto per la prima voltaQuesto fenomeno è stato descritto per la prima voltanel 1975 da nel 1975 da WandsWands e altri e altri in pazienti con disordini in pazienti con disordinilinfolinfo e e mieloproliferativimieloproliferativiLL’’uso sempre più frequente di potenti chemioterapieuso sempre più frequente di potenti chemioterapiecitotossichecitotossiche, l, l’’introduzione di diversi tipi di anticorpiintroduzione di diversi tipi di anticorpimonoclonalimonoclonali e la maggiore diffusione delle procedure e la maggiore diffusione delle proceduretrapiantologichetrapiantologiche hanno reso questo problema clinico hanno reso questo problema clinicosempre più comunesempre più comune..Un crescente numero di studi o di Un crescente numero di studi o di case-reportscase-reports è èstato pubblicato negli ultimi anni su questo argomentostato pubblicato negli ultimi anni su questo argomentoma ancora oggi il management di questi pazienti nonma ancora oggi il management di questi pazienti nonè completamente definitoè completamente definito


‘‘HepatitisHepatitis’’ waswas defineddefined asas ‡‡3 3 increaseincrease in ALT in ALT thatthat exceededexceeded the upper the upper normalnormal limitlimit (UNL, <58 (UNL, <58 iuiu/l)/l) or or anan absoluteabsolute increaseincrease of ALT of ALT toto over 100 over 100 iuiu/l /l whenwhen

comparedcompared withwith baselinebaseline pre-chemotherapypre-chemotherapy valuevalue

HepatitisHepatitis, , attributableattributable toto ‘‘HBV HBV reactivationreactivation’’,, waswas defineddefined asas anan increaseincrease in HBV DNA in HBV DNA levelslevels of of ‡‡10 10 timestimes whenwhen comparedcompared withwith baselinebaseline levellevel or or anan absoluteabsolute increaseincrease of HBV DNA of HBV DNA levellevel thatthat exceededexceeded 1000 · l0 1000 · l066 g.eg.e./ml, in the ./ml, in the absenceabsence of of otherother systemicsystemic infectioninfection.. Lok ASF, et al.: Reactivation of hepatitis B virus replication in patients

receiving cytotoxic therapy. Report of a prospective study.Gastroenterology 100: 182–188, 1991

Yeo W, et al.: Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancerpatients undergoing cytotoxic chemotherapy: a prospective study of626 patients with identification of risk factors.J Med Virol 62: 299–307, 2000


LL’’infezione cronica da virus B è definita infezione cronica da virus B è definita conclamataconclamata((overtovert) quando l) quando l’’antigene di superficie (antigene di superficie (HBsAgHBsAg) è) èpresente in modo dosabile nel siero e presente in modo dosabile nel siero e occulta occulta neineisoggetti soggetti HBs-AgHBs-Ag negativi con evidenza di HBV-DNA negativi con evidenza di HBV-DNAintraepaticointraepatico e/o nel siero e/o nel siero

La difficoltà a determinare la La difficoltà a determinare la viremiaviremia sul materiale sul materialebiologico e la rara positività nel siero di HBV-DNA habiologico e la rara positività nel siero di HBV-DNA haportato a considerareportato a considerare

la presenza dellla presenza dell’’anticorpo anti-core come ad unanticorpo anti-core come ad unpossibile marcatore di unpossibile marcatore di un’’infezione occulta.infezione occulta.


Nei portatori di HBV (conclamati o occulti) sono Nei portatori di HBV (conclamati o occulti) sonoconsiderati significativi i seguenti eventi virologici:considerati significativi i seguenti eventi virologici:

la ricomparsa, nel siero di soggetti anti-core positivi,la ricomparsa, nel siero di soggetti anti-core positivi,delldell’’antigene antigene HBsHBs ( (sieroconversionesieroconversione inversa). inversa).

nei portatori inattivi la comparsa di una significativa nei portatori inattivi la comparsa di una significativa viremiaviremiaassociata ad un danno epatico (associata ad un danno epatico (riattivazioneriattivazione).).

persistenza nei portatori attivi di una significativa persistenza nei portatori attivi di una significativa viremiaviremia con conulteriore progressione del danno epatico.ulteriore progressione del danno epatico.


Durante il trattamento Durante il trattamento immuno+immuno+//--chemioterapicochemioterapico con interruzione dello stesso e con interruzione dello stesso econseguente modifiche dellconseguente modifiche dell’’efficacia dellaefficacia dellaterapia e dellterapia e dell’’outcomeoutcome del paziente del paziente

Dopo la sospensione della terapia, anche dopoDopo la sospensione della terapia, anche dopomolti mesi soprattutto in pazienti trattati conmolti mesi soprattutto in pazienti trattati conanticorpi anticorpi monoclonalimonoclonali, quando i controlli sono, quando i controlli sonomeno frequenti.meno frequenti.


Durante la chemioterapia come conseguenzaDurante la chemioterapia come conseguenzadelldell’’immunodepressioneimmunodepressione vi è l vi è l’’incremento dellaincremento dellareplicazionereplicazione virale che causa una estesa virale che causa una estesainfezione epatica, con possibile insorgenza diinfezione epatica, con possibile insorgenza diepatite fulminanteepatite fulminante

Dopo la fine della chemioterapia, il recuperoDopo la fine della chemioterapia, il recuperodella risposta immune, può essere seguito dadella risposta immune, può essere seguito dauna rapida una rapida citolisicitolisi immuno-mediataimmuno-mediata degli degliepatocitiepatociti infettati e da un infettati e da un’’epatite più o menoepatite più o menogravegrave


Fra i pazienti affetti da patologie Fra i pazienti affetti da patologie ematologicaematologica il rischio appare più elevato in relazione a il rischio appare più elevato in relazione a

maggiore maggiore immunosoppressioneimmunosoppressioneuso di steroidiuso di steroidiuso di uso di antraciclineantraciclineuso di anticorpi uso di anticorpi monoclonalimonoclonalimaggiore incidenza nei pazienti NHLmaggiore incidenza nei pazienti NHL

Trattamento della riattivazioneTrattamento della riattivazione

Interruzione della chemioterapiaInterruzione della chemioterapiaTerapia di supportoTerapia di supportoInterferoneInterferoneAntivirali (Antivirali (ganciclovirganciclovir,,famciclovirfamciclovir))

LAMIVUDINA LAMIVUDINA un analogo un analogo nucleosidiconucleosidico che ha che hamostrato di avere una notevole attività contromostrato di avere una notevole attività controHBV sia in vivo sia in vitro con unHBV sia in vivo sia in vitro con un’’importanteimportanteinibizione dellinibizione dell’’HBV-DNA HBV-DNA polimerasipolimerasi

Trattamento della riattivazioneTrattamento della riattivazione

la risposta alla la risposta alla lamivudinalamivudina è stata dimostrata è stata dimostratanella maggior parte dei pazientinella maggior parte dei pazienti

altri studi hanno mostrato una mancata altri studi hanno mostrato una mancatarisposta nel 18-40% dei pazienti,risposta nel 18-40% dei pazienti,probabilmente per ritardo nellprobabilmente per ritardo nell’’inizio dellainizio dellaterapiaterapia

EE’’ possibile che solo la pronta possibile che solo la prontasomministrazione della somministrazione della lamivudinalamivudina sia efficace sia efficacenella risoluzione dellnella risoluzione dell’’epatiteepatite

Profilassi della riattivazioneProfilassi della riattivazione

Un trattamento potenzialmente curativo non può Un trattamento potenzialmente curativo non puòessere negato al paziente essere negato al paziente onco-ematologicoonco-ematologico portatore portatoredi HBV, pertanto deve essere messo in atto undi HBV, pertanto deve essere messo in atto unapproccio che minimizzi il rischio di riattivazioneapproccio che minimizzi il rischio di riattivazione..

Profilassi con Profilassi con lamivudinalamivudina

Studi prospettici eStudi prospettici eretrospettivi dimostrano cheretrospettivi dimostrano che

il trattamento profilatticoil trattamento profilatticocon lamivudina riduce lacon lamivudina riduce lariattivazione dellriattivazione dell’’HBVHBV in questi pazienti in questi pazienti


Sono stati individuati un trial Sono stati individuati un trial randomizzatorandomizzato e cinque e cinquestudi prospettici con controlli storici e altre quattrostudi prospettici con controlli storici e altre quattroserie prospettiche senza controlliserie prospettiche senza controlli..pazienti adulti affetti da patologia pazienti adulti affetti da patologia onco-ematologicaonco-ematologicaHBsAg positivi ( in uno studio alcuni anti-core +) ( in uno studio alcuni anti-core +)237 pazienti237 pazienti che hanno ricevuto profilassi con che hanno ricevuto profilassi conlamivudinalamivudina156156 erano affetti da patologia erano affetti da patologia ematologicaematologica

( (124124 da Linfoma non da Linfoma non HodgkinHodgkin))

i restanti i restanti 8181 pazienti erano affetti da pazienti erano affetti da carcinomacarcinomadella mammella o altre neoplasie solide.della mammella o altre neoplasie solide.


Autori Tipo di neoplasia Autori Tipo di neoplasia lamivudlamivud controllo controllo LamivudinaLamivudina Durata Durata

Pazienti (n)

Studi randomizzati

Lau et al.40 Linfoma (15/15) 15 15 100 mg/die In 7 gg prima della CTTermine 28 gg dopo CT

Dai et al.36 Ca mammella (11/9) 11 9 100 mg/die

Studi prospettici con controlli storici

In- 7 gg prima della CTTermine 28 gg dopo CT

Idilman et al.37 8 10 100 mg/dieLeucemia (3/6)NHL (4/3) MM 1

In- 1 g prima della CTTermine 1anno dopo CT

Yeo et al.42 65 193 100 mg/dieTumori solidi 48NHL 17


Yeo et al 38 Ca rinofaringe (16/21) 16 21 100 mg/die Inizio 7 gg prima CTtermine 45 gg dopo CT

-Hong Li et al. 43 40 116 100 mg/dieNHL (36/111)

HD (4/5)In- 7 gg prima della CTTermine 84 gg dopo CT

Profilassi con Profilassi con lamivudinalamivudina Pazienti (n) Pazienti (n)Autori Tipo di neoplasia Autori Tipo di neoplasia lamivudlamivud controllo controllo LamivudinaLamivudina Durata Durata

StudiStudi prospetticiprospettici senzasenza controllocontrollo

Rossi et al 32 20 0 100 mg/dieNHL(14)Leucemia (5)MM(1)


Dai et al 35 Ca mammella (6) 6 0 100 mg/die


Vassiliadis et al41 10 0 100 mg/dieLeucemia(5) NHL (3)WM(1) AA 1

In- 19 gg prima della CTContinuata per tutto f-up

Hui et al. 39 6 46 0 100mg/dieNHL(35) LAM(8)MM (3)


Profilassi con Profilassi con lamivudinalamivudina PazientiPazienti (n)(n)

Autori Lamiv contr follow-up m Epatiti n(%) Riattiv(%) Mortalità rel ad HBVn(%)

Studi randomizzatiLau et al.40 15 15 CT +3 3 (20) vs 10 (66.7) 0 vs 8 (53) 0 vs 0

Studi prospettici con controlli storici

Dai et al.36 11 9 19 vs 10 2 (18) vs 5 (55) 0 vs 5 (55) 0 vs 1 (11)

Idilman et al.37 8 10 12 0 vs 5 (50) 0 vs 5 (50) 0 vs 0

Yeo et al.42 65 193 CT + 2 11 (17) vs 86 (44) 3 (4.6) vs 47 (24) 0 vs 5 (11)

Yeo et al 38 16 21 CT + 2 1 (6) vs 7 (33) 0 vs 6 (28) 0 vs 0

-Hong Li et al. 43 40 116 CT + 3 7 (17) vs 60 (52) 1 (2.5) vs 60 (52) 0 vs 5 (6)

Profilassi con Profilassi con lamivudinalamivudina PazientiPazienti (n)(n)

AutoriAutori LamivLamiv follow-upfollow-up m m EpatitiEpatiti n(%) n(%) RiattivRiattiv (%) (%) Mortalità Mortalità relrel ad HBV ad HBV

StudiStudi prospetticiprospettici senzasenza controllocontrollo

Rossi et al 32 20 6 2 (10) 1(5) 0

Dai et al 35 6 CT + 7 1(16) 1(16) 0

Vassiliadis et al41 10 15 0 0 0

Hui et al. 39 46 26 2(10) 11 (24) 1

CLINICAL FEATURESCLINICAL FEATURESNHL 55 NHL 55 patientspatients HBsHBs Ag+Ag+

EMATOLOGIA CA BUSINCOEMATOLOGIA CA BUSINCO((medianmedian ageage 54, 54, rangerange: 22-84): 22-84)

2 (9.5%) 2 (9.5%) 0 (0%)0 (0%)2/34(5.8%) dopo inizio2/34(5.8%) dopo inizio

lamivudinalamivudina

Autologous transplantionAutologous transplantion 14 (66.6%) 14 (66.6%) 0 (0%)0 (0%)RituximabRituximab

20 (95%) 20 (95%) 30 (88%) 30 (88%)polichemotherapypolichemotherapy 0 (0%) 0 (0%) 2 (5.8%) 2 (5.8%)Anti-HCV positiveAnti-HCV positive

21213434HBsAg+HBsAg+ 15 (71%) 15 (71%) 21 (62%) 21 (62%)Stage III-IVStage III-IV

6 (28.5%) 6 (28.5%)13 (38%)13 (38%)Stage I-IIStage I-II56565353Median ageMedian age

16/516/525/925/9M/FM/F21213434numbersnumbers

With prophylaxisWith prophylaxisDuring chemotherapyDuring chemotherapy

Without prophylaxisWithout prophylaxisDuring chemotherapyDuring chemotherapy

Quadro dellQuadro dell’’epatite epatite HBV-indottaHBV-indotta

4/21 (22%)4/21 (22%)DopoDopoprecoceprecocesospensionesospensionedelladellalamivudinalamivudina

0/210/21 (0%) (0%)

InInintentionintentionto treatto treat

16/3416/34 (47%) (47%)

EpatiteEpatiteHBV-indottaHBV-indotta

21 21 34 34N° pazientiN° pazienti

Profilassi conProfilassi con lamivudina lamivudina

Assenza diAssenza diprofilassiprofilassi

RisoluzioneRisoluzioneLamivudinaLamivudina15 giorni15 giorniRicovero inRicovero inaltro ospedalealtro ospedale

PzPzn°4n°4

RisoluzioneRisoluzioneLamivudinaLamivudina1 mese1 meseRicovero inRicovero inaltro ospedalealtro ospedalePzPz

n°3n°3

exitusexitusNon notaNon nota2 mesi2 mesi

MancataMancataconoscenzaconoscenzadella duratadella durataottimale dellaottimale dellaprofilassiprofilassi

PzPzn°2n°2

exitusexitusNon notaNon nota2 mesi2 mesi

MancataMancataconoscenzaconoscenzadella duratadella durataottimale dellaottimale dellaprofilassiprofilassi

PzPzn°1n°1

EsitoEsitoTerapia diTerapia disalvataggiosalvataggio

Tempo fra fine diTempo fra fine dichemioterapia echemioterapia esospensione dellasospensione della

lamivudinalamivudina

Motivo dellaMotivo dellasospensionesospensionedella lamivudinadella lamivudina

Profilassi con Profilassi con lamivudinalamivudinaRisultatiRisultati

il tasso di epatite fra i pazienti non trattati conil tasso di epatite fra i pazienti non trattati conlamivudinalamivudina variava tra il variava tra il 33% al 67%33% al 67% con il con ilcoinvolgimento di 173 pazienti (coinvolgimento di 173 pazienti (47%47%) su un totale di) su un totale di364.364.

tra i pazienti trattati con profilassi il tasso di epatitetra i pazienti trattati con profilassi il tasso di epatitevariava tra variava tra 0% e 20%,0% e 20%, con l con l’’interessamento di 30interessamento di 30pazienti su 237 (pazienti su 237 (1313%)%)

Profilassi con Profilassi con lamivudinalamivudinaRisultatiRisultati

Il tasso di riattivazione fra i pazienti diIl tasso di riattivazione fra i pazienti dicontrollo durante la chemioterapia o nelcontrollo durante la chemioterapia o nelfollow-upfollow-up varia dal varia dal 24%24% al 55%al 55% ( (131 su 364131 su 364soggetti, soggetti, 3636%)%)nel solo studio nel solo studio randomizzatorandomizzato il tasso di il tasso diriattivazione è stato del riattivazione è stato del 53%53%La riattivazione di HBV è stata osservata in 17La riattivazione di HBV è stata osservata in 17fra i pazienti che avevano ricevuto lafra i pazienti che avevano ricevuto laprofilassi profilassi ((7%7%)),, ma la maggior parte delle ma la maggior parte delleriattivazioni si è verificata in riattivazioni si è verificata in soggetti chesoggetti cheavevano terminato il periodo di profilassi oavevano terminato il periodo di profilassi ocon scarsa con scarsa compliancecompliance al trattamento al trattamento

Profilassi con Profilassi con lamivudinalamivudina Risultati Risultati

il tasso di riattivazione più elevato (24%) è statoil tasso di riattivazione più elevato (24%) è statoosservato nello studio con il periodo di monitoraggioosservato nello studio con il periodo di monitoraggiopiù lungo, circa due anni dal termine della profilassi,più lungo, circa due anni dal termine della profilassi,nel quale sono emerse riattivazioni tardive di HBVnel quale sono emerse riattivazioni tardive di HBV

Fra i pazienti inclusi in questi Fra i pazienti inclusi in questi trialstrials sono stati sono statiosservati osservati 1111 eventi mortali nei gruppi di controllo e eventi mortali nei gruppi di controllo e 11caso tra i soggetti del gruppo trattato con caso tra i soggetti del gruppo trattato con lamivudinalamivudinapaziente che aveva riattivato ben 16 mesi dopo lapaziente che aveva riattivato ben 16 mesi dopo lasospensione della chemioterapia e otto mesi dopo lasospensione della chemioterapia e otto mesi dopo laprofilassiprofilassi..

Profilassi con Profilassi con lamivudinalamivudina Risultati Risultati

LL’’emergenza di mutanti emergenza di mutanti lamivudina-resistentilamivudina-resistenti è èstata monitorata solo in quattro studi.stata monitorata solo in quattro studi.

Nello studio di Nello studio di HuiHui sono stati individuati due sono stati individuati duemutanti YMDD, ma in mutanti YMDD, ma in pzpz precedentemente precedentementeesclusi dallo studio e non tra i esclusi dallo studio e non tra i pzpz che hanno che hannoriattivato dopo il termine della profilassi; in unriattivato dopo il termine della profilassi; in unpaziente dello studio di paziente dello studio di Hong-LiHong-Li fu osservata fu osservatariattivazione di HBV dopo profilassi conriattivazione di HBV dopo profilassi conlamivudinalamivudina per 9 mesi per 9 mesi..

Profilassi con Profilassi con lamivudinalamivudinaConclusioniConclusioni

La riattivazione di HBV è una complicazioneLa riattivazione di HBV è una complicazionecomune fra i pazienti comune fra i pazienti HBs-AgHBs-Ag positivi positivisottoposti ad sottoposti ad immunochemioterapiaimmunochemioterapia..

è necessario uno è necessario uno screening basalescreening basale nei pazienti nei pazientiaffetti da patologia affetti da patologia ematologicaematologica che checomprenda la ricerca dei comprenda la ricerca dei markersmarkers dell dell’’epatiteepatiteB (B (HBs-AgHBs-Ag, , anti-HBsanti-HBs, anti-core, , anti-core, HBeAgHBeAg e e anti-anti-HBeHBe) e nei ) e nei carrierscarriers che devono essere che devono esseretrattati è consigliato anche il dosaggio trattati è consigliato anche il dosaggio pre-pre-chemioterapiachemioterapia di HBV-DNA. di HBV-DNA.


La La lamivudinalamivudina, all, all’’attento esame di questi studi si è dimostrata suattento esame di questi studi si è dimostrata suun totale di un totale di 237 pazienti237 pazienti, clinicamente , clinicamente efficaceefficace nella profilassi nella profilassidella riattivazione di HBV nei pazienti che ricevonodella riattivazione di HBV nei pazienti che ricevonochemioterapia.chemioterapia.

Poiché non tutti i pazienti portatori di Poiché non tutti i pazienti portatori di HBs-AgHBs-Ag vanno incontro a vanno incontro ariattivazione e la riattivazione e la lamivudinalamivudina può determinare resistenze, è stato può determinare resistenze, è statoproposto di proposto di praticare la profilassi solo nei pazienti ad altopraticare la profilassi solo nei pazienti ad alto rischiorischiodi riattivazionedi riattivazione, , ma i reali fattori di rischio non sono statima i reali fattori di rischio non sono statichiaramente identificatichiaramente identificati si raccomanda di iniziare lasi raccomanda di iniziare laprofilassi antivirale prima della chemioterapia inprofilassi antivirale prima della chemioterapia intutti i pazienti portatori del virus B.tutti i pazienti portatori del virus B.


In tutti gli studi prospettici esaminati è stata utilizzata la stessa doseIn tutti gli studi prospettici esaminati è stata utilizzata la stessa dosedi di lamivudinalamivudina 100 mg/ 100 mg/diedie, il farmaco è stato ben tollerato. In nessun, il farmaco è stato ben tollerato. In nessuncaso vi è stato un incremento della tossicità attesa dalla terapiacaso vi è stato un incremento della tossicità attesa dalla terapiaantineoplasticaantineoplastica

La durata ottimale della somministrazione della La durata ottimale della somministrazione della lamivudinalamivudina non è non èstata ancora definitastata ancora definita. Non sono stati condotti studi in cui i pazienti. Non sono stati condotti studi in cui i pazientiricevono la profilassi per un periodo di tempo differente e osservandoricevono la profilassi per un periodo di tempo differente e osservandogli studi prospettici sembra che gli studi prospettici sembra che ll’’incidenza di riattivazione si osserviincidenza di riattivazione si osservimaggiormente quanto più è lungo il monitoraggio dopo la sospensionemaggiormente quanto più è lungo il monitoraggio dopo la sospensionedella della lamivudinalamivudina

La profilassi deve essere praticata per tutta la durata dellaLa profilassi deve essere praticata per tutta la durata dellachemioterapia e poiché sono state riportate riattivazioni anche dopo unchemioterapia e poiché sono state riportate riattivazioni anche dopo unanno dalla fine della chemioterapia rimane controversa la durata dellaanno dalla fine della chemioterapia rimane controversa la durata dellaprofilassi che dprofilassi che d’’altra parte potrebbe perdere i suoi benefici clinici peraltra parte potrebbe perdere i suoi benefici clinici perll’’emergenza di mutantiemergenza di mutanti


LL’’incidenza delle mutazioni YMDD fra i portatori di incidenza delle mutazioni YMDD fra i portatori di HBs-AgHBs-Agsottoposti a profilassi non è ben determinata. In uno studio disottoposti a profilassi non è ben determinata. In uno studio diPelizzariPelizzari condotto su pazienti in profilassi con condotto su pazienti in profilassi con lamivudinalamivudinall’’emergenza di mutanti YMDD è stata individuata nel 3,1% deiemergenza di mutanti YMDD è stata individuata nel 3,1% deicasi ed è stata di scarsa rilevanza clinicacasi ed è stata di scarsa rilevanza clinica

Solo quattro studi includono la ricerca di questo dato, furonoSolo quattro studi includono la ricerca di questo dato, furonoosservati un caso in uno studio e due nellosservati un caso in uno studio e due nell’’altro, pertantoaltro, pertantoll’’emergenza di mutanti fra i pazienti sottoposti a profilassi, nonemergenza di mutanti fra i pazienti sottoposti a profilassi, nonsembra di grande rilievo, ma i dati sono scarsi per trarresembra di grande rilievo, ma i dati sono scarsi per trarreconclusioni definitive.conclusioni definitive.

L L’’utilizzo dellutilizzo dell’’adefoviradefovir, altro analogo , altro analogo nucleosidiconucleosidico, nei pazienti, nei pazientiche hanno sviluppato una variante di HBV sotto terapia conche hanno sviluppato una variante di HBV sotto terapia conlamivudinalamivudina, si è dimostrato in alcuni studi sicuro ed efficace., si è dimostrato in alcuni studi sicuro ed efficace.


Pochi studi hanno riportato un Pochi studi hanno riportato un follow-upfollow-up adeguato adeguato nei pazienti in nei pazienti incui la cui la lamivudinalamivudina è stata usata in profilassi e in questi sono stati è stata usata in profilassi e in questi sono statidescritti diversi casi di epatite descritti diversi casi di epatite alla sospensionealla sospensione.(24% nel lavoro.(24% nel lavorocon il più lungo con il più lungo follow-upfollow-up))

Pertanto è necessaria una Pertanto è necessaria una stretta sorveglianzastretta sorveglianza proprio dopo il proprio dopo iltermine della profilassitermine della profilassi

Questo dato suggerisce una Questo dato suggerisce una profilassi antivirale piùprofilassi antivirale più lungalunga nei neipazienti con alta carica virale alla valutazione basale.pazienti con alta carica virale alla valutazione basale.

Il trattamento antivirale profilattico potrebbe essereIl trattamento antivirale profilattico potrebbe essereprolungato nei pazienti candidati a trapianto prolungato nei pazienti candidati a trapianto allogenicoallogenico o a o aterapia con anticorpi terapia con anticorpi monoclonalimonoclonali anti-CD 20 e anti-CD 20 e antianti CD 52, la CD 52, ladurata potrebbe essere guidata dal monitoraggio delladurata potrebbe essere guidata dal monitoraggio dellaricostituzione del sistema immunitarioricostituzione del sistema immunitario

Profilassi con Profilassi con lamivudinalamivudinanei nei pzpz anti-core positivi anti-core positivi

Rimane non risolto il problema della profilassi con Rimane non risolto il problema della profilassi con lamivudinalamivudina nei neipazienti pazienti potenziali portatori occultipotenziali portatori occulti di HBV ( di HBV (anti-core positivianti-core positivi))sottoposti ad sottoposti ad immunochemioterapiaimmunochemioterapia o nel o nel settingsetting del trapianto del trapiantoautologoautologo e e allogenicoallogenico..

Negli ultimi anni sono stati pubblicati diversi Negli ultimi anni sono stati pubblicati diversi case-reportscase-reports che cheriportano la riattivazione di HBV in pazienti anti-core positiviriportano la riattivazione di HBV in pazienti anti-core positivisottoposti a terapia con anticorpi sottoposti a terapia con anticorpi monoclonalimonoclonali, ma non esistono, ma non esistonostudi prospettici che includono questi pazienti.studi prospettici che includono questi pazienti.

le le lineelinee guidaguida AISF 2005 AISF 2005 indicanoindicano unauna genericagenerica profilassiprofilassi neineipazientipazienti severamenteseveramente immunocompromessiimmunocompromessi..

Riattivazione dellRiattivazione dell’’HBV in pazienti HBsAg negativiHBV in pazienti HBsAg negativisottoposti a sottoposti a chemio-immunoterapiachemio-immunoterapia in assenza di in assenza di

profilassi antiviraleprofilassi antivirale

remissremiss1mese1meseR-CHOPR-CHOPHBsAg- antiHBs+HBsAg- antiHBs+1NHL F1NHL FNEJM 2001NEJM 2001DerviteDervite77

decessodecessoLamivLamivR-CHOPR-CHOPHBsag-HBsag- antiHBs+antiHBs+antiHBc+antiHBc+

1NHL1NHLLeuk&LimphLeuk&Limph20052005

LawLaw88

decessodecessoLamivLamiv<1 mese<1 meseR-CHOPR-CHOPHBsAg- HBsAg- antiHBs+antiHBs+1NHL1NHLBloodBlood 2003 2003WesthoffWesthoff66

remissremissLamivLamiv+IFN+IFN

1 mese1 mesefludarabinafludarabinaHBsAg- HBsAg- antiHBc+antiHBc+antiHBs-antiHBs-

1NHL F1NHL FHaematologiHaematologi20032003

PicardiPicardi55

remissremissLamivLamiv4 settim4 settimAlemtuz.Alemtuz.HBsAg- HBsAg- antiHBs+antiHBs+antiHBc+antiHBc+

1LLC1LLCEurJEmatolEurJEmatol20052005

IannittoIannitto44

decessodecessoLamivLamivdurante Rdurante RRRHBsAg- HBsAg- antiHBs+antiHBs+antiHBc+antiHBc+

1LLC1LLCJInfJInf ChemotChemot20052005

SarrecchiaSarrecchia33

remissremissLamivLamiv2cda 2cda IFNIFNHBsAg- HBsAg- antiHBc+antiHBc+1HCL1HCLInfectionInfection20062006

R.OrlandoR.Orlando22

decessodecessoLamivLamiv+Csd+Csd

2 mesi2 mesiR+CHTR+CHTHBsAg- HBsAg- antiHBs+antiHBs+antiHBc+antiHBe+antiHBc+antiHBe+

1NHL1NHLInternalInternalmedicinemedicine20062006

T.SeraT.Sera11

esitoesitotrattamtrattamintervallointervalloterapiaterapiamarcatorimarcatoriN° casiN° casirivistarivistaautoreautore

SCREENING PZ UO EMATOLOGIACAGLIARI

1100 NHL con marcatori HBV noti1100 NHL con marcatori HBV noti

¬ 407 potenziali portatori occulti¬ 638 marcatori HBV negativi o antiHBs+¬ 55 portatori conclamati

398 pz NHL antiHBc + senza profilassi antivirale

% %

0.8 0.8 2 2

N° N°

0 0

0 0

2.72.7

0 0 8 8 33 33Altro (RT, IFN,Altro (RT, IFN,AB, chirurgia)AB, chirurgia)

0 01111 46 46Watch andWatch andwaitwait

2 21919 75 75R-CHTR-CHT

6262 245 245CHTCHT

SeroconversioneSeroconversione

%%Pz antiHBc +Pz antiHBc +senzasenzaprofilassiprofilassi

TerapiaTerapia


Si propende attualmente alla Si propende attualmente alla profilassi dei pazientiprofilassi dei pazientianti-coreanti-core positivi positivi a più alto rischioa più alto rischio di diriattivazione(riattivazione(sieroconversionesieroconversione inversa), in particolare, inversa), in particolare,quando è prevista intensa quando è prevista intensa immunosoppressioneimmunosoppressione(chemioterapia includente anticorpi (chemioterapia includente anticorpi monoclonalimonoclonali,,fludarabinafludarabina, trapianto , trapianto allogenicoallogenico e e autologoautologo), ma non vi), ma non viè un consenso unanimeè un consenso unanime

Si raccomanda nei pazienti anti-core positivi, che nonSi raccomanda nei pazienti anti-core positivi, che nonricevono profilassi, un attento e ben definitoricevono profilassi, un attento e ben definitomonitoraggiomonitoraggio durante la chemioterapia delle durante la chemioterapia delletransaminasitransaminasi e del e del HBsAgHBsAg ( o HBV-DNA) e ( o HBV-DNA) e iniziare uniniziare untrattamento mirato in caso di trattamento mirato in caso di sieroconversionesieroconversione..

RIATTIVAZIONE DI HCVRIATTIVAZIONE DI HCV

Uno studio recente condotto su 601 pazienti conUno studio recente condotto su 601 pazienti conpatologia patologia ematologicaematologica ha mostrato un tasso ha mostrato un tassodd’’incidenza del 6.2% (HBV) e del 10.1% (HCV) fra iincidenza del 6.2% (HBV) e del 10.1% (HCV) fra ipazienti con linfomapazienti con linfomaIn questo studio la riattivazione, dopo chemioterapia,In questo studio la riattivazione, dopo chemioterapia,di HCV è stata riscontrata nel 10.8%, con incrementodi HCV è stata riscontrata nel 10.8%, con incrementodi HCV-RNA nel siero di HCV-RNA nel siero versusversus il 36% dei pazienti HBV il 36% dei pazienti HBVla riattivazione dellla riattivazione dell’’infezione cronica di HCV neiinfezione cronica di HCV neipazienti sottoposti a chemioterapia o a terapiapazienti sottoposti a chemioterapia o a terapiasteroideasteroidea è meno conosciuta rispetto alla è meno conosciuta rispetto allariattivazione di HBVriattivazione di HBV


Il meccanismo responsabile del danno acuto Il meccanismo responsabile del danno acutoepatico non è ben chiarito, anche se èepatico non è ben chiarito, anche se èverosimile che la risposta immune giochi unverosimile che la risposta immune giochi unruolo ruolo patogeneticopatogenetico centrale. centrale.

Vi sono pochi studi pubblicati e tutti riportanoVi sono pochi studi pubblicati e tutti riportanouna bassa incidenza di riattivazione.una bassa incidenza di riattivazione.

Raramente comunque HCV causa epatitiRaramente comunque HCV causa epatitifulminantifulminanti..


Si raccomanda, comunque nei pazientiSi raccomanda, comunque nei pazientiportatori di HCV sottoposti aportatori di HCV sottoposti achemioterapia un accurato chemioterapia un accurato screeningscreeningdella situazione epatica (compreso ildella situazione epatica (compreso ilgenotipo) prima di iniziare lagenotipo) prima di iniziare lachemioterapia e un chemioterapia e un regolare controlloregolare controllodurante il trattamento delledurante il trattamento delletransaminasitransaminasi e di HCV-RNA e di HCV-RNA..

Chemioterapia nei pazienti portatori di virus epatitici ... · lamivudina Motivo della sospensione...

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Transcript of Chemioterapia nei pazienti portatori di virus epatitici ... · lamivudina Motivo della sospensione...