Cap. 2.8 - Sindromi Da Anomalie Dell'Innervazione

Capitolo 2 • Gli strabismi | 135

Sindromida anomalie dell’innervazione

2gli StraBiSmi

Sono comprese sotto questo termine tutte le al-terazioni della motilità oculare derivanti da er-rori nell’innervazione dei muscoli extraoculari. Il gruppo quantitativamente più numeroso è quello delle forme congenite (Congenital Cranial Dy-sinnervation Disorders o CCDD), legate ad ano-malie di sviluppo dell’innervazione dei muscoli extraoculari e di altre strutture controllate dai nervi cranici (Gutowsky et al., 2002).Si tratta di un gruppo di entità patologiche la cui eziopatogenesi era stata ricondotta in passato a condizioni di fibrosi primitiva dei muscoli extra-oculari. In realtà, grazie a recenti studi neuroa-natomici e genetici, si è appurato che le CCDD riconoscono come origine primaria anomalie in-nervazionali che comportano secondariamente alterazioni della funzionalità dei muscoli oculari (Tabella 1). Un secondo gruppo di patologie, più rare, com-prende le forme acquisite.

AnnaDickmannProfessore Aggregato di OftalmologiaUniversità Cattolica del Sacro Cuore

Roma

DomenicoDiNicolaOftalmologo – Roma

SergioPetroniOspedale Pediatrico IRCCS Bambino Gesù

Roma

136 | GLI STRABISMI E LE ANOMALIE DELLA MOTILITÀ OCULARE

Sindrome di Stilling-türk-Duane

Il nucleo delle caratteristiche cliniche della sin-drome fu individuato oltre cento anni fa da Stil-ling (1887), Türk (1896) e, in modo particolare, da Duane (1905). Egli per primo riportò gli ele-menti essenziali costitutivi:• assenza, o meno frequentemente, riduzione

dell’abduzione nell’occhio affetto;• parziale, o più raramente completo, deficit di

adduzione dell’occhio affetto;• retrazione oculare nel movimento di adduzione

dell’occhio affetto;• restringimento della fessura palpebrale (pseu-

do-ptosi) dell’occhio affetto nel movimento di adduzione;

• movimenti verticali (up o down shoot) dell’o-chio affetto in adduzione;

• paresi o marcato deficit di convergenza dell’o-chio affetto.

EpidemiologiaDal punto di vista epidemiologico la sindrome di Duane (DRS) è una condizione in larga par-

te sporadica (95-98%) che interessa 1-4% del-la popolazione strabica. È prevalente nel sesso femminile (58%), è bilaterale nel 18% dei casi e, considerando i soli casi monolaterali, interessa maggiormente l’occhio sinistro (72%) (De Re-spinis, 1993).Sebbene la maggior parte dei pazienti affetti da sindrome di Duane non presenti alcuna patolo-gia oculare o sistemica associata, alcuni studi hanno documentato un rischio 10-20 volte mag-giore di presentare altre malformazioni congeni-te, principalmente a carico dell’apparato sche-letrico, uditivo, oculare e neurologico (Cross, 1972) (Tabella 7). L’analisi embriogenetica delle malformazioni (oculari e non) lascia supporre che l’insulto malformativo agisca tra la quarta e l’ottava settimana di gestazione.

EziopatogenesiBreinin (1957) individuò, tramite l’elettromio-grafia, la presenza di co-contrazione del retto mediale e laterale nel movimento di adduzione e l’assenza di potenziali elettrici a carico del retto laterale nel tentativo di abduzione.Huber (1974) propose, su criteri clinici ed elet-tromiografici, una classificazione che ancora oggi, sia pur arricchita di particolari, è la più uti-lizzata:• Tipo I: marcata limitazione dell’abduzione con

movimenti di adduzione normali o solo lieve-mente limitati, retrazione del bulbo oculare e restringimento palpebrale in adduzione, allar-gamento dell’apertura palpebrale nel tentativo di abdurre. L’elettromiografia (EMG) docu-menta una innervazione paradossa del retto la-terale in adduzione con impulsi innervazionali deficitari in abduzione. L’attività elettrica del retto mediale è normale. L’incidenza di questa forma è stimata nel 78% dei casi.

• Tipo II: marcata limitazione dell’adduzione con exotropia dell’occhio affetto, abduzione normale o lievemente limitata, restringimento palpebrale e retrazione del bulbo in adduzio-ne. L’EMG documenta un fisiologico picco in-nervazionale sul retto laterale in abduzione e un picco paradosso nel tentativo di adduzione. L’attività elettrica del retto mediale è normale. L’incidenza di questa forma è del 7%.

Sindrome Nervi Cranici/Nuclei coinvolti

Sindrome di Duane Abducente

CFEOM Oculomotore

CFEOM2 Oculomotore e Trocleare

Ptosi congenita Oculomotore

Paralisi congenita del faciale Faciale

HGPPS Abducente

Sindrome di Möbius Faciale ed abducente

Sindrome di Marcus-Gunn

Tabella 1. Sindromi da anomalie dell’innervazione: forme congenite. CFEOM: fibrosi congenita dei muscoli extrao-culari. HGPPS: Paralisi dello sguardo orizzontale con sco-liosi progressiva


• Tipo III: limitazione o assenza sia dell’abdu-zione che dell’adduzione. È sempre presente il restringimento palpebrale e la retrazione del bulbo nel tentativo di adduzione. L’EMG docu-menta un’intensa attività elettrica a carico del retto laterale e del retto mediale sia in posi-zione primaria che in abduzione o adduzione. L’incidenza è del 15%.

Negli anni sono state segnalate alcune varianti cliniche associate o meno ad una forma orizzon-tale classica. Una di queste evidenzia una retra-zione del bulbo nei movimenti di verticalità con limitazioni variabili dell’elevazione o dell’abbas-samento e restringimento della rima palpebra-le; la patogenesi di questa forma sembra simile a quella della sindrome di Duane “orizzontale” (Spielmann, 1988; Khodadoust, 1967).Una forma particolare, più simile alla Duane di II tipo, è la Divergenza Sinergica, caratterizzata da un deficit di adduzione, abduzione normale e, nel tentativo di addurre l’occhio affetto, una pa-radossa abduzione dello stesso con conseguente incremento dell’exotropia. Anche in questo caso fenomeni di co-contrazione sono responsabili della patologia (Wilcox, 1981; Wagner, 1987). Dal punto di vista eziopatogenetico abbiamo vi-sto come l’origine della DRS sia da ricercare in fenomeni di co-contrazione conseguenti ad ano-malie innervazionali. Ma cosa differenzia le varie forme fra loro? Probabilmente tutto ruota intor-no alla quantità di innervazione che ricevono il retto mediale e il retto laterale. Una convincente ipotesi interpretativa è stata proposta da Wilcox (1981).Nelle forme di tipo I si suppone l’assenza di un’in-nervazione diretta da parte del VI nervo cranico sul retto laterale. Il retto mediale è normalmente innervato da un ramo del III nervo cranico. Sul retto laterale giungono però alcune ramificazioni del III n. c. Il movimento di abduzione è impos-sibile proprio in mancanza di un’innervazione di-retta. Il movimento di adduzione invece avviene normalmente ma contemporaneamente si ha una contrazione paradossa del retto laterale che viene innervato dalle ramificazioni del III n.c. Il risultato di questa contemporanea contrazione è che, as-sociato al movimento di adduzione, si verifica la retrazione del bulbo (i muscoli retti sono retrat-

tori) ed un apparente restringimento delle palpe-bre. La variabilità della retrazione e dell’eventua-le deficit di adduzione, già segnalata da Duane, è in relazione diretta alla quantità di stimolo in-nervazionale ricevuta dal retto laterale durante l’adduzione. Maggiore innervazione sul retto late-rale equivale a maggiore difficoltà di adduzione, maggiore retrazione e maggiore probabilità, come vedremo, di un movimento verticale in adduzione (up/down-shoot o fenomeno del leash).Nelle forme di tipo III si verifica una sostanzia-le amplificazione dell’innervazione paradossa, da parte del III n.c., sul retto laterale. In questi casi l’impulso sul retto laterale in adduzione è talmente intenso da ostacolare in modo marcato la stessa adduzione. I fenomeni di retrazione e di leash sono, come comunemente riscontrabile, particolarmente frequenti ed evidenti.Al di là della barriera classificativa potremmo considerare le due forme come un continuum con gradi variabili di compromissione dell’addu-zione in relazione a quante fibre anomale del III n.c. innervano il retto laterale.Nel tipo II, il VI nervo cranico non risulta affetto per cui è in grado di innervare il muscolo ret-to laterale. Sullo stesso retto laterale arrivano rami del terzo che lo faranno contrarre durante l’adduzione. Il risultato di questa innervazione paradossa è la sostanziale normalità di abduzio-ne, dove il retto laterale non trova ostacolo nel retto mediale rilassato, mentre in adduzione la contemporanea contrazione del retto mediale e laterale determina un deficit di adduzione con retrazione del bulbo, restringimento palpebrale e, frequentemente, leash.Così come i tipi I e III possono essere associati tra loro in una scala di gravità anche il tipo II si può associare alla divergenza sinergica dove il nervo oculomotore appare bilateralmente ipoplasico, il VI nervo assente dal lato affetto, con il retto laterale che riceve fibre nervose dal III nervo cranico. L’anomalia innervazionale determina un deficit di adduzione e contemporaneamente una prevalenza degli stimoli sul retto laterale che, contraendosi maggiormente del retto mediale, determina un aumento dell’abduzione e quindi dell’exodeviazione dell’occhio affetto proprio nel tentativo di addurre.


Gli aspetti segnalati hanno ricevuto diverse con-ferme elettromiografiche e, più recentemen-te, conferme anche da neuroimmagini ad alta definizione che evidenziano l’alterato sviluppo del nervo abducente e/o del nucleo del VI n.c. e la contemporanea innervazione compensato-ria dell’oculomotore comune a livello periferico (Kim e Hwang, 2005; Yuksel, 2005). I rari ri-scontri autoptici, da quello storico di Matteucci (1946), hanno evidenziato un’ipoplasia del nu-cleo dell’abducente e del nervo. Il nucleo non contiene motoneuroni normali ma solo alcuni piccoli neuroni (interneuroni); a livello dell’or-bita si riscontra una divisione del III nervo crani-co in diverse branche che innervano sia il retto mediale che il retto laterale (Hotchkiss, 1980; Miller, 1982).

Clinica• Posizione anomala del capo (PAC): l’osser-

vazione del paziente evidenzia in genere una posizione anomala del capo; il torcicollo ha lo scopo di mantenere una visione binoculare talvolta anche con fissazione bifoveale (corri-spondenza retinica normale – CRN) e tende a compensare la deviazione oculare presente in posizione primaria. La rotazione del capo ten-de ad allontanare lo sguardo, come nelle forme paretiche, dal muscolo ipofunzionante (Figu-re 1 e 6). Nel caso in cui in posizione primaria si abbia un’ortotropia (questo accade quando si crea un bilanciamento fra il deficit di abdu-zione e quello di adduzione) il paziente non adotta una posizione anomala del capo. Una PAC (come tutte le forme ad insorgenza pre-coce e di lunga durata) può determinare una asimmetria facciale ed una scoliosi del rachide compensatoria.

• Deficit di abduzione e/o adduzione: rappre-senta un elemento principale nell’esame della motilità oculare ed ha la sua genesi, nei diversi tipi di sindrome di Duane, nelle anomalie in-nervazionali che sono state descritte (Figure 2 e 3).

• Retrazione del bulbo e restringimento palpe-brale in adduzione: rappresentano una delle componenti più caratteristiche della sindrome (Figura 4). Si ritiene che la loro presenza sia

direttamente correlata alla co-contrazione del retto mediale e laterale (effetto retrattore sul bulbo dovuto alla contrazione dei retti orizzon-tali e conseguente restringimento passivo della rima palpebrale). Nel 52% dei casi si verifica un cambiamento della posizione di entrambe le palpebre, nel 18% si ha un abbassamento della sola palpebra superiore, nel 21% un’ ele-vazione della palpebra inferiore e nel 7% non si riscontra alcun cambiamento palpebrale (Isen-berg, 1977)

• Esotropia ed exotropia: la deviazione va ri-cercata in posizione primaria (Figura 5). La deviazione secondaria (occhio affetto fissante) è maggiore della deviazione primaria come in altre forme di strabismo incomitante. La pre-senza di una deviazione, che può comunque essere parzialmente legata anche a fattori non collegati alla DRS (come una componente re-frattiva- accomodativa), dipende dall’equilibrio innervazionale che si crea tra retto mediale e retto laterale. L’esotropia, più frequente nel tipo I, ha l’incidenza maggiore.

• Movimenti verticali anomali (upshoot e downshoot): questi caratteristici movimenti di elevazione o abbassamento in adduzione (Fi-gure 6 e 7) deriverebbero da uno scivolamen-to del retto laterale co-contratto sul bulbo ocu-lare determinandone un innalzamento o un ab-bassamento (Rogers, 1984). Il fenomeno si ve-rifica quanto più, nel movimento di adduzione, è co-contratto il retto laterale. Il movimento è spesso ampio, esagerato e si associa alla retra-

Figura 1. Sindrome di Duane Tipo I OS. Capo ruotato a sinistra


Figura 2. Deficit di abduzione e restringimento palpebrale in adduzione in Sindrome di Duane bilaterale

Figura 3. Deficit di ad-duzione in Sindrome di Duane II tipo OS

Figura 4. Sindrome di Duane I tipo OS. Restringimento palpebrale in adduzione


Figura 5. Sindrome di Duane I tipo OS. (a): posizione anomala del capo: riflessi corneali centrati; (b): posizione primaria: esotropia dell’occhio affetto

Figura 6. Sindrome di Dua-ne II tipo OD. Movimenti ver-ticali anomali nel tentativo di adduzione (fenomeno del guinzaglio). Capo ruotato a sinistra

zione oculare e al restringimento palpebrale. Si è ipotizzato anche che questi movimenti verti-cali fossero il risultato di una co-innervazione sui muscoli verticali durante il movimento di adduzione. In realtà la chirurgia sui retti ver-ticali e sugli obliqui è insoddisfacente, mentre procedure chirurgiche sul retto laterale e una sua “stabilizzazione” sul bulbo oculare offrono

ottimi risultati. Gli stessi risultati si ottengono iniettando un anestetico, Xilocaina, nei musco-li obliqui o verticali oppure nel retto laterale (Magoon, 1982). Studi di risonanza magnetica non hanno offerto risultati conclusivi.

• Pattern in A e V: il pattern in V risulta più fre-quente, mentre quello in A è più rappresentato nelle forme bilaterali.


Figura 7. Duane II Tipo OS. Deficit di adduzione. Movimenti verticali anomali nel tentativo di adduzione

DiagnosidifferenzialeBenché la diagnosi di sindrome di Duane sia rela-tivamente semplice, soprattutto in relazione ala presenza patognomonica del restringimento del-la rima palpebrale in adduzione, è utile ricordare alcuni quadri che potrebbero maggiormente pre-starsi ad errori diagnostici (Tabella 2).

TerapianonchirurgicaIl trattamento dell’anisometropia e dell’amblio-pia nella DRS non differisce da quello routina-riamente effettuato. L’ambliopia è presente, a seconda dei diversi studi, nel 3-25% dei casi ed è dovuta principalmente a strabismo più che ad

anisometropia. Attenzione va riservata ad impe-dire che l’occhio affetto diventi fissatore, eviden-ziando in tal modo l’ampia deviazione seconda-ria. In caso di PAC lieve, l’utilizzo dei prismi può essere un valido aiuto.

TerapiachirurgicaIndicazioni all’intervento chirurgico sono:• Deviazione strabica e PAC (se quest’ultima

invalidante o determinante patologie a ca-rico del rachide). La recessione mono o bila-terale del retto mediale in una DRS con esotro-pia o del retto laterale dell’occhio affetto (con eventuale miopessia retroequatoriale) in una


Paresi VI nervoa S. di Möbiusb EEIc Pseudo Duaned

Insorgenza acquisita(raramente congenita) congenita precoce acquisita

Abduzione limitata limitatamodicamente limitata/

normale (test testa di bambola)

limitata

Adduzione normale (o iper) normale iper/normale lievemente limitata

Restringimento rima palpebrale no no no in abduzione

Retrazione del bulbo no no no parziale

Up- down-shoot no no iper/ipo obliqui no

Diplopia si (in relazione all’età) no no si

Test duzione forzata normale (inizialmente) normale normale limitata

Tabella 2. Diagnosi differenziale. (a): nella paresi del VI n.c., il retto mediale può essere iperfunzionante e la conver-genza è conservata; (b): nella Sindrome di Möbius è presente la caratteristica facies amimica; (c): esotropia essenziale infantile; (d): quadro clinico secondario generalmente a frattura orbitaria mediale ed incarceramento del retto mediale. La genesi è meccanica/restrittiva (traumi, tumori, flogosi o chirurgia sulla cavità orbitaria, chirurgia della congiuntiva o anomalie congenite quali bande fibrose), ad eccezione di rare forme collegate ad una rigenerazione aberrante del III nervo cranico

DRS con exotropia rappresentano delle indica-zioni in grado di correggere sia la deviazione strabica che la posizione anomala del capo. È importante sottolineare che non è opportuno eccedere in una DRS di tipo I con esodevia-zione con la recessione del retto mediale per evitare che, in conseguenza dell’indebolimen-to muscolare, l’adduzione diventi clinicamente difficoltosa trasformando una DRS di tipo I in una del tipo III o si assista ad un’ipercorrezione della deviazione strabica in posizione primaria.

La percentuale di successo nell’eliminare la PAC, con appropriata chirurgia orizzontale, è riportata intorno all’80% dei casi, con un mi-glioramento nella totalità (Presman e Scott, 1986).

Alla luce delle valutazioni ezio-patogenetiche, aldilà di alcuni lavori che riportavano un cer-to beneficio con la resezione del retto laterale in alcuni casi di Duane di tipo I (Kaufmann, 1981), è sconsigliabile la resezione del retto

orizzontale deficitario perché ciò determine-rebbe un aumento della retrazione del bulbo, del restringimento palpebrale e dei movimenti verticali in adduzione con scarsi benefici sulla deviazione oculare e sulla posizione anomala del capo.

Alcuni Autori (Gobin, 1974; Laby, 1994), nel tentativo di ampliare l’abduzione, consigliano una trasposizione dei retti verticali accanto al retto laterale. Il miglioramento reale dell’abdu-zione è variabile mentre si assiste ad un peg-gioramento dell’adduzione, alla comparsa di squilibri verticali (10%) e ad un rischio aumen-tato di ischemia del segmento anteriore. Buoni risultati sono segnalati da Rosenbaum (2004), anche per il trattamento del leash in adduzio-ne, combinando la trasposizione dei retti verti-cali (potenziata da una sutura posteriore) con il distacco del retto laterale con suo ancoraggio alla parete orbitaria.

- Retrazione del bulbo. In caso di marcata re-


trazione del bulbo oculare l’ampia recessione del retto laterale (talora è consigliabile il suo ancoraggio al periostio della parete laterale dell’orbita) dà buoni risultati. Ovviamente nelle forme di tipo I la recessione non influenza mi-nimamente l’abduzione e, tantomeno, l’angolo di deviazione in posizione primaria, perché il retto laterale non riceve alcuno stimolo inner-vazionale a contrarsi nel tentativo di abdurre.

• Upshoot e downshoot. Il trattamento dell’up-downshoot si basa sul fatto che è il muscolo retto laterale teso nella co-contrazione in ad-duzione che scivola sul bulbo inducendo un movimento verticale. La stabilizzazione del retto laterale sul bulbo offre ottimi risultati; questa può essere raggiunta tramite diverse procedure:

- recessione del retto laterale (anche molto ampia se il muscolo non è fibrotico) (Kraft, 1988);

- miopessia retro equatoriale (von Noorden, 1986);

- Splitting muscolare (Rao, 2003).

Fibrosi Congenita dei muscoliextraoculari (Congenital Fibrosis of theextraocular muscles - CFeom)

Il termine “Fibrosi Congenita dei Muscoli Extra-oculari” (Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles - CFEOM) comprende almeno 7 sindro-mi (Doherty et al., 1999; Nakano et al., 2001; Ya-mada et al., 2003; Aubourg et al.; 2005, Tischfield et al., 2010):• CFEOM1A• CFEOM1B• CFEOM2• CFEOM3A• CFEOM3B• CFEOM3C • la sindrome di Tukel

ClinicaLa CFEOM è caratterizzata da oftalmoplegia congenita non progressiva con e senza ptosi do-vuta a deficit parziale o totale dei nuclei e nervi oculomotore e trocleare e dei muscoli extraocu-

lari da loro innervati.In genere, gli individui affetti da CFEOM mostra-no gravi limitazioni dello sguardo verticale (so-litamente nello sguardo verso l’alto) e variabili limitazioni dello sguardo orizzontale. Per com-pensare il deficit di sguardo verticale, i pazienti mantengono una posizione anomala del capo a riposo e muovono il capo più che gli occhi per seguire gli oggetti (Figura 8).La distinzione tra i diversi tipi di CFEOM è basa-ta su differenze cliniche (Tabella 3) e genetiche (vedi Tabella 6).CFEOM1 è la forma classica di CFEOM, ed è suddivisa, sulla base dei riscontri genetici, in CFEOM1A e CFEOM1B. La CFEOM3 è divisa in CFEOM3A, CFEOM3B e CFEOM3C sulla base di riscontri clinici e geneti-ci. Individui con CFEOM3A possono avere anche dei ritardi intellettivi, disabilità sociali, debolezza dei muscoli faciali e/o neuropatia periferica as-sonale progressiva (una forma della malattia di Charcot-Marie-Tooth). Individui con CFEOM3C presentano anche disabilità intellettiva e dismor-fismo faciale che ricordano la Osteodistrofia ere-ditaria di Albright. Individui con la malattia di Tukel possono avere oligodattilia postassiale o oligosindattilia delle mani.Diverse sono le associazioni con patologie ocu-lari e sistemiche rilevabili in queste forme (Ta-bella 4). Nonostante la rarità delle CFEOM, è utile ricor-dare alcuni quadri che potrebbero maggiormen-te prestarsi ad errori diagnostici (Tabella 5).

TerapiaLa Terapia delle CFEOM si divide in chirurgica e non chirurgica.Il trattamento non chirurgico comprende:• uso di occhiali o lenti a contatto per correggere

gli errori rifrattivi;• trattamento dell’ambliopia con occlusione o

penalizzazione;• lubrificazione della superficie oculare.Il trattamento chirurgico ha come obiettivi:• correzione della ptosi;• chirurgia dei muscoli extraoculari:

- per correggere o migliorare la posizione ano-mala del capo compensatoria.


Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 (A, B, C)

Clinica

Lateralità Bilaterale Bilaterale Possibile monolateralità

Ptosicongenita non-

progressiva bilateralePtosi congenita non-progressiva bilaterale

Ptosi congenita non-progressiva assente o

bilaterale

Movimenti verticali oculariIncapacità di elevare gli occhi oltre la linea

orizzontale

Riduzione importante dello sguardo verso

l’altoDa normali a limitati.

Deviazione in posizione primaria

ortotropia, esotropia o exotropia

exotropia o raramente fissi in

ortotropia

ortotropia, esotropia o exotropia. Possibile

infraduzione

Movimenti orizzontali ocularida lievemente limitati

ad assenti Ridotti, l’abduzione è

variabile da normali a limitati

Pupille Miotiche e iporeattivemiotiche e

scarsamente reattiva normali

Duzione forzata positiva positiva positiva

Visione binoculare: solitamente assente assente assente o presente

Errori refrattivi frequentemente astigmatismo elevato frequenti assenti o presenti

Ambliopiadi natura strabica o

refrattiva frequente possibile

Movimenti oculari aberranti presentise presenti, di scarsa

ampiezza. presenti o assenti

RMN assenza o ipoplasia III nervo cranico

assenza del III e VI nervo cranico

ipoplasia dei muscoli oculomotori e dei

muscoli elevatori ed assenza del ramo

superiore del III nervo cranico

Tabella 3. Caratteristiche delle fibrosi congenite dei muscoli extraoculari (CFEOM)RMN: Risonanza Magnetica Nucleare

- per migliorare la deambulazione e lo sviluppo motorio dei giovani pazienti.

Principi di approccio chirurgico:• Correzione dello strabismo. La correzione dello

strabismo deve sempre precedere quella della ptosi per due motivi: la correzione della ptosi

con bulbo ipotropico può comportare un’in-desiderata esposizione corneale e, in secondo luogo, la correzione dell’ipotropia può compor-tare un miglioramento più o meno importante dell’entità della ptosi. La correzione chirurgica della ptosi in seconda battuta permette, quin-di, una programmazione più mirata del dosag-


Associazioni oculari

Errori rifrattivi/ambliopiaMisdirezione neurale

Displasia o ipoplasia del nervo otticoColoboma corioretinico

MicroftalmiaAlbinismo Oculocutaneo

Fenomeno di Marcus Gunn

Associazioni sistemiche

Anomalie altri nervi cranici Dismorfismo faciale

Deficit nello sviluppo neuraleErnia inguinale

Criptorchidismo unilateraleSindrome di Joubert

Sindrome di Prader-Willi

Tabella 4. CFEOM: associazioni oculari e sistemiche

Neurogenici

Paralisi congenita del III nervo cranico Paralisi completa o parziale del VI nervo cranico

Oftalmoplegia esterna progressiva cronica

Restrittivi

Sindrome di BrownFratture del pavimento orbitario

Oftalmopatia tiroideaDoppia paralisi dei muscoli elevatori

Sindrome di MöbiusSindrome atipica di Duane

Miogenici con interessamento sistemico

Miastenia gravisSindrome di Kearns-Sayre

Tabella 5. CFEOM: diagnosi differenziale

Figura 8. CFEOM: ipotropia fissa di entrambi gli occhi e posizione anomala del capo compensatoria

gio dell’intervento.L’esecuzione preoperatoria di Imaging Orbitario è fondamentale per determinare la posizione e la grandezza dei muscoli extraoculari.Il test della duzione forzata ha una importanza fondamentale nella quantificazione della restri-zione.

La chirurgia potrebbe essere difficoltosa per la tensione passiva dei muscoli da indebolire (Ret-to Inferiore, generalmente estremamente fibroti-co) e per la sottigliezza dei muscoli da eventual-mente rinforzare (Retto Superiore).Le resezioni muscolari tendono ad essere poco efficaci.


Le recessioni devono essere maggiori rispetto ai nomogrammi.La trasposizione del tendine dell’obliquo supe-riore può essere utile nella correzione dell’ipo-tropia.In generale è necessario negli interventi di inde-bolimento applicare dosaggi sovramassimali. L’uso della tossina botulina può essere utile nel correggere il disallineamento residuo.

• Correzione della ptosi. Si avvale sia di tecniche di resezione dell’elevatore palpebrale che di metodiche di sospensione al frontale.

È essenziale evitare le ipercorrezioni in quan-to in queste forme il rischio di cheratopatia da esposizione è elevato (Magli et al., 2003).

paralisi orizzontale di sguardo e scolio-si (hgppS)

Nei soggetti affetti da HGPPS è presente un’im-possibilità a muovere gli occhi sul piano orizzon-tale, mentre i movimenti verticali sono conser-vati. Nell’infanzia o nell’adolescenza si sviluppa una scoliosi da moderata a grave, con andamen-to ingravescente. L’ereditarietà è autosomica recessiva, è coinvolto il gene ROBO3 (Chang et al., 2006) che probabilmente gioca un ruolo importante nella formazione di una proteina im-plicata nello sviluppo di nervi motori e sensitivi comportando una mancata decussazione a livello del troncoencefalo: questo comporterebbe la pa-ralisi di sguardo orizzontale, mentre non è ben chiara la patogenesi della scoliosi.

Sindrome di möbius

La sindrome di Möbius è rara (da 2 a 20 casi per milione di nati) (Verzijl et al., 2003) ed è carat-terizzata da paralisi facciale e dall’impossibilità a muovere gli occhi sul piano orizzontale (Figura 9). È presente spesso strabismo convergente di entità elevata; tipicamente i pazienti, non poten-do muovere gli occhi sul piano orizzontale, gi-rano il capo per esplorare lo spazio circostante. Talora si associano anomalie delle braccia e del-

la parete toracica (sindrome di Poland-Möbius). Poiché esiste la paralisi facciale molto spesso i pazienti sono affetti da lagoftalmo paralitico e sono totalmente amimici: per tale motivo, pur in presenza di facoltà intellettive normali, sono scambiati per soggetti affetti da ritardo mentale più o meno importante. L’amimia facciale, de-terminando la difficoltà di succhiare durante la nutrizione, rende la diagnosi alla nascita relati-vamente facile.

PatogenesiIpoplasia o aplasia dei nuclei del VI e VII o man-cato o carente sviluppo dei relativi nervi (talora coinvolgimento del V e dell’VIII, con conseguen-te sordità).

EziologiaIn generale si pensa ad una situazione prenata-le temporanea di ipoafflusso ematico cerebrale (ischemia, ipossia). Le cause possibili in gravi-danza sono traumi, assunzione di farmaci come thalidomide, misoprostol e cocaina. Sono state implicate mutazioni genetiche (13q12.2 e 1p22) e traslocazioni cromosomiche. Quando la sindro-me di Möbius si presenta con un’ereditarietà au-tosomica dominante sono coinvolti solo il VI ed il VII nervo cranico.

TerapiaIl problema terapeutico principale è legato alla presenza di lagoftalmo che, a seconda della gra-vità, richiede una protezione corneale che può andare dalla semplice instillazione di lubrificanti alla tarsorrafia. La terapia dello strabismo è chi-rurgica (sottolineiamo, comunque, l’importanza della prevenzione e terapia dell’ambliopia che può essere sempre associata): a seconda della gravità dello strabismo si va dalla semplice re-cessione dei muscoli retti mediali all’associazio-ne con una resezione dei retti laterali fino agli interventi di trasposizione muscolare.

Sindrome di marcus gunn

Descritta da Marcus Gunn per la prima volta nel 1883.


Si tratta di una Ptosi congenita in cui, tipicamen-te durante la suzione o la masticazione (ma co-munque in tutte le situazioni in cui il muscolo pterigoideo è stimolato), la palpebra interessata si retrae. È una sindrome da misdirezione neu-rale in cui le fibre motorie trigeminali si dirigono erroneamente nel muscolo pterigoide superiore e sull’elevatore palpebraleQuasi sempre monolaterale, spesso coinvolge il lato sinistro (in questo caso è associata spesso un’ipofunzione del RS); generalmente la fun-zione dell’elevatore è normale (Kirkham, 1969) È una condizione che tende al miglioramento spontaneo con l’età.È sporadica, solo raramente familiare (in quest’ultimo caso autosomica dominante a pe-netranza incompleta). Rappresenta circa il 4-6% delle ptosi congenite (Pratt et al., 1984). Dal punto di vista della gestione va ricordato che

in una discreta percentuale di casi è presente ambliopia dell’occhio interessato. Per quanto ri-guarda la terapia chirurgica della ptosi bisogna ricordare che:• è conveniente attendere in relazione alla possi-

bilità di miglioramento spontaneo;• se esiste uno strabismo associato, soprattutto

verticale, è consigliabile intervenire prima sul-la deviazione oculare (un’eventuale ipotropia dell’occhio affetto può accentuare l’entità della ptosi);

• nei casi di moderata entità si procede a sezione dell’elevatore e sospensione al frontale dell’oc-chio interessato;

• nei casi più gravi, allo scopo di ottenere un buon risultato cosmetico, si interviene su tutte e due le palpebre mediante sezione dell’eleva-tore affetto e sospensione bilaterale al muscolo frontale (Demirci et al., 2010).

Figura 9. Sindrome di Möbius


Sindrome da deficit unilaterale dell’ele-vazione (meD: monocular elevation De-ficiency)

Nota in passato come “doppia paralisi degli ele-vatori” è caratterizzata da un deficit di elevazione monolaterale, può essere congenita o acquisita e riconosce svariate eziologie. La forma congenita viene inclusa in questo capitolo poiché recente-mente si tende ad includerla nelle sindromi da disinnervazione cranica (Assaf, 2011). Si mani-festa spesso con una posizione anomala del capo caratterizzata da mento elevato; in posizione pri-maria è presente un’ipotropia dell’occhio affetto e l’elevazione è limitata più o meno gravemente sia in adduzione che in abduzione. Una ptosi è presente nel 50% dei soggetti affetti (è necessa-rio, soprattutto nell’ottica di una correzione chi-rurgica della palpebra, porre attenzione a quan-tificare l’entità della ptosi vera dalla componente di falsa ptosi legata alla presenza di ipotropia del bulbo, Figura 10). In elevata percentuale (cir-ca il 70%) è presente una restrizione, primitiva o secondaria, a carico del Retto Inferiore ipsi-laterale (questa può porre problemi di diagnosi differenziale con le CFEOM, che sono, però, ge-neralmente bilaterali, con compromissioni mu-scolari multiple ed in cui la restrizione è molto più accentuata). In un discreto numero di casi è associata una Sindrome di Marcus Gunn (Pratt et al., 1984) ed una Deviazione verticale Dissociata (Olson e Scott, 1998). La gestione terapeutica

prevede ampie recessioni del Retto Inferiore, l’intervento di Knapp ed, eventualmente, ampie recessioni del Retto Superiore controlaterale.

Strabismi da anomalie innervazionali acquisite

Le Sindromi da anomalie dell’innervazione acqui-site sono forme sincinetiche decisamente rare, talora spontanee ma, generalmente, legate ad eventi acquisiti che coinvolgono principalmente il III nervo cranico, comportando quadri definiti come “rigenerazione aberrante”. Sono, inoltre, descritte forme di rigenerazione aberrante tra III n.c. e V n.c. e tra III n.c. e VI n.c. (Buckley et al., 2005) e tra VI n.c. e V n.c. (Krzizok e Gräf, 1994). Rara è la remissione spontanea.

EziopatogenesiLe ipotesi patogenetiche ad oggi più seguite sono:1) Errata direzione. È l’ipotesi più antica ma,

attualmente, anche la più accreditata. In pra-tica i neuroni, nel corso della rigenerazione post-lesione, si dirigerebbero erroneamente su muscoli non di competenza (reinnervazio-ne anomala).

2) Riorganizzazione centrale. Questa teoria ipotizza che il danno periferico induca cam-biamenti retrogradi tali da determinare una riorganizzazione a livello del SNC.

Figura 10. Doppia paralisi degli elevatori OS. Falsa ptosi


3) Cortocircuito assonale. Un’interferenza elettrica tra assoni (cross talk o cortocircui-to) in sedi in cui la mielina sia stata danneg-giata. produrrebbe le sincinesie.

4) Ipersensibilità da denervazione. Fenome-no per cui le fibre muscolari denervate risul-tano ipersensibili anche a minime quantità di neurotrasmettitore.

Le sincinesie acquisite del III n.c. riconoscono come cause più frequenti traumi e fratture della base cranica, aneurismi intracranici, meningio-mi, emicrania oftalmoplegica, trombosi del seno cavernoso.La fenomenologia clinica è varia, tra le manife-stazioni più frequenti ricordiamo:• elevazione palpebrale in adduzione e/o abbas-

samento palpebrale in abduzione• adduzione e retrazione del bulbo nel tentativo

di elevazione• miosi nel tentativo di adduzione (Pseudo Ar-

gyll–Robertson) • retrazione palpebrale nello sguardo in basso

(Pseudo Graefe).

genetica delle Sindromi da anomalie dell’innervazione

I disordini oculari congeniti da disinnervazio-ne craniale (Congenital Cranial Dysinnervation Disorders - CCDD) mostrano frequentemente un’origine genetica (Tabella 6).La genesi della sindrome di Duane (DRS), la più comune delle CCDD (Engle et al., 2007), è lega-ta sia a fattori genetici, che a fattori ambientali. La maggior parte dei casi di DRS sono di origine sporadica e solo il 2-5% dei pazienti mostrano un pattern familiare. Sono state documentate forme di DRS sia a trasmissione dominante che reces-siva. Inoltre, in alcuni casi di DRS dominante, la malattia può saltare una generazione (penetran-za incompleta) e può variare nella gravità dei se-gni (espressività variabile). Recentemente, mediante analisi di linkage, è sta-to individuato il gene della DRS: precisamente il DURS2 (noto anche come CHN1) localizzato sul cromosoma 2 (2q31) (Appukuttan et al., 1999; Evans et al 2000). Ciascun bambino di un indivi-

duo con DRS risultante da una mutazione CHN1 ha il 50% di possibilità di ereditare la condizione.Studi citogenetici hanno mostrato la presenza di nuove alterazioni genetiche, suggerendo che possa esistere più di un gene causante la DRS. Delezioni di materiale cromosomico sul cromo-soma 4 e 8, e la presenza di un extra marker cro-mosome, reputato derivante dal cromosoma 22, è stato documentato negli individui con DRS.Il gene CHN1 fornisce istruzioni per la forma-zioni di due proteine molto simili chiamate α1-chimerina and α2-chimerina. Queste 2 proteine svolgono un ruolo importante nello sviluppo del sistema nervoso. In particolare aiutano la rego-lazione dei complessi pathways chimici durante la formazione e lo sviluppo dei neuroni. Queste proteine guidano la crescita degli assoni e dei dendriti. La α2-chimerina, in particolare, appare essere fondamentale per la formazioni di alcuni nervi della testa e del volto. In particolare sono necessari per lo sviluppo e la funzione del VI ner-vo cranico e, in maniera minore, del III.Almeno 7 mutazioni del gene CHN1 sono state individuate in famiglie con DRS isolata: i ricerca-tori credono che le differenti caratteristiche fe-notipiche di questa condizione derivino da diffe-renti cambiamenti della α2-chimerina. Sebbene diverse mutazioni siano state individuate anche in α1-chimerina, nessuna di queste sembrano causare la DRS isolata.Le mutazioni di CHN1 alterano la struttura e la funzione di α2 determinando la sua iperattivazio-ne con conseguente interruzione della normale crescita neuronale. Il VI e III nervo cranico ed i muscoli extraoculari da essi controllati non si sviluppano normalmente (Demer et al., 2007): tale anormale sviluppo determina il fenotipo del-la DRS.Riguardo alla correlazione genotipo/fenotipo, l’incidenza del coinvolgimento bilaterale e anor-malità del movimento verticale negli individui con mutazione CHN1 è maggiore rispetto ai casi che non mostrano tale mutazione (Demer et al., 2007; Engle et al., 2007; Miyake et al., 2008).L’evidenza clinica mostra che la Duane ed altre sindromi (come la CFEOM) possono essere di-sordini primari dell’innervazione. Uno studio recente (Miyake et al., 2008) mostra che la α2-


Compromissione MOE Sindrome Loci Genetici Fenotipo Localizzazione citogenetica Gene

Alterazioni prevalenti della motilità verticale

CFEOM

FEOM 1 CFEOM1 (CFEOM3) 11p11.2-q12 KIF21A

FEOM3 CFEOM3 (CFEOM1) 16q24.2-q24.3

FEOM4 CFEOM3

Ptosi congenita

PTOS1 PTOS1 1p32-p34.1

PTOS2 PTOS2 Xp24-27.1

CFEOM2 FEOM2 CFEOM2 11q13.2 PHOX2A

Alterazioni prevalenti della motilità orizzontale

Duane

DURS1 Duane 8q13

DURS2 Duane 2q31

Altri loci potenziali Duane+ 22pter>22q11.2

Duane+ 4q27-31

DRRS Duane con raggio radiale 20q13 SALL4

HGPPS HGPPS HGPPS 11q23-25 ROBO3

Faciale ed Abducente Sindrome di Möbius

MBS1 MBS1 13q12.2-13

MBS4 MBS4 1p22

Tabella 6. Genetica delle CCDD. MOE: motilità oculoestrinseca. CFEOM: fibrosi congenita dei muscoli extraoculari. HGPPS: Paralisi dello sguardo orizzontale con scoliosi progressiva


Nome Locus Gene Locus Cromosomico Nome della Proteina CFEOM

FEOM1 KIF21A 12q12 Kinesin-like protein KIF21A 88% in CFEOM1 20% in CFEOM3

FEOM2 PHOX2A 11q13.3-q13.4 Paired mesoderm homeobox protein 2A ~100% in CFEOM2

FEOM3 TUBB3 16q24.3 Tubulin beta-3 chain27/27 (100%) CFEOM3 isolate13/13 (100%) in CFEOM3 con

alterazioni neurologiche

FEOM4 Sconosciuto 13q12 Sconosciuto

TUKLS Sconosciuto 21q22 Sconosciuto

Gene Sindrome Fenotipo Ereditarietà e Penetranza

SALL4a

sindrome di Okihiro(o Sindrome Duane-radial ray)Sindorme acro-renal-oculare

Sindrome IVIC

DRS uni o bilateralemalformazioni al raggio radiale

(ipoplasia del tenar e/o ipolasia del pollice; ipoplasia o aplasia del radio; accorciamento e deviazione radiale degli avambracci; pollici

trifalangici; duplicazione dei pollici (polidattilia preassiale)

Sorditàanomalie renaliano imperforato

Autosomica Dominantepenetranza variabile

SALL1b Sindrome di Townes-Brocks anomalie renali, anali, polmonari e dell’orecchio. Autosomica Dominante

HOXA1c

sindorme di Bosley-Salih-Alorainy

sindorme della disgenesia del troncoencefalo di Athabaskan

una sindrome di Duane di tipo 3 o paralisi dello sguardo orizzontaleipoacusia bilaterale

Autosomica Recessiva

Wildervanck syndromeSordità

anomalia di Klippel-Feil(fusione delle vertebre cervicali)

14q32 Goldenhar syndrome

Microsomia emifacialeMalformazioni dell’orecchio esterno

Dermoidi epibulbariDRS è associata a questa sindrome, maggiormente

come casi sporadici.

22q11.2d

Sindrome velocardiofaciale,Sindrome di DiGeorge,

Sindrome cardiofaciale di Cayler

ritardo dell’apprendimentofacies caratteristica

insufficienza velofaringea“parlata nasale”

palatoschisi occultacardiopatie congenite

Tabella 7. Associazioni tra sindrome di Duane ed altre anomalie congenite(a) Engle et al 2007; Wabbels et al 2004; (b) van der Akker et al 2009; (c) Tischfield et al 2006; (d) Versteeg et al 2000

Tabella 8. Geni coinvolti nelle CFEOM


chimerina ha una funzione fondamentale nello sviluppo dell’assone oculomotore: infatti la mu-tazione della stessa α2-chimerina negli embrioni di pollo determina una incapacità dei motoneu-roni di innervare i muscoli extraoculari target. La sindrome di Duane può essere associata a va-rie anomalie congenite: circa il 30% degli indi-vidui con sindrome di Duane presenta anomalie congenite in particolare dell’orecchio, rene, cuo-re, arti superiori e dello scheletro. Tali anomalie sono riportate in casi singoli, ma si verificano an-che in DRS come malformazioni familiari o sin-dromi genetiche (Tabella 7). Altre CCDD oculari sono: • La Fibrosi Congenita dei Muscoli Extrao-

culari (Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles - CFEOM), che fa riferimento ad alme-no 7 quadri sindromici: CFEOM1A, CFEOM1B, CFEOM2, CFEOM3A, CFEOM3B, CFEOM3C, e la Sindrome di Tukel.

Tre geni sono stati riconosciuti cause di CFE-OM (Tabella 8):

- KIF21A: correlato con CFEOM1 e CFEOM3. (Yamada et al., 2003; Yamada et al., 2004)

- PHOX2A: causa di CFEOM2 (Nakano et al., 2001)

- TUBB3: CFEOM 3e CFEOM1 (Tishfield et al., 2010)

• Sindrome di Möbius (MBS) (OMIM 157900) è caratterizzata da paralisi del VI e del VII ner-vo cranico con conseguente deficit di adduzio-ne e debolezza dei muscoli facciali. La maggior parte degli individui con Sindrome di Moebius sono casi isolati e molti casi sono associati a deficit dello sviluppo delle estremità distali. Il gene coinvolto è il MBS1, localizzato sul cro-mosoma 13 (13q12.2-q13) (Verzijl et al., 2003).

• Paralisi dello sguardo orizzontale con sco-liosi progressiva (Horizontal Gaze Palsy with Progressive Scoliosis - HGPPS) (OMIM 607313) è caratterizzato da paralisi congeni-ta orizzontale di sguardo associata a scoliosi. HGPPS ha un ereditarietà di tipo autosomico recessivo ed è causata dalla mutazione del gene ROBO3 (Jen et al., 2004), mappato sul cromosoma 11 (11q24.2).

• Ptosi congenita: può essere uni o bilaterale e può presentarsi come disturbo neuromusco-lare isolato o può essere parte di uno spettro più ampio di anomalie congenite. Generalmen-te l’ereditarietà è autosomica dominante con penetranza incompleta. I loci genetici sono 2: PTOS1 (Engle et al., 1997), localizzato sul cro-mosoma 1 (1p32-34.1) e PTOS2, localizzato sul Cromosoma X.

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Capitolo 3 • L’ambliopia | 153

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Cap. 2.8 - Sindromi Da Anomalie Dell'Innervazione

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