Medicina Interna 1 Prof. Paolo Emilio Manconi Dr.ssa Maria Pina Barca

Lipereosinofilia2007

LESAME EMOCROMOCITOMETRICOIl LEUCOCITOGRAMMA a 5 o pi popolazioni eseguito dai CONTAGLOBULI con conta differenziale completa distingue le cellule in: Neutrofili Linfociti Basofili Eosinofili Monociti

Inoltre sono presenti flags indicanti la presenza di: Cellule atipiche e/o blasti Cellule immature della serie mieloide e/o eritroide Grado di segmentazione dei neutrofili

Granulociti neutrofili Granulociti basofili Granulociti eosinofili Linfociti Monociti

55-70% 1-4% 0,1-1% 20-30% 2-8%

valori approssimativi che si riferiscono a soggetti normali adulti nello stesso individuo esistono variazioni significative in rapporto alle diverse ore della giornata nei soggetti molto giovani (fino a 10-14 anni): cosiddetta inversione della formula, cio un numero percentuale di granulociti neutrofili pi basso (anche meno del 30%) e un numero percentuale di cellule mononucleate, soprattutto di linfociti, nettamente pi alto (60% o pi).

In condizioni patologiche i rapporti numerici tra i vari tipi di leucociti possono variarea seconda dell'elemento cellulare numericamente aumentato: neutrofilia, linfocitosi, eosinofilia, monocitosi basofilia,

L'aumento percentuale di un particolare tipo leucocitario pu essere conseguenza di un reale aumento numerico di tale tipo cellulare, in tal caso si parler di neutrofilia assoluta, linfocitosi assoluta etc. oppure pu essere relativo per contemporanea riduzione di altra categoria di leucociti; in tali casi si parler di neutrofilia relativa, eosinofilia relativa etc.

Gli eosinofili

I granulociti eosinofili sono cellule del sistema immunitario cos chiamate per il fatto che all'interno del citoplasma presentano delle granulazioni che si colorano con un colorante particolare chiamato eosina la quale li fa apparire di un colore rosato. Vengono prodotti dal midollo osseo e sono importanti nella risposta immunitaria soprattutto nei confronti dei parassiti. Nella loro membrana, hanno un recettore verso le IgE, che sono coinvolte nelle reazioni allergiche,in quanto i granuli specifici del citoplasma eosinofilo contengono l'istaminasi (enzima che idrolizza l'istamina).

Cont enuti dei gra

nul i d egl i e os inof ili:

La pr oteina basica maggiore (PBM) e la prot eina cationica degli eosinofili (PCE) sono tossiche per diversi parassiti e per le cellule mammarie. Queste proteine legano l'eparina e neutralizzano la sua attivit anticoagulante. La neurotossina eosinofilo-derivata pu danneggiare gravemente la guaina mielinica dei neuroni. La perossidasi degli eosinofili genera radicali ossidanti in presenza di acqua ossigenata e di un alogeno. I cr ist alli di Charcot -Ley den sono composti principalmente di fosfolipasi B e possono essere trovati nello sputo, nei tessuti e nelle feci nelle malattie associate all'eosinoflia (p.es., asma e polmonite eosinofila).

Linteresse medico per queste cellule fondamentalmente legato al riscontro del loro incremento nel quadro dei comuni accertamenti ematologici a volte mirati, altre volte casuale.

Gli eosinofili sono dei granulociti derivati dalle stesse cellule progenitrici dei monociti-macrofagi, neutrofili e basofili. Il numero normale di eosinofili circolanti nel sangue periferico 500/ml.

0.5-1.5 x10 1.5-5 >5

9

L

EOS INOFILI ASta ti patologici associati a inte raz ion e t ra A g, A c di tipo IgE Basofilo Par ass it osi Allergie e mastcellule o

Malatti e cr oniche che inter es sano t ess ut i e organi ricc hi d i mastce llul e: Cute (malatt ie della pelle) Apparat o r espirat orio (disordini r es pi rator i) gastro- en terico genitale f em minileIn q ue sti t essuti la de gr anu laz io ne d ell e ma stcel lul e pu e ssere do vuta a: traum i mec ca ni ci sost anze b io lo gic he (t os si ne bat teric he) ag ent i fis ici (r ad iazi oni ) pa rassit i

EOSINOFILIAEOSINOFILIA REATTIVA O SECONDARIA IPEREOSINOFILIA CRONICA IDIOPATICA (CIH) S.IPEREOSINOFILA IDIOPATICA (HES) LEUCEMIA CRONICA AD EOSINOFILI (CEL) IN ASSOCIAZIONE A CLONE LINFOCITARIO T ASSOCIATA A LEUCEMIA

CA USE DI EOS INOFI LI A RE ATTI VA O SEC OND ARI A MALATTIE ALLER GIC HE (asma, rinite, farmaci,)IN FE ZIO NI (parassitarie, batteriche-micobatteriche, fungine, virali [HIV, HS,..] MALATTIE DEL C ONNET TIV O (AR, LES, sclerodermia, fascite eosinofila) MALATTIE PO LM ONARI (bronchiettasie, fibrosi cistica, S. Loeffler, granuloma eosinofilo, malattia di Churg-Strauss) MALATTIE CARDIA CHE (fibrosi endomiocardica, ) MALATTIE DEL LA CUTE (dematite atopica, orticaria, eczema, dermatite erpetiforme,) MALATTIE GASTR OINT ESTIN ALI (gastroenterite eosinofila, malattia celiaca,) NEO PLA SI E (linfoma HdGe non-HdG, LLA, istiocitosi Langerhans, linfoadenopatiaangoimmunoblastica; neoplasie solide) MALATTIE IM MUNI TA RIE (S. Wiskott-Aldrich, deficit IgA, hyper-IgE, ) DISO RDIN I META BOLIC I (insufficienza surrenalica) ALTR E (rigetto di rene, ingestione L-tryptofano,)

Nelle Malat

tie allergiche

Nella rinite allergica gli eosinofili presenti nelle secrezioni rappresentano il 20-25% delle cellule, con incrementi stagionali nei soggetti pollinosici. Eosinofilia nasale, e a volte ematica, caratteristico anche nella rinite non allergica associata a sindrome ipereosinofilica. Eosinofilia nel secreto nasale presente anche nei pazienti con poliposi nasale, i quali spesso presentano la triade: asma, sensibilit allaspirina e poliposi nasale. Nellasma, sia quando venga riconosciuta una causa allergica, sia nei casi in cui non possibile dimostrare un fattore allergico, gli eosinofili dei tessuti dellapparato respiratorio sono aumentati .

Nelle I nfez ioni par as sit arie

Leosinofilia una manifestazione prominente delle malattie parassitarie. La capacit degli elminti di indurre risposte immunitarie di tipo TH2 e produzione di IL-5 pu spiegare lipereosinofilia dei pazienti infestati da questi parassiti. Contrariamente alle infestazioni sostenute da elminti multicellulari, le infezioni provocate da parassiti unicellulari non sono accompagnate da ipereosinofilia. Fanno eccezione due protozoi: Entamoeba fragilis e Isospora belli.

Nelle I nfez ioni micot ich e specif iche

Le due malattie associate a eosinofilia sostenute da agenti micotici sono laspergillosi broncopolmonare e coccidioidomicosi. Leosinofilia ha il suo picco verso la seconda-terza settimana di malattia . Nell Immunodeficienza acquisita e infezioni ret roviral i Leosinofilia pu accompagnare le infezioni sostenute da HIV per diversi motivi: insufficienza surrenale, leucopenia, concomitante terapia con GMCSF, sindrome iper-IgE e dermatite esfoliativa, infezioni da citomegalovirus. Lipereosinofilia accompagna anche le forme di leucemia/ linfoma a cellule T sostenute da virus HTLV.

Nelle M alat tie della pelle e t

es sut i s ot tocut anei

Gli eosinofili partecipano allinfiltrato flogistico in numerose condizioni dermatologiche. Eosinofilia ematica e tessutale sono riscontro comune nella dermatite atopica e nelle dermatiti bollose, e in diverse forme di orticaria. Nella pannicolite eosinofilica costante una prominente infiltrazione eosinofila del grasso sottocutaneo. Altre malattie associate a pannicolite eosinofilica comprendono la dermatite atopica e da contatto, la cellulite eosinofilica, la toxocariasi, la poliarterite nodosa, e in concomitanza con diabete, tumori, morsi di artropodi e parotite ricorrente cronica..

Nelle malattie polmonari Sindrome di Lffler Invasione elmintica polmonare Eosinofilie polmonari da infezioni micotiche e parassitarie Linfomi non Hodgkin Morbo di Hodgkin Sindrome di Szary Mastocitosi Filariasi polmonare Polmonite cronica eosinofila Polmonite acuta eosinofila Malattia di Churg-Strauss (polmonare) Neoplasie Granuloma eosinofilo (istiocitosi X) Ipereosinofilia idiopatica Granulomatosi broncocentrica Eosinofilia pleurica

Nel le Malat tie dell apparat o digerent e Esempi di questa classe sono: Malattia da reflusso gastroesofageo Infezioni da Helicobacter pylori Colite ulcerosa Morbo celiaco Morbo di Crohn Colite collagenosica

Nelle Malat

tie reumatiche

Eosinofilia pu essere presente nella dermatomiosite e nelle forme gravi di artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva, e sindrome di Sjgren complicata da polimiopatia e vasculite. La sindrome di Churg-Strauss una forma di vasculite associata a eosinofilia. I criteri pi tipici per definire questa sindrome sono rappresentati da: asma, eosinofilia, mono- e polineuropatia, infiltrati polmonari, anomalie dei seni paranasali, rilievi bioptici di vasculite con eosinofilia extravascolare. Oltre il 50% dei pazienti presenta coinvolgimento cardiaco.

Nelle Malat

tie del sis tema im munit ario

Alcune immunodeficienze primarie sono associate a eosinofilia. La sindrome da iper-IgE caratterizzata da ascessi stafilococcici ricorrenti, prurito, dermatite, ipergammaglobulinemia E ed eosinofilia. Gastroenterite eosinofila Cirrosi biliare primitiva Sindrome da Iper IgE Colangite sclerosante Sindrome di Omenn Colangite eosinofila Timona Colecistite eosinofila Rigetto di organi trapiantati

Diagnosianamnesi molto accurata (viaggi, allergie e uso di farmaci) esame obiettivo radiografia del torace ECG analisi delle urine studio della funzionalit epatica e renale ( lesione d'organo)

Test diagnostici specifici in base al sospetto clinico: esame delle feci per parassiti e uova test sierologici per parassiti e malattie del tessuto connettivo

Diagnosila negativit dell'esame parassitologico non esclude che la causa dell'ipereosinofilia sia da attribuire a una parassitosi (p.es., la trichinosi richiede una biopsia muscolare, le infezioni da larva migrans, e le infestazioni da filariosi, richiedono biopsie di altri tessuti).

DiagnosiAltre indagini:aspirato duodenale ( per escludere presenza di parassiti specifici, p.es., sp Strongyloides) aumento valore sierico della vitaminaB12 o riduzione dei valori della fosfatasi alcalina leucocitaria ( malattia mieloproliferativa sottostante) aspirato e/o biopsia midollare con studi citogenetici possono essere di aiuto, soprattutto se sono presenti nel sangue periferico cellule immature Se non vengono identificate cause sottostanti, il paziente deve essere seguito per le complicanze. Un breve tentativo con corticosteroidi a basso dosaggio pu ridurre la conta degli eosinofili se l'eosinofilia reattiva piuttosto che maligna.

Sindrome Ipereosinofila Idiopatica

SI NDR OME IPE REO SI NOFI LA IDIOPA TI CA disseminata eosinofila; leucemia (Connettivite

eosinofila; endocardite fibroplastica di Lffler con eosinofilia)

Condizione caratterizzata da eosinofilia ematica periferica>1500/ml per pi di 6mesi; assenza di cause parassitarie, allergiche o altre cause di eosinofilia; sono presenti manifestazioni di malattie con coinvolgimento di pi organi o disfunzioni direttamente correlate all'eosinofilia.

Sebbene possa essere coinvolto qualsiasi organo, quelli pi frequentemente colpiti comprendono il cuore, i polmoni, la milza, la cute e il sistema nervoso.Il coinvolgimento cardiaco di solito causa morbilit e mortalit derivante da una diretta infiltrazione eosinofila o da tossine rilasciate dalle cellule. La lesione endocardica e microvascolare innesca i processi di trombosi con conseguente fibrosi endocardica e cardiomiopatia restrittiva. Il coinvolgimento dei muscoli papillari e delle corde tendinee di solito portano al rigurgito mitralico o tricuspidale. I trombi murali sono una fonte di emboli polmonari o sistemici.

La sindrome clinica segue due grandi modelli: un disor dine m ie lopr olifer ativo con splenomegalia, trombocitopenia, livelli elevati di vitaminaB12 sierica ed eosinofili ipogranulari o vacuolati. Tali pazienti presentano un rischio aumentato per lo sviluppo di fibrosi endomiocardica o, meno comunemente, per una progressione verso una franca leucemia con cellule blastiche. una malat tia di ipersensibilit con angioedema, ipergammaglobulinemia, livelli elevati sierici di IgE e immunocomplessi circolanti; tali pazienti meno probabile che sviluppino una malattia cardiaca, spesso non richiedono terapia e rispondono bene agli steroidi.

INTER ESSA MEN TO DO RG ANO / SI STE MA NELLE HES EMATOLOGICO 100% Leucocitosi con eosinofilia, anemia, piastrinopenia, mielofibrosCARDIOVASCOLARE 60% CUTE 60%Cardiomiopatia, pericardite costrittiva, endomiocardite, trombi murali, fibrosi endomiocardica, IMA Orticaria, papule, noduli, orticaria, ulcere mucose, lesioni bollose orali, vasculite Neuropatia periferica, encefalopatia, demenza, epilessia, encefalite a eosinofili

SISTEMA NERVOSO 55% POLMONE 50% MILZA 45% FEGATO 30%

Infiltrati polmonari, fibrosi, emboli, tromboembolie, ARDS Ipersplenismo, infarti Epatomegalia, epatite cronica attiva, necrosi epatica, colangite sclerosante, S. Budd Chiari, colecistite, colestasi Trombi, arterite retinica, episclerite, cherotocongiuntivite sicca G Ascite, diarrea, gastrite, colite, pancreatite Artrite, sinovite, borsite, necrosi digitale, Raynau

OCULARE 20%

GASTROINTESTINALE 20% MUSCOLOSCHELETRICO RENALE

S. nefrosica, glomerulonefrite, IRA con cristalluria di Charcot Leyden

La sindrome di Churg-Strauss

La sindrome di ChurgStrauss una malattia rara ad etiogenesi sconosciuta. La sua incidenza nella popolazione generale si aggira intorno ai 2,5 casi per milione di abitante con una predominanza nelle aree rurali senza differenze significative dincidenza nei due sessi. Possono essere interessate tutte le fasce det con unincidenza massima fra i 30 e i 50 anni, rari i casi pediatrici. verosimile che un agente infettivo o un antigene inalatorio possano scatenare la sindrome in soggetti geneticamente predisposti.

Vasculite di Churg-Strauss

Granulomatosi allergica e vasculite di vasi di medio-piccolo calibro, con necrosi fibrinoide, infiltrazione eosinofila e aspetti granulomatosi. Organi colpiti: seni paranasali, polmone, cute, SN periferico, cuore, reni, intestino p-ANCA / MPO positivi nel 50 %

Diversi studi suggeriscono che la sindrome di Churg-Strauss sia un processo autoimmune coinvolgente i leucociti, soprattutto gli eosinofili, le cellule endoteliali e i linfociti T. Infatti possibile riscontrare elevati livelli sierici di: proteina cationica degli eosinofili; del recettore solubile dellinterleuchina 2(IL-2) indicativo dellattivazione T- cellulare di Trombomodulina solubile come testimonianza di un danno a carico delle cellule endoteliali. Il coinvolgimento della risposta immunitaria testimoniato anche dallipergammaglobulinemia, dallaumento delle IgE totali, dalla positivit del fattore reumatoide e dalla presenza di anticorpi anti antigene citoplasmatico dei neutrofili (ANCA)

ANCA: pattern citoplasmatico (cANCA)

ANCA: pattern perinucleare (pANCA)

Dal punto di vista anatomo patologico allinnesco della risposta autoimmune conseguono tre tipi di lesioni elementari: vasculite necrotizzante a carico di arterie e vene di piccolo calibro con lesioni segmentarie e infiltrato ricco di eosinofili infiltrazione eosinofila tissutale granulomi extravascolari costituiti da unarea centrale di necrosi circondata da cellule epitelioidi.

Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria

Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria polmonare, con prominente infiltrazione eosinofila

Sindrome di Churg-Strauss: vasculite granulomatosa polmonare

Sindrome di Churg-Strauss (criteri di classificazione) Asma Eosinofilia > 10 % Mono o polineuropatia (distribuzione a calzini o a guanti) Infiltrati polmonari migranti Sinusite Eosinofilia tessutale (biopsia)

MA NI FESTA ZI ONI CLI NICH EMani fe stazi oni respi rat orie Asma Sinusite Infiltrati polmonari Emorragia alveolare Pleurite Mani fe st azi oni neu rolo gic he Coinvolgimento del sistema nervoso periferico Coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Mani fe stazi oni cu tane e Porpora Noduli rossi o violacei Fenomeno di Raynaud Lesioni orticarioidi

MA NI FESTA ZI ONI CLI NICH EMani fe st azi oni gas troi nt estin ali Dolore addominale Nausea Vomito Diarrea Perforazione intestinale Mani fe stazi oni card iac he Endomiocardite eosinofila, Vasculite coronarica, Alterazioni valvolari, Congestione cardiaca, Ipertensione Pericardite. Angor e infarto del miocardio

Mani fe st azi oni osteo ar tic ol ar i Mani fe st azi oni mus cola ri Mani fe st azi oni rena li Mani fe st azi oni ocu lar i

Vasculite di Churg-Strauss Le 3 fasi della sindrome

Prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che pu durare mesi o anni Eosinofilia ematica e tessutale Fase vasculitica: vasculite necrotizzante di polmone, cuore, cute, nervi periferici

>10%

Principali alterazioni degli esami ematochimici e immunologici:

Anemia e/o leucocitosi, aumento della conta degli eosinofili nel sangue Aumento della VES e della Proteina C reattiva Presenza di ANCA con pattern perinucleare Positivit del fattore reumatoide (54% dei pazienti) Alterazioni degli indici di funzionalit renale

Gli esami strumentali pi frequentemente alterati sono :La radiografia e/ola TC del torace per la presenza dinfiltrati fugaci e migranti LECG e lecocardiogramma La radiografia del massiccio facciale che mostra un intenso opacamente dei seni paranasali per la presenza di una sinusite cronica Lelettromiografia che evidenzia mononeuriti multiple La biopsia cutanea pu mostrare vasculite granulomatosa allergica, vasculite necrotizzante o infiltrazione tissutale eosinofila

Op aca men to dei s eni pa rana sal i i n pa zi en te c on sin us it e c ron ica in c or so di Chur g S trau ss

In fi lt rati pol mo nar i in co rso d i sind rom e di Chu rg St raus s

Manifestazioni cutanee in corso di Churg-Strauss

PAZIENTI CON PROGNOSI FAVOREVOLE Corticosteroidi in monoterapia Prednisone 1 mg/Kg/die per un mese con graduale riduzione del dosaggio. Ripresa del trattamento alla ricomparsa dei sintomi.

PAZIENTI CON INDICATORI DI PROGNOSI SFAVOREVOLI Corticosteroidi a dosi pi elevate Somministrazione contemporanea di Corticosteroidi e Ciclofosfamide Per via orale 2 mg/Kg/die Endovena 0.6 g/m2 al mese

Grazie per lattenzione