Sindromi emorragiche

EMOSTASI

• EMOSTASI PRIMARIA– Formazione del tappo piastrinico– Impiega pochi secondi– Blocca il sanguinamento da capillari, arteriole e

venule

• EMOSTASI SECONDARIA– Attivazione dei fattori della coagulazione con

formazione del tappo di fibrina– Impiega alcuni minuti– Agisce soprattutto nei grandi vasi– Previene nuovi sanguinamenti

XX XaXa++VaVaVV

IIII

trombinatrombina

fibrinogenofibrinogeno fibrinafibrinasolubilesolubile

XIIXII

chininogenochininogeno

precallicreinaprecallicreina

XIXI

IXIX VIIaVIIa VII+Tissue factorVII+Tissue factorXII aXII a

XIaXIaIXaIXa

++VIIIaVIIIaVIIIVIII

Ca++ Ca++ PLPL

Ca++ Ca++ PLPL

XIIIXIII

XIIIaXIIIa

fibrina insolubilefibrina insolubile

Proteine procoagulantiProteine procoagulantiVIII fibrinogenoVIII fibrinogenoV tissue factorV tissue factor

Serin-proteasiSerin-proteasiXIIaXIIaXIa Xa VIIaXIa Xa VIIaIXa trombinaIXa trombina

Proteine fibrinoliticheProteine fibrinolitiche2-antiplasmina2-antiplasminaPAIPAI

InibitoriInibitori

ATIII TM TFPIATIII TM TFPI

HC II PSHC II PS

tPA tPA UK PIUK PI

PCaPCa

Fattori della coagulazione

Sintesi Massa mol (Kda)

Funzione Concentraz plasmatica

(g/ml)

Locazione crom

Fatt XII Epatociti 80 Proteasi 30 5 Fatt XI Epatociti 160 Proteasi 5 4 Fatt IX Epatociti 56 Proteasi 5 X Fatt VIII Epatociti 330 Cofattore (Xa) 0.1 X

Fatt VII Epatociti 50 Proteasi 0.5 13 Tissue factor Varie cell 37 Cofattore 0 1 Fatt X Epatociti 56 Proteasi 10 13 Fatt V Epatociti

Megacariociti 330 Cofattore (Xa) 10 1

Fatt II Epatocita 72 Proteasi 100 11 Fatt I Epatocita 340 Strutturale 200-400 mg 4 Fatt XIII Epatocita 320 Transamidaz 10 1 e 6 vWF Epatocita 230 Carrier VIII e

adesione plts 10 12

P C Epatocita 62 Proteasi 5 2 P S Epatocita 80 Inibitore 25 3 TM Endotelio 75-105 Inibitore 0 20 AT III Epatocita 60 Inibitore 150 1

Deficit PKDeficit PK HKHK XIIXII XIXI IXIX VIIIVIII

Deficit XDeficit X VV protrombinaprotrombina fibrinogenofibrinogeno

aPTTaPTT

nor

mal

en

orm

ale

prolungatoprolungatop

rolu

nga

top

rolu

nga

to

PT

PT

Von WillebrandVon Willebrand

disfibrinogenemiedisfibrinogenemie

Deficit VIIDeficit VIIInsuff epaticaInsuff epaticaDeficit vit KDeficit vit KAnticoagulanti Anticoagulanti oraliorali

LupusLupusanticoagulantanticoagulant

TerTereparinaeparina

normalenormale

• Deficit coagulativo

sanguinamenti molteplici in diverse sedi

• Anomalia anatomica

• Danno vascolare meccanico

unica sede di sanguinamento

Emostasi primaria Emostasi secondaria

Esordio Spontaneo

Immediato dopo trauma

Ritardato

Sanguinamento Superficiale Tessuti profondi

Cute Petecchie ecchimosi Ematomi

Mucose Frequenti Rari

Altre Rari Comuni

Patologie Piastrinopenie

Trombocitopatie

CID insuff epatica

Deficit congeniti

Inibitori coag

Anticoagulanti

CID insuff epatica

Farmaci di uso comune con effetti sull’ emostasi

• Aspirina• Altri anti-infiammatori• Alcuni antibiotici• Eparina• Anticoagulanti

Patologie diverse associate a difetti coagulativi

• Insufficienza renale

• Malattie epatiche

• Malattie connettivali

• Disordini linfoproliferativi

• Malattie mieloproliferative

• Cancro

EMOFILIA

Se due bambini della stessa madre o due bambini di due sorelle muoiono in seguito a

circoncisione, un terzo bambino non dovra’ essere

circoncisoTALMUD

Familiarita’ per emorragie

• Positiva: MOLTO SIGNIFICATIVA

• Negativa: NON ESCLUDE COAGULOPATIE CONGENITE (mutazioni spontanee nel 20% dei casi)

Emofilia A

• Difetto quantitativo o qualitativo del fattore VIII

• Gene sul cromosoma X recessivo

• Alta frequenza di mutazioni (1/3 degli emofilici nasce in famiglie sane)

>>>storia familiare negativa e’ poco significativa

Emofilia A

Emofilia Aclinica

• EMARTRO• >>artrosi

>>anchilosi• sanguinamenti da

traumi o lesioni di continuo della cute

• SOLO NEL MASCHIO

Emofilia Aclinica

Gravita’ Fatt VIII U/dl

Quadro clinico

T.coagul PTT

GRAVE 0-2 Emorragie spontanee

Prolung Prolung

MODERATA 2-5 Emorragie da traumi

Normale Prolung

LIEVE 2-25 Asintomatici Normale Variabile

Emofilia B

• Deficit fattore IX (Christmas disease)

• Gene sul cromosoma X (recessivo)• Rari casi da mutazione

Altri deficit coagulativi• Ipofibrinogenemia Disfibrinogenemia• Deficit di fattore XIII• Deficit di Protrombina• Deficit di fattore V• Deficit di fattore VII• Deficit di fattore X• Deficit di fattore XI• Deficit di fattore XII• Deficit di precallicreina• Deficit di chininogeno

FATTORE VON WILLEBRAND

• Gene sul cromosoma 12

• Prodotto da cellule endoteliali e megacariociti

• E’ una catena proteica singola che si lega in dimeri e multimeri

• Viene secreto nel plasma o stoccato nei granuli alfa delle piastrine o nelle cellule endoteliali e secreto a richiesta.

Attivita’ del fatt vW

1 Lega il fatt VIII

2 ne allunga l’ emivita

3 lo veicola sulla sede dell’ ingiuria vascolare

1 Si lega alla Gp1b delle piastrineSi lega alla Gp1b delle piastrine2 promuovendone l’ adesione al vaso lesopromuovendone l’ adesione al vaso leso3 e quindi l’ aggregazionee quindi l’ aggregazione

Malattia di von Willebrand

• Patologia autosomica dominante

• Espressione fenotipica variabile

• Sintomi: epistassi, facili sanguinamenti, menorragie, emorragie da estrazione dentaria o da procedure chirurgiche, sangunamenti protratti da trauma cutaneo, emorragie post-partum

• Le donne hanno emorragie piu’ gravi

Malattia di von Willebrand

Antigene Attivita’ Commenti

Tipo 1 ridotto ridotta 1:plat normal 2:plat low

Tipo 2 normale ridotta 2A:<multim. alto medio pm 2B:<mult alto pm 2N:< binding fatt VIII 2M:>clearance fatt VIII

Tipo 3 0 0 Autosomica recessiva

Malattia di von Willebrand

Frequenza Ereditarieta’ Terapia

Tipo 1 60-80% Aut dom DDAVP

Tipo 2 7-30% Aut dom 2A e 2M DDAVP 2B e 2 N Fatt VIII

Tipo 3 5-20% Aut recess Fatt VIII

EMOFILIE

• EMOFILIA A• EMOFILIA B• M. di von WILLEBRAND

(ANGIOEMOFILIA)• EMOFILIE AUTOIMMUNI

PATOLOGIA PATOLOGIA PIASTRINICAPIASTRINICA

glicogeno

granuli densigranuli

mitocondri

Funzione piastrinicaFunzione piastrinica

• Adesione al vasoAdesione al vaso

• Aggregazione tra piastrineAggregazione tra piastrineLiberazione del contenuto dei granuliLiberazione del contenuto dei granuli

• Attività procoagulante (amplificazione Attività procoagulante (amplificazione dell’ emostasi)dell’ emostasi)

• Interazione con altre cellule (PMN)Interazione con altre cellule (PMN)

• ALTERAZIONI DEL NUMEROALTERAZIONI DEL NUMERO PIASTRINOSIPIASTRINOSI PIASTRINOPENIEPIASTRINOPENIE• ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITA’ALTERAZIONI DELLA FUNZIONALITA’

PIASTRINOPENIEPIASTRINOPENIEClassificazioneClassificazione

• Da alterata o diminuita Da alterata o diminuita megacariopoiesimegacariopoiesi– acquisiteacquisite– ereditarieereditarie

• Da alterata distribuzione Da alterata distribuzione • Da aumentato consumoDa aumentato consumo

– non-immunologichenon-immunologiche– immunologicheimmunologiche

ALTERATA MEGACARIOPOIESI ALTERATA MEGACARIOPOIESI ACQUISITAACQUISITA

• Leucemie, mielofibrosiLeucemie, mielofibrosi

• Sindromi mielodisplastiche, PNHSindromi mielodisplastiche, PNH

• Anemia aplastica Anemia aplastica

• Sindrome amegacariocitaria idiopatica Sindrome amegacariocitaria idiopatica

((immunomediataimmunomediata))

• MieloftisiMieloftisi

• Agenti chimici o fisiciAgenti chimici o fisici

• Agenti viraliAgenti virali

• Deficit vitamina BDeficit vitamina B1212, deficit folati, deficit folati

• Farmaci (citotossici, ASA, ticlopidina)Farmaci (citotossici, ASA, ticlopidina)

RIDOTTA PRODUZIONERIDOTTA PRODUZIONE

• TROMBOCITOPENIA CICLICA AMEGACARIOCITICATROMBOCITOPENIA CICLICA AMEGACARIOCITICA

• ANEMIA DI FANCONIANEMIA DI FANCONI

• TAR, WISKOTT-ALDRICHTAR, WISKOTT-ALDRICH

• MAY-HEGGLIN, ALPORTMAY-HEGGLIN, ALPORT

• MIELODISPLASIEMIELODISPLASIE

• LEUCEMIE ACUTELEUCEMIE ACUTE

• ANEMIE APLASTICHEANEMIE APLASTICHE

• RADIAZIONIRADIAZIONI

• FARMACIFARMACI

• INFEZIONI VIRALIINFEZIONI VIRALI

• MIELOFTISIMIELOFTISI

PRINCIPALI PIASTRINOPENIE PRINCIPALI PIASTRINOPENIE EREDITARIEEREDITARIE

Mediterranea, May-HegglinMediterranea, May-HegglinSindr. di Alport e variantiSindr. di Alport e variantiParis-TrousseauParis-TrousseauQuebec, vW IIbQuebec, vW IIb

Sindr.Wiskott-AldrichSindr.Wiskott-Aldrich

Trombocitopenia amegacariociticaTrombocitopenia amegacariociticaTARTARChediak-HigashiChediak-HigashiDi Hermansky-PudlakDi Hermansky-PudlakAnemia di FanconiAnemia di FanconiBernard-SoulierBernard-Soulier

X-linkedX-linked

Autosomica dominanteAutosomica dominante

Autosomica recessivaAutosomica recessiva

PIASTRINOPENIE PIASTRINOPENIE EREDITARIE EREDITARIE CON CON PIASTRINOPATIAPIASTRINOPATIA

Bernard-SoulierBernard-SouliervW IIbvW IIb

ScottScott

Hermasky-PudlackHermasky-PudlackChediak-HigashiChediak-HigashiWiskott-AldrichWiskott-AldrichPiastrine GrigiePiastrine GrigieAspirin-likeAspirin-like

Difetti A.ProcoagulanteDifetti A.Procoagulante

Difetti AdesioneDifetti AdesioneAggregazione Aggregazione

Difetti di releaseDifetti di release

GlanzmannGlanzmann Bernard-Bernard-SoulierSoulier

EreditarietàEreditarietà Autosomica Autosomica recessivarecessiva

Autosomica Autosomica recessivarecessiva

ClinicaClinica EmorragieEmorragie EmorragieEmorragie

PiastrinopeniaPiastrinopenia NONO SISI

Morfologia pltsMorfologia plts NormaleNormale GigantiGiganti

TETE

AggregazioneAggregazione 00 NormaleNormale

AgglutinazioneAgglutinazione NormaleNormale AssenteAssente

AUMENTATA DISTRUZIONE AUMENTATA DISTRUZIONE PIASTRINICAPIASTRINICA

NON-IMMUNOLOGICANON-IMMUNOLOGICA

• MICROANGIOPATIMICROANGIOPATIEE– TTP, UHS, DICTTP, UHS, DIC– eclampsiaeclampsia– sepsi, vasculitesepsi, vasculite– emangiomi emangiomi

cavernosicavernosi

• ALTREALTRE:: – protesi vascolariprotesi vascolari– ipersplenismoipersplenismo– PNHPNH– mal. cardiogene mal. cardiogene

cianotizzanticianotizzanti

MICROANGIOPATIEMICROANGIOPATIETTP, UHS, DICTTP, UHS, DIC

ESORDIOESORDIO

EMORRAGIEEMORRAGIE

TROMBOSITROMBOSI

piastrinopenia piastrinopenia acuta e severaacuta e severa

a rischio di vitaa rischio di vita

segni neurologicisegni neurologiciinsufficienza renaleinsufficienza renalecoliche addominalicoliche addominali

MICROANGIOPATIEMICROANGIOPATIE

• Distruzione selettiva di Distruzione selettiva di piastrinepiastrine– aumento megacariociti, piastrine aumento megacariociti, piastrine

grandi e attivate (GMP-140, grandi e attivate (GMP-140, TG/PF4)TG/PF4)

• AnemiaAnemia– schistociti, emolisischistociti, emolisi

• Coagulazione intravascolare Coagulazione intravascolare (assente nella TTP)(assente nella TTP)

– PT, PTTPT, PTT, ATIII, DD alterati, ATIII, DD alterati

CID CID da liberazione tromboplastine tissutalida liberazione tromboplastine tissutali• Distacco di placentaDistacco di placenta

• Embolia di liquido amnioticoEmbolia di liquido amniotico

• Ritenzione di feto mortoRitenzione di feto morto

• Aborto nel II trimestreAborto nel II trimestre

• Emolisi intravascolareEmolisi intravascolare

• Neoplasie (adenoK mucipari, M3)Neoplasie (adenoK mucipari, M3)

• Embolia adiposaEmbolia adiposa

• Ustioni, congelamento, traumi cranici, ferite da Ustioni, congelamento, traumi cranici, ferite da armi da fuocoarmi da fuoco

CIDCIDda danno endotelialeda danno endoteliale

• Aneurisma dell’ aortaAneurisma dell’ aorta

• Sindrome uremico emoliticaSindrome uremico emolitica

• Glomerulonefrite acutaGlomerulonefrite acuta

• Febbre delle montagne RoccioseFebbre delle montagne Rocciose

CID CID da infezionida infezioni

• Batteriche: strepto, stafilo, pneumo, Batteriche: strepto, stafilo, pneumo, meningo- cocchi; gram-negativimeningo- cocchi; gram-negativi

• Virali: arbovirus, varicella, vaiolo, rosoliaVirali: arbovirus, varicella, vaiolo, rosolia• Parassitarie: malaria, kala-azarParassitarie: malaria, kala-azar• Rickettsiosi: febbre delle montagne Rickettsiosi: febbre delle montagne

RoccioseRocciose• Micotiche: istoplasmosi acutaMicotiche: istoplasmosi acuta

Quadri clinici e laboratorio Quadri clinici e laboratorio della CIDdella CID

• EMORRAGICOEMORRAGICO emorragie cutaneeemorragie cutanee emorragie mucoseemorragie mucose emorragie su feriteemorragie su ferite emorragie su puntureemorragie su punture

• TROMBOTICOTROMBOTICO acrocianosiacrocianosi gangrene dita, gangrene dita,

genitali, nasogenitali, naso

•LABORATORIOLABORATORIO piastrinopeniapiastrinopenia schistocitischistociti > PT> PT > PTT> PTT < fibrinogeno< fibrinogeno >> FDP>> FDP

Triade sintomatologicaTriade sintomatologica

• Anemia emoliticaAnemia emolitica

• TrombocitopeniaTrombocitopenia

• Manifestazioni neurologicheManifestazioni neurologiche

Sindrome di MoskowitzTTP

TTPTTPforme clinicheforme cliniche

• ACUTA: piu’ frequente, ad andamento ACUTA: piu’ frequente, ad andamento tumultuoso, fataletumultuoso, fatale

• INTERMITTENTE: episodi occasionali INTERMITTENTE: episodi occasionali ad intervalli irregolariad intervalli irregolari

• CRONICA: piu’ rara, ad intervalli CRONICA: piu’ rara, ad intervalli regolari di qualche mese (piu’ comune in regolari di qualche mese (piu’ comune in eta’ pediatrica)eta’ pediatrica)

TTPTTPlaboratoriolaboratorio

• Piastrine < 10000Piastrine < 10000• Hb < 8Hb < 8• bilirubina elevatabilirubina elevata• reticolociti aumentatireticolociti aumentati• LDH elevatoLDH elevato• test di Coombs negativotest di Coombs negativo• GB >15000 (con forme immatureGB >15000 (con forme immature• Segni di CID secondariaSegni di CID secondaria

Sindrome di Gasser (UHS)Sindrome di Gasser (UHS)• Tipica dell’ eta’ pediatrica Tipica dell’ eta’ pediatrica

• Incidenza max 6-12 mesiIncidenza max 6-12 mesi

• Preceduta da episodio infettivo gastroenterico o polmonare Preceduta da episodio infettivo gastroenterico o polmonare (tossine Shigella)(tossine Shigella)

• TrombocitopeniaTrombocitopenia

• Insufficienza renale acutaInsufficienza renale acuta

• Anemia emolitica intravascolare (schistociti)Anemia emolitica intravascolare (schistociti)

• Proteinuria ed ematuriaProteinuria ed ematuria

• DI REGOLA: 1 EPISODIODI REGOLA: 1 EPISODIO

• TrombocitopeniaTrombocitopenia

• Insufficienza renale acutaInsufficienza renale acuta

• Anemia emolitica intravascolare (schistociti)Anemia emolitica intravascolare (schistociti)

• Proteinuria ed ematuriaProteinuria ed ematuria

• DI REGOLA: 1 EPISODIODI REGOLA: 1 EPISODIO

TROMBOCITOPENIA TROMBOCITOPENIA IMMUNOLOGICAIMMUNOLOGICA

IDIOPATICAIDIOPATICA

SECONDARIASECONDARIA

PSEUDOPIASTRINOPENIAPSEUDOPIASTRINOPENIA

ALLOANTICORPIALLOANTICORPI

WerlhofWerlhofmal. collagenemal. collageneinfezioni (HIV,HCV,etc)infezioni (HIV,HCV,etc)linfomilinfomifarmacifarmaci

porpora neonataleporpora neonatalepost-trasfusionalepost-trasfusionale

TROMBOCITOPENIA TROMBOCITOPENIA IMMUNOLOGICAIMMUNOLOGICA

caratteristiche eziologichecaratteristiche eziologiche

AUTOANTICORPIAUTOANTICORPI

ALLOANTICORPIALLOANTICORPI

MISTEMISTE

ITPITPfarmacifarmaci

porpora neonataleporpora neonatalepost-trasfusionalepost-trasfusionalepost-trapiantopost-trapianto

SLE, RA, APsSLE, RA, APsinfezioni viraliinfezioni viralitumoritumorilinfomilinfomi

TROMBOCITOPENIA IMMUNOGICATROMBOCITOPENIA IMMUNOGICAcaratteristiche clinichecaratteristiche cliniche

ESORDIOESORDIO

EMORRAGIEEMORRAGIE

TROMBOSITROMBOSI

ACUTOACUTO

CRONICOCRONICO

ITP viraleITP viraleneonatale farmacineonatale farmaci

ACUTEACUTE

CRONICHECRONICHE

plts <20000plts <20000

modestemodeste

in presenza di LAC, APAin presenza di LAC, APA

ITP viraleITP virale

PREVALENZAPREVALENZA 2.5-3.5/100000/anno2.5-3.5/100000/anno

SPLENOMEGALIASPLENOMEGALIA rararara

Fattori di rischio perFattori di rischio per PIASTRINOPENIE PIASTRINOPENIE

FARMACOLOGICHEFARMACOLOGICHEEtà Età >60 anni o < 1 mese>60 anni o < 1 mese

Sesso Sesso femminilefemminile

Anamnesi Anamnesi positivapositiva

Presenza di Presenza di nefropatie e/o epatopatienefropatie e/o epatopatie

Associazione con Associazione con particolari allotipi HLAparticolari allotipi HLA

ITP ITP Criteri diagnostici Criteri diagnostici

maggiorimaggiori•Assenza diAssenza di pattern familiarepattern familiare

•RidottaRidotta sopravvivenza piastrinicasopravvivenza piastrinica

•Megacariociti Megacariociti normali/aumentatinormali/aumentati

•AumentatoAumentato volume piastrinicovolume piastrinico

•Esclusione di cause di Esclusione di cause di piastrinopenia secondariapiastrinopenia secondaria– (farmaci, altre patologie (farmaci, altre patologie

autoimmuni, virosi, linfomi, malattie autoimmuni, virosi, linfomi, malattie epato-splenicheepato-spleniche