AMCI Toscana1° Corso di formazione in Bioetica “Ai confini della vita”

Biennio 2005-2006Modulo avanzato

25.3.2006Bioetica e sperimentazione clinica: aspetti etici

Bioetica e sperimentazione clinica: aspetti etici

Dario SacchiniIstituto di Bioetica Facoltà di Medicina e Chirurgia “A. Gemelli” Università Cattolica del S. Cuore, Roma

Il percorso…Il percorso…I presupposti etici della sperimentazione clinica (SC)Le principali linee-guida etico-deontologiche sulla SCEtica della metodologia di SCL’uso del placeboIl consenso alla SC

Una definizione ... etica

SPERIMENTAZIONE CLINICA: Qualsiasi ricerca, in cui l’essere umano nei diversi stadi della sua esistenza rappresenta il soggetto/oggetto mediante il quale o sul quale s’intende verificare l’effetto, al momento sconosciuto o non ancora ben conosciuto, di un intervento medico (farmacologico, chirurgico, etc.)

finalità individuale (terapeutica)finalità sociale (non terapeutica)

Verso una bioetica della sperimentazione

Verso una bioetica della sperimentazione

Sul piano epistemologico

Sul piano della prassi

Sul piano del diritto internazionale e della deontologia professionale

Verso una bioetica della sperimentazione

Verso una bioetica della sperimentazione

Sul piano epistemologico:

da un lato lo sviluppo del metodo sperimentale (esigenze di oggettività, riproducibilità, credibilità)dall’altro, la necessità di una “integrazione etica” delle scienze sperimentali (metodo sperimentale “riduttivo” della realtà)

Verso una bioetica della sperimentazione

Verso una bioetica della sperimentazione

Sul piano della prassi:Il processo di Norimberga (1945-1947) contro i crimini dei medici nazistiilevazione di abusi su soggetti umani (Willowbrook Hospital di NY, Tuskegee SyphilisStudy, etc.)

Verso una bioetica della sperimentazione

Verso una bioetica della sperimentazione

Sul piano del diritto internazionale e della deontologia professionale:

cultura relativa ai diritti dell’uomoDichiarazioni, Carte, ConvenzioniCodici di condotta, linee-guida

Linee guida etico-deontologiche per la sperimentazione sull'uomo

Linee guida eticoLinee guida etico--deontologiche per deontologiche per la sperimentazione sull'uomola sperimentazione sull'uomo

Codice di NorimbergaDichiarazione di Helsinki (WMA)The Belmont Report (USA Commission)Raccomandazione n. R(90)3 (Cd’E)Direttiva CE 91/507 (GCP)Linee-guida etiche intern.li (CIOMS)Linee-guida UE (CPMP/ICH/135/95)Convenzione europea di bioetica (Cd’E)Direttiva 2001/20/CE

19471964/001979199019911993/02199619962001

Raccomandazioni del Codice di Norimberga (1947) per l’etica della sperimentazione sull’uomo

Raccomandazioni del Raccomandazioni del Codice di NorimbergaCodice di Norimberga (1947) (1947) per l’etica della sperimentazione sull’uomoper l’etica della sperimentazione sull’uomo

1. Irrinunciabile il consenso informato2. Beneficio per la società non altrimenti

ottenibile3. Preceduto dalla sperimentazione sull’animale4. Evitata qualsiasi sofferenza non necessaria

per i soggetti5. Evitato il pericolo di morte o di disabilità

per i soggetti6. Disegnata affinché i benefici per l’umanità

siano maggiori del rischio per il singolo

Raccomandazioni del Codice di Norimberga (1947) per l’etica della sperimentazione sull’uomo

Raccomandazioni del Raccomandazioni del Codice di NorimbergaCodice di Norimberga (1947) (1947) per l’etica della sperimentazione sull’uomoper l’etica della sperimentazione sull’uomo

... segue

7. Opportunamente preparata al fine di proteggere il soggetto

8. Condotta solo da personale qualificato9. Disegnata in modo tale da permettere al

soggetto di ritirarsi in qualsiasi momento10.Disegnata in modo tale da permettere al

ricercatore di interromperla quando si accorgesse che essa genera sofferenza non necessaria al paziente

Pre-requisiti etici della sperimentazione(B. Freedman, 1987)

Pre-requisiti etici della sperimentazione(B. Freedman, 1987)

BAD SCIENCE

=

BAD ETHICS

Valore scientifico:– Ipotesi utile o interessante– Valore in sé ma anche in relazione a

quanto già noto– Fattori presuntivi (per es.: ricercatore,

laboratorio)– Fattori esogeni (per es.: costi, priorità)

Validità scientifica:– Possibilità di avere informazioni reali

dall'ipotesi che si intende valutare– Non può prescindere da conoscenze

note, dal protocollo proposto, dall’ipotesi formulata

– Non sempre può tener conto di altri elementi (p. es. qualità del consenso informato)

Revisione scientifica ed etica dei protocolli di sperimentazione

Revisione scientifica ed etica dei protocolli di sperimentazione

«La revisione scientifica e la revisione etica non possono essere nettamente separate: uno studio su soggetti umani scientificamente carente è ipso facto non etico in quanto può esporre inutilmente i soggetti a rischi o inconvenienti.Di norma, dunque, i Comitati Etici di Revisione considerano entrambi gli aspetti scientifici ed etici dello studio proposto»

(Commentary on Guideline 14, CIOMS 1993)

GOOD SCIENCE = GOOD ETHICS?GOOD SCIENCE = GOOD ETHICS?

La qualificazione etica dell’azione umana dello sperimentare:

il fine (l’individuo o la società)i mezzi (la metodologia della sperimentazione)

I presupposti paritetici nella sperimentazione

è una persona lo sperimentatore, è una persona il fine, è una persona il mezzo

Meglio parlare, allora, di sperimentazione con (e non su) l’uomo

The “The “BelmontBelmont ReportReport””Principi etici e linee guida per la protezione

dei soggetti umani della ricerca

USA - Commissione Nazionale per la protezione dei soggetti umani della ricerca

biomedica e comportamentale

2 luglio 1974 - 18 aprile 1979

Compiti della Commissione “Belmont”

1) Identificare i principi etici fondamentali alla base della conduzione della sperimentazione sull’uomo

2) Sviluppare delle linee guida per assicurare che la sperimentazione fosse condotta in accordo con tali principi

Punti considerati dalla Commissione “Belmont”

i) Confini tra sperimentazione e pratica medica routinaria

ii) La valutazione dei rischi/benefici ai fini dell’etica della sperimentazione

iii) Le linee guida per selezionare i soggetti umani partecipanti alla sperimentazione

iv) Natura e definizione del consenso informato nei vari contesti della sperimentazione

I principi etici identificati dal Rapporto Belmont

Il principio del rispetto per la persona (principio di autonomia)

la tradizione giuridica e i diritti del malato

Il principio di beneficitàla tradizione medica e il paternalismo

Il principio di giustiziala tradizione politica ed il bene sociale

The Belmont ReportIl rispetto per la persona

The Belmont ReportIl rispetto per la persona

DUE CONSIDERAZIONI ETICHE FONDAMENTALI:

Rispetto dell'autonomia del soggettorispettare le sue decisioni eprima ancora, fornire tutte le informazioni necessarie alla decisione

Protezione di coloro che sono incapacidi una libera scelta

incapacità oggettiva (minore, malato mentale)particolari malattie (AIDS, cancro, ...)particolare vulnerabilità (prigionieri, militari, etc.)

The Belmont ReportIl principio di beneficità

The Belmont ReportIl principio di beneficità

DUE REGOLE GENERALI COMPLEMENTARI:

Non esporre a rischi/dannifisici, psichici, sociali

Massimizzare i benefici e minimizzare i rischi/danni della ricerca

rapporto soggetto/società (la sperimentazione non terapeutica)il significato del rischio minimola possibilità di non chiedere il consenso

The Belmont ReportIl principio di giustizia

IN GENERALE:trattare equamente ogni personadare a ciascuno il suo

NELLA SPERIMENTAZIONE SULL'UOMO:Distribuire equamente oneri e beneficiDare a ciascun soggetto in relazione ai bisogni

- uguale accesso ai trattamenti (donne, popolazioni in via di sviluppo, ...)

- uso del placebo in presenza di trattamenti attivi validati

- politiche di ricerca per patologie rare (farmaci orfani)

La Dichiarazione di Helsinkidella WMA (1964-2000)

Origine: da Nuremberg a TuskegeeRevisioni: sei, fino a Edimburgo 2000Punti chiave:– Tradizione ippocratica– Distinzione fra sperimentazione di base e

sperimentazione terapeutica– Consenso informato: condizione

indispensabile– Primato dell’interesse del paziente– Atteggiamento restrittivo versus placebo

Alcuni “principi basilari” per la ricerca medica nella Dichiarazione di Helsinki (WMA) – 1964/2000

Alcuni “principi basilari” per la ricerca medica nella Dichiarazione di Helsinki (WMA) – 1964/2000

Dovere del medico di proteggere la vita, la salute, la riservatezza e la dignità dei soggetti

Conforme ai principi scientifici universalmente accettati e basata su letteratura e preclinica

Attenzione per l’ambiente e gli animali

Disegno ed esecuzione descritti in un protocollo da sottoporre a CE (anche monitoraggio successivo)

Responsabilità sempre di ricercatore (medico) qualificato

Obiettivo proporzionato a rischio per i soggetti, salvaguardia integrità

Punti significativi della revisione 2000 della Dichiarazione di Helsinki

Punti significativi della revisione 2000 della Dichiarazione di Helsinki

La ricerca che coinvolge soggetti umani include la ricerca su materiale umano identificabile o su altri dati identificabili (n. 1)Anche i più comprovati metodi preventivi, diagnostici e terapeutici devono essere continuamente messi in discussione mediante la ricerca sulla loro efficacia, efficienza, accessibilità e qualità (n. 6) La ricerca è giustificata solo se vi è una ragionevole probabilità che le popolazioni in cui la ricerca è condotta possano beneficiare dei risultati (n. 19)I soggetti incapaci di dare il consenso non devono essere inclusi in una ricerca a meno che la ricerca stessa non sia necessaria per la salute della popolazione rappresentata e non possa essere attuata su persone legalmente capaci (n. 24)

Punti significativi della revisione 2000 della Dichiarazione di Helsinki

Punti significativi della revisione 2000 della Dichiarazione di Helsinki

…segueSia i risultati negativi sia quelli positivi devono essere pubblicati o resi in qualche modo pubblicamente disponibili (n. 27) A conclusione dello studio, ad ogni paziente arruolato deve essere assicurato l’accesso ai migliori trattamenti di comprovata efficacia identificati dallo studio (n. 30)Il medico deve informare pienamente il paziente di quali aspetti della cura sono correlati con la ricerca (n. 31)Nel trattamento di un paziente, laddove non esistano comprovati metodi o questi siano stati inefficaci, il medico, con il consenso informato, deve essere libero di usare mezzi non provati o nuovi, da sottoporre al più presto ad una ricerca (n. 32)

Norme di Buona Pratica Clinica (Good ClinicalPractice o GCP) per la conduzione di

sperimentazioni con medicinali

Norme di Buona Pratica Clinica (Good ClinicalPractice o GCP) per la conduzione di

sperimentazioni con medicinali

Due revisioni successive: – 1991 (recepita come guida per l’UE

[Direttiva CE 91/507]– 1995: International Conference on

Harmonization (CPMP/ICH/135/95)Le GCP sono garanzia pubblica di:– protezione dei diritti del soggetto– attendibilità dei dati

Le GCPLe GCP

Rappresentano la formalizzazione della valutazione di eticità sancita con la Dichiarazione di Helsinki della WMA (1964-2000)

Natura ed estensione della GCP - 1Natura ed estensione della GCP - 1

Le GCP sono uno strumento:– per garantire pubblicamente la

protezione di diritti e integrità dei soggetti;

– per migliorare la qualità etica, scientifica e tecnica degli studi;

– per assicurare l'attendibilità dei dati;– applicabile a tutte le ricerche cliniche;

Natura ed estensione della GCP - 2Natura ed estensione della GCP - 2

Le GCP sono uno strumento:– destinato a tutti quanti coinvolti in

ricerca;– costituito da procedure scritte

prestabilite e sistematiche;

– la cui inosservanza implica la inaccettabilità dei dati da parte delle autorità sanitarie;

Natura ed estensione della GCP - 3Natura ed estensione della GCP - 3

Le GCP non sono il riferimento etico, bensì la procedura operativa standard (SOP) al crocevia tra scienza, legge, deontologia, etica e morale.

Natura ed estensione della GCP - 4Natura ed estensione della GCP - 4

Quadro di riferimento in ricerca clinica:– rispetto dei criteri morali di soggetto

e sperimentatore;– con la Dichiarazione di Helsinki come

riferimento etico (modello personalista);– in conformità con le norme deontologiche

dello sperimentatore e con le leggi vigenti;– seguendo i criteri di validità scientifica;– secondo le procedure operative

di GCP e altri documenti associati.

L’etica del metodo. 1L’etica del metodo. 1

L’assegnazione “a caso” ad un

trattamento (randomizzazione)

L’etica del metodo. 2L’etica del metodo. 2

La randomizzazione

e l’uso del placebo

L’etica del metodo. 3L’etica del metodo. 3

Il cieco o il doppio cieco; il

doppio mascheramento(double dummy)

L’etica del metodo. 4L’etica del metodo. 4

La rilevazione dei dati clinici senza

“pregiudizi” (biases)

L’etica del metodo. 5L’etica del metodo. 5

L’apertura del codice di

randomizzazionee l’analisi

statistica

Placebo GIUSTIFICABILE come controllo se:

Placebo GIUSTIFICABILE come controllo se:

mancanza di “comprovati metodi di prevenzione, diagnosi o terapia” (Dichiarazione di Helsinki 2000, 29) o di terapia “consolidata” (Codice italiano di deontologia medica 1998, art. 46)la terapia standard non ha mostrato un’efficacia superiore a quella del placebo o è essa stessa un placebonuovi dati sollevano dubbi riguardo al presunto “vantaggio terapeutico netto” (considerando il rapporto rischi/benefici) del trattamento standardil trattamento considerato di efficacia relativa non è disponibile a motivo di alti costi o per altro (?)la durata della sperimentazione è breve, endpointssoggettivi, non si ritarda l'accesso a terapie più efficaci che dovessero rendersi disponibili o l’uso compassionevole

Placebo NON GIUSTIFICABILE come controllo se:

Placebo NON GIUSTIFICABILE come controllo se:

non tiene conto di dati già noti e consolidati sul farmaco (inutile ripetizione di sperimentazione)priva i pazienti di terapia della cui efficacia vi sia già adeguata evidenza, esponendoli al rischio di danno alla salute o peggioramento della condizione morbosa (v. malattie croniche come ipertensione arteriosa e artrite reumatoide)si deve sospendere un trattamento già efficace e accettato dal soggetto (lo stesso vale per i periodi di run-in e di wash-out troppo prolungati)la via di somministrazione è “invasiva” (parenterale, soprattutto se di lunga durata nel tempo) o costringe il paziente a ingiustificati fastidi (ospedalizzazione, esami diagnostici invasivi, stress, ecc.)

Placebo GIUSTIFICABILITA’DUBBIA come controllo se:

Placebo GIUSTIFICABILITA’DUBBIA come controllo se:

endpoints della sperimentazione: la sopravvivenza o la prevenzione di grave menomazione (partecipando alla sperimentazione il soggetto potrebbe venire escluso dalla possibilità di terapie per uso compassionevole)la terapia standard è ampiamente consolidata nella pratica anche se priva di chiara evidenza di efficacia (modifica di protocolli terapeutici standard della struttura solo per includere il paziente nella sperimentazione con placebo)

I principi etici applicati alla metodologia di sperimentazione

I principi etici applicati alla metodologia di sperimentazione

Randomizzazione,controllo con placebo, doppio cieco

P. di non-maleficenzaP. di giustizia

PLACEBO: The WMA’s revision of the Declaration of Helsinki (October 2000) PLACEBO: The WMA’s revision of the Declaration of Helsinki (October 2000)

C. ADDITIONAL PRINCIPLES FOR MEDICAL RESEARCH COMBINED WITH MEDICAL CARE

29. The benefits, risk, burdens and effectiveness of a new method should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic method.This does not exclude the use of placebo, or no treatment, in studies where no proven prophylactic, diagnostic or therapeutic method exists.

Raccomandazioni etico-deontologiche sull’uso del placebo

Raccomandazioni etico-deontologiche sull’uso del placebo

FNOM-CeO - CODICE DI DEONTOLOGIA MEDICA (1998)

Art. 47 - Sperimentazione clinica

«[…] In ogni caso di studio clinico, il malato non potrà essere deliberatamente privato dei consolidati mezzidiagnostici e terapeutici indispensabili al mantenimento e/o al ripristino della salute»

Raccomandazioni etico-giuridiche sull’uso del placebo

Raccomandazioni etico-giuridiche sull’uso del placebo

D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”

§3.8.1 «[…] Gli aspetti etici e la liceità dell'uso del placebo sono oggetto di dibattito. In linea di principio i pazienti del gruppo di controllo non possono essere privati di una terapia efficace se questa è disponibilee non possono essere trattati con un placebo, se ciò comporta sofferenza, prolungamento di malattia o rischio».

Raccomandazioni etico-giuridiche sull’uso del placebo

Raccomandazioni etico-giuridiche sull’uso del placebo

D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”

§3.8.3 «[…] Si può ammettere l'uso del placebo se non è disponibile per il gruppo di controllo una terapia consolidata di provata efficacia o come complemento a un trattamento di provata efficacia nel gruppo di controllo, per consentire il doppio cieco rispetto ai soggetti del gruppo sperimentale, assegnati al trattamento in valutazione associato a quello di provata efficacia»

I principi etici che fondano il consenso informato

I principi etici che fondano il consenso informato

Consenso informato

P. del rispetto delle persone (autonomia)

Autonomia del soggetto e consenso informato nella sperimentazione

Autonomia del soggetto e consenso informato nella sperimentazione

CODICE DI NORIMBERGA, 1947

§1 - «Il consenso volontario del soggetto umano è assolutamente essenziale […] la persona deve […] esercitare il libero arbitrio senza l’intervento di alcun elemento coercitivo, inganno, costrizione, falsità […] deve avere sufficiente conoscenza e comprensione degli elementi della situazione in cui è coinvolto, tali da metterlo in posizione di prendere una decisione cosciente e illuminata».

Raccomandazioni etico-giuridiche sul consenso informato nella sperimentazione

Raccomandazioni etico-giuridiche sul consenso informato nella sperimentazione

D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”

§3.7.1 - Il CE deve verificare le condizioni fondamentali del consenso (come indicate dal CNB):

qualità della comunicazione e dell'informazionecomprensione dell’informazionelibertà decisionale del pazientecapacità decisionale del paziente

Raccomandazioni etico-giuridiche sul consenso informato nella sperimentazione

Raccomandazioni etico-giuridiche sul consenso informato nella sperimentazione

D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”

§3.7.2 - Ai fini della validità del consenso, questo deve essere esplicitato in appositi moduli predisposti a cura della struttura dove viene effettuata la ricerca o del Centro coordinatore (nei trials multicentrici), in conformità al §4.8.10 delle ICH-GCP:

termini chiari, semplici e comprensibilievitando gergo medicoillustrando i termini tecnico-scientifici utilizzatiindicazione specifica dell’uso del placebo

Raccomandazioni etico-giuridiche sul consenso informato nella sperimentazione

Raccomandazioni etico-giuridiche sul consenso informato nella sperimentazione

D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”

§3.7.3 - Nel caso di trial multicentrici, il CE può integrare i moduli di consenso informato in rapporto a specifiche esigenze

§3.7.4 - Indicazione del responsabile medico della ricerca al quale fare riferimento per ulteriori spiegazioni o informazioni (fatta salva la consultazione del medico di fiducia)

Raccomandazioni etico-giuridiche sul consenso informato nella sperimentazione

Raccomandazioni etico-giuridiche sul consenso informato nella sperimentazione

D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”

§3.7.5 - Il CE deve verificare l’adeguatezza delle modalità di raccolta del consenso informato quale elemento necessario per un parere favorevole

§3.7.6 - Consenso informato è forma imperfetta di tutela del soggetto, non garanzia sufficiente di eticità e non esime il CE dalla necessità di una valutazione globale della sperimentazione.

Raccomandazioni etico-giuridiche sul consenso informato nella sperimentazione

Raccomandazioni etico-giuridiche sul consenso informato nella sperimentazione

D.M. 18/3/98 SU “LINEE GUIDA DI RIFERIMENTO PER L’ISTITUZIONE E IL FUNZIONAMENTO DEI C.E.”

§3.7.7 - Verifica da parte del CE di:condizioni logistiche e di tempo riservate all’informazioneconoscenza del protocollo e sue implicazioni da parte del personaleeventuale coinvolgimento del medico di famiglia o di altre persone scelte dal paziente per la su sicurezza

Ruolo dell’esperto di bioetica nel CE di revisione degli studi sperimentali

Ruolo dell’esperto di bioetica nel CE di revisione degli studi sperimentali

Auspicabile che abbia a disposizione tutta la documentazione prima della riunioneIdentificazione dei valori in gioco e dei principi etici implicati (esame sistematico)Mostrare le conseguenze che derivano dall’applicazione/non applicazione di un principio In caso di discussione fare il punto degli argomenti pro e contro per arrivare alla decisione finale (per consenso, per votazione)

Bioetica e sperimentazione clinicaConsiderazioni conclusive - 1

La sperimentazione è un valore, perché incrementa il sapere scientificoIndispensabile il rispetto della vita e dell’integrità sostanziale dei soggetti di sperimentazione Accuratezza della fase pre-clinica della sperimentazione per minimizzare il rischio nella fase clinica Dovere dello Stato e della comunità di:

incoraggiare, finanziare e regolare la ricerca scientificaimpedire abusi e profitti a danno dei singoli e della comunità

Bioetica e sperimentazione clinicaConsiderazioni conclusive - 2

Strutture idonee, personale competente ed esperto (e di provate qualità morali)Proporzionalità del rischio in rapporto ai benefici (possibilità di sospensione della sperimentazione in qualsiasi momento)Rispetto dell’autonomia come libertà responsabile (assoluta necessità del consenso -informato, personale ed esplicito - nella sperimentazione non terapeutica)Possibilità di controllo: autorità scientifiche, autorità politiche, Comitati etici

Etica della sperimentazione con soggetti umani - Conclusioni

Dichiarazione di Helsinki Principio base n.5: «[…] L’interesse del soggetto deve comunque prevalere sempre sull’interesse della scienza e della società»

Codici etici, linee-guida, Comitati etici, consenso informato ... sono solo il punto di partenza ...

La migliore garanzia per i soggetti è la coscienza etica dello sperimentatore!