Stefano ManciniStefano ManciniScuola di Specializzazione in Medicina InternaScuola di Specializzazione in Medicina Interna

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5 novembre 20105 novembre 2010

Autoimmunità e tumoriAutoimmunità e tumori

Cancro

Il termine cancro è generico […]; costellazione di malattie (almeno un centinaio di entità clinico-

morfologiche) diverse per cause, presentazione clinica, risposta ai trattamenti e fattori

prognostici. Colpisce ogni età ma si manifesta più frequentemente con l’avanzare degli anni.

Alcune malattie neoplastiche hanno incidenza e prevalenza geografica differenti a causa di fattori

ambientali: clima, virus o altri agenti patogeni, stile di vita. (Bonadonna, VII ediz.).

Modelli interpretativi della cancerogenesi

• Il cancro come:– Malattia genetica stricto sensu– Malattia genetica lato sensu– Malattia infettiva:

» EBV: ln di Burkitt, ca. naso-faringeo» HPV: ca. cervice uterina

– Malattia epigenetica– Malattia ormonale– Malattia ambientale:

» Tossici» Radiazioni» Fumo

Modelli interpretativi della cancerogenesi

• In realtà sembra non esista il cancro ma esistano i tumori

• La complessità dei tumori spinge la ricerca a tornare al cancro:– Angiogenesi– Invasione– Immortalità della cellula tumorale– Capacità metastatica– Controllo dei sistemi di difesa ed escape

Malattia autoimmune

An autoimmune disease can be defined as a disease in which autoimmunity plays a

directly causative or a significantly contributory role. (Rose-Mackay, IV ediz)

Immunoglobuline capaci di legare epitopi antigenici (anche multipli, definiti autoantigeni) caratteristici di strutture cellulari/subcellulari o intercellulari (es. connettivo) del self sono definite autoanticorpi.

Autoanticorpi – Autoimmunità – Patologia autoimmune

Autoimmunità: capacità dell’organismo di sviluppare una risposta immunitaria (fisiologica?patologica?) verso le sue stesse strutture, con meccanismi effettori che paiono essere analoghi a quelli attuati verso agenti patogeni esogeni, includendo sia la produzione anticorpale (immunità umorale) sia il contatto cellula-patogeno (immunità cellulo-mediata).

Quando l’autoimmunità è capace di dare origine a quadri morbosi specifici si parla di patologia autoimmune; essa può essere organo-specifica o sistemica.

Da Y. Shoenfeld, ME Gershwin – Cancer and Autoimmunity

Nel 1974 Niels Jerne (Nobel nel 1984) elabora tale teoria per cui la regione variabile dell’immunoglobulina e del T-cell receptor è essa stessa un antigene e quindi capace di indurre una risposta immunogena.

L’attivazione del sistema immunitario può essere quindi riferibile ad una perturbazione di tale network tra le cellule immunitarie.

La teoria della rete idiotipica

Rete idiotipica: l’universo idiotipico contiene l’universo epitopico

Malattie autoimmuni(autoreattività?)

• Modelli interpretativi:– Fattori genetici:

» HLA» Gemelli

– Fattori ormonali:» Estrogeni» Prolattina

– Agenti infettivi:» Malattia reumatica

– Fattori ambientali:» UV» Farmaci

AI e tumori

• Autoimmunità e tumori: epidemiologia

• Dalle malattie AI ai tumori

• Dai tumori alle malattie AI

• Il fuoco che lega: ruolo dell’infiammazione

• Autoimmunità e cancro: prospettive

Cenni di epidemiologia

• Cancro e malattie AI sono patologie età correlate

• Generalmente più affette le società industrializzate

• Molte entità nosologiche, la distribuzione territoriale è varia

• Non esiste popolazione/territorio che ne sia indenne

www.roche.com – 2006 Conference on Autoimmune Diseases

Autoimmune Thyroiditis in Women and Men. Source: www.cdc.org

http://www.cancerresearchuk.org

Peter Boyle J S Langman Epidemiology. BMJ 2000; 321. Clinical Review ABC of colorectal cancer.

Colorectal cancer is the fourth commonest form of cancer occurring worldwide, with an estimated 783 000 new cases diagnosed in 1990, the most recent year for which international estimates are available. It affects men and women almost equally, with about 401 000 new cases in men annually and 381 000 in women. The number of new cases of colorectal cancer worldwide has been increasing rapidly since 1975 (when it was 500

000).

Take home message

↑ immunità → ↓ escape cellula tumorale

↓ R infettivo ↑ R autoreattivo

Senescenza → ↓ immunità↑ infezioni↑ autoreattività↑ tumori

AI e tumori

• Autoimmunità e tumori: epidemiologia

• Dalla malattia AI al cancro

• Dal cancro alla malattia AI

• Il fuoco che lega: ruolo dell’infiammazione

• Il fuoco che si estingue: ruolo della senescenza

• Autoimmunità e tumori: prospettive

Alcune evidenze

• La presenza di FR correla con prognosi peggiore nel ca. a cellule transizionali, melanoma e ca. del tratto gastrointestinale

• La presenza di ANA o lo sviluppo di ANA durante t oncologica correla con prognosi migliore

• Dalla letteratura:– Artrite reumatoide → malattie linfoproliferative

– SLE → linfomi

– SSj → linfomi

– DM/PM → epiteliomi

– Sclerodermia → tumore del polmone

– Tiroidite autoimmune → ca. papillare tiroide

AR e tumori

AR e mal linfoproliferative• Prior (Am J Med, 1985): RR M/F 10.9/6.9

• Isomaki (J Chron Dis, 1978): RR 1.5-3.08 per linfomi, leucemie e mieloma (46100 pts)

• Mellemkjaer (20700 pts, Eur J Cancer, 1996):• LNH RR 2.4 (CI 95%: 1.9-2.9)• LH RR 3.4 (CI 95%: 1.8-5.6)• RR aumentato ma non statisticamente significativo per

leucemia acuta, CLL e mieloma

AR e tumori solidi• Gridley (J Natl Cancer Inst, 1993; 11680 pts):

• Polmone RR 1.31 (CI 95% 1.0-1.7)• Colon RR 0.63 (CI 95% 0.5-0.9)

• Gridley (Ann Int Med, 1994; 906 uomini con sdr di Felty):

• Polmone RR 1.98 (CI 95% 1.4-2.7)• Colon-retto RR 1.98 (CI 95% 1.1-3.4)

• Mellemkjaer (20700 pts, Eur J Cancer, 1996):• Polmone RR 1.5 (CI 95% 1.3-1.7)

• Kauppi (Clin Exp Rheumatol, 1996; 9470 pts):• Colon-retto RR 0.62 (CI 95% 0.42-0.88)

Touby et al. Protective autoimmunity in cancer. Oncol Reports, 2007.

AI e tumori

• Autoimmunità e tumori: epidemiologia

• Dalla malattia AI al cancro

• Dal cancro alla malattia AI

• Il fuoco che lega: ruolo dell’infiammazione

• Il fuoco che si estingue: ruolo della senescenza

• Autoimmunità e tumori: prospettive

La Sindrome Paraneoplastica

• Riflette la comunicazione tra neoplasia e ospite

• Si manifesta a distanza dal tumore primitivo

• Interessa dal 10 al 20% dei pz neoplastici ma probabilmente sottostimata

• Differenti tipologie secondarie a:– Fattori umorali/ormonali– Fattori immunologici– Fattori indefiniti (riflessi neuromediati?)

La Sindrome Paraneoplastica

• Anemia emolitica autoimmune (14%): linfomi e leucemie ma anche in ca. polmone, mammela, colon-retto, cervice uterina, rene e melanoma.

• Trombocitemia autoimmune (19%): linfomi (HL), tumori cutanei

• Neutropenia autoimmune• Miastenia gravis• Sdr di Eaton-Lambert (anti-Ca channels): SCLC,

astenia fino alla paralisi; dd con miastenia• PM/DM (5%)

Shoenfeld, Gershwin. Cancer and autoimmunity, 2000.

Take home message

• Nesso causale tra patologia AI e cancerogenesi ipotizzabile solo in determinati casi

• Richiesti ulteriori studi longitudinali

• Il sistema immunitario sembra reagire alla carcinogenesi a costo di autoreattività

• Sindromi paraneoplastiche o risposte antineoplastiche?

AI e tumori

• Autoimmunità e tumori: epidemiologia

• Dalla malattia AI al cancro

• Dal cancro alla malattia AI

• Il fuoco che lega: ruolo dell’infiammazione

• Autoimmunità e tumori: prospettive

Il fuoco che lega

• I processi di flogosi sembrano capaci di agire in tutte le fasi di sviluppo e durata del tumore

• Tumori e patologie autoimmuni sono molteplici ma la reazione del sistema immunitario, per quanto articolata, è ridondante

Bei R et al. Cancer Letter, 2009

Bei R et al. Cancer Letter, 2009

Continua

Continuazione

Bei R et al. Cancer Letter, 2009

AI e tumori

• Autoimmunità e tumori: epidemiologia

• Dalla malattia AI al cancro

• Dal cancro alla malattia AI

• Il fuoco che lega: ruolo dell’infiammazione

• Autoimmunità e tumori: prospettive

Ricerca di un pattern autoanticorpale tramite IIF nel ca. colorettale

• Ricerca di AAbs circolanti in sieri di pazienti provenienti da:– Affetti da ca. del colon-retto– Affetti da altri tumori– Controlli sani

• Substrato: colon di ratto • Secondario: FITC Conjugate polivalente umano• Scopo: correlazioni diagnostiche, prognostiche,

patologiche

Grazie per

l’attenzione !