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Vecchi e Nuovi marcatori per il

Carcinoma della Prostata

Alessandro MontanelliLaboratorio Analisi Cliniche

IRCCS Istituto Clinico Humanitas

Vanzago, 14 aprile 2011Associazione Medici Rho

Associazione Medici Rho

Epidemiologia del carcinoma prostatico (CaP)

Il PCa è al secondo posto fra le cause di morte per cancro nel maschio

Gli studi epidemiologici degli ultimi anni hanno mostrato, soprattutto nei paesioccidentali, un aumento della sua incidenza (USA 186000 nuovi casi /aa;290000 decessi) Jemal A.; CA Cancer J. Clin. 2008

In Europa Il cancro prostatico è più diffuso nei Paesi Scandinavi (55/100000) eminore nel’Europa del sud ( 12/100000)

Il rischio cumulativo di ammalarsi di cancro alla prostata, considerato fino all’etàdi 74 aa, è del 3.9% e quello di morire per questa malattia è del 1.2%

In occidente il tasso di mortalità per questa patologia ha rallentato la sua crescitagrazie alla diagnosi precoce ed ai progressi delle opzioni chirurgiche

La sopravvivenza in Italia è passata dal 66% degli aa ‘90 fino all’83%Associazione Medici Rho

Epidemiologia del carcinoma prostatico (CaP)

Incidenza mortalità


Storia

1970 Richard Ablin (docente di Immunologia University of Arizona College ofMedicine) e coll. scopre il PSA ( Prostat-Specific Antingen)

La scoperta di questa proteina ha rivoluzionato la gestione della malattia prostaticatanto che la sua misurazione nel siero è ampiamente utilizzata per la diagnosidella malattia prostatica in fase precoce e per il suo monitoraggio

La ragione del suo successo è dovuta al fatto che è presente in grandi quantità(circa 1 mg/cc di tessuto prostatico), ma risulta pressochè assente o a valori moltobassi nel siero di uomini esenti da patologia prostatica

Quindi elevati livelli di PSA nel siero sono indicativi della presenza dipatologia o trauma prostatico Tchetgen MB e coll. Urol.Clin North Am 1997

Si è stimato che valori di PSA sierici > 10 ng/ml sono correlati ad una probabilità del 50% diavere PCa;Uomini con valori di PSA compresi fra 4-10 ng/ml sono candidati alla biopsia prostatica e solonel 20-40% verrà confermata la presenza di un PCa.Valori di PSA < 4 ng/ml non orientano per la biopsia prostatica ma si è riportato in letteraturache il 20-30% dei soggetti con questi valori avevano un PCa Mikolajczyk S.D. 2002


•Age-adjusted PSA (age-specific reference ranges)•PSA density•PSA velocity

•Human glandular kallecrein 2•Early prostate cancer antigen ( EPCA)•Urokinase plasminogen activator system•Trasforming growth factor-β and interleukin-6•Cromogranin A•Prostat specific membrane antigen (PSMA)•Prostate cancer-specific autoantibodies and α methyllacyl-CoA racemase•Insulin-like growth factor

•Molecolar isoforms of PSA•Free PSA isoforms

Marcatori sierologici proposti

•[-2]pro PSA

•PCA3


Prostat-Specific Antingen PSA

Serin proteasi appartenente alla famiglia delle Kallicreine codificata da un gene postosul cromosoma 19.

Proteina secreta per lo più dalle cellule epiteliali prostatiche con la funzione di favorirela liquefazione del coagulo seminale (semenogelina 1 e 2) e ruolo nella mobilitàspermatozoi

Nel sangue è presente in più forme :

•PSA Complessato 70-95% (alfa 1antichimotripsina edalfa 2macroglobulina)

•PSA libero ( free): PSA maturiPSA inattiviBPSA (Benign-PSA)PSA precursori e zimogeni (pro PSA)


I metodi di dosaggio disponibili in laboratorio fino a qualche anno fa consentivanola misurazione del PSA totale e del PSA free.

La determinazione del rapporto fra free PSA/ PSA totale ha consentito un miglioramentodella specificità nella diagnostica della patologia maligna della prostata, tuttavia si è resonecessaria la ricerca di nuovi markers sierologici per migliorare l’accuratezza diagnostica.

Le ricerche si sono orientate verso le isoforme del PSA libero

PSA libero ( free): PSA maturiPSA inattiviBPSA (Benign-PSA)PSA precursori zimogeni (proPSA)

BPSA vs proPSA

patologia benigna vs patologia malignaAssociazione Medici Rho

Pro PSA

precursori del PSA libero ecomprendono:

[-2] pro PSA[-4] pro PSA[-5/-7] pro PSA


Curve ROC

% [-2]pro PSA = [-2]pro PSA/FPSA

%FPSA = FPSA/totalPSA

A : total PSA range 2.5-4 ng/ml

B: total PSA range 4-10 ng/ml

C: total PSA range 2.5 -10 ng/ml


total PSA range 2.5- 4 ng/ml

• % [-2]pro PSA mostra una specificità del 25% ed una sensibilità del 90%

cPSA e % FPSA presentano una AUC di 0.5 indicando il 50% di probabilità dideterminare la presenza di un PCaAssociazione Medici Rho

total PSA 4- 10 ng/ml

% [-2]pro PSA mostra una AUC comparabile con quella di % FPSA eSignificativamente più elevata rispetto a quella di cPSA


total PSA 2.5- 10 ng/ml

% [-2]pro PSA mostra una AUC migliore rispetto a FPSA ed a cPSAAssociazione Medici Rho

Conclusioni degli Autori :

• Per valori di PSA compresi fra 2.5 - 4 ng/ml % [-2]pro PSA presenta unamigliore specificità per il PCa rispetto a %FPSA e PSA;

•Per valori di PSA compresi fra 4- 10 ng/ml %[-2]pro PSA e %FPSApresentano una specificità equivalente per PCa;

•Per valori di PSA compresi fra 2.5 – 10 ng/ml %[-2]pro PSA risulta essereil miglior marker di PCa.


2010 AACC

N=566

Cancer group PSA range : 0.69 - 310.6 ng/mL

63.3 ± 9.3 aa

Non -Cancer group PSA range : 0.29 - 18.24ng/mL

60.5 ± 7.9 aa

43% dei casi è stata biopsia positva per PCa


n=566 Non-Cancer (n=321) Cancer (n=245) ROC AUC

Media ± DS Mediana Media ± DS Mediana

PSA (ng/ml) 4.48 ± 3.12 3.93* 9.90 ± 25.1 5.35* 0.66

%fPSA 23.3 ± 10.6 21.6* 16.9 ± 9.0 14.8* 0.70

%[-2]proPSA 1.46 ± 0.63 1.34* 2.00 ± 1.26 1.66* 0.67

*p < 0.0001




PSA (ng/ml) 3.02 ± 0.56 3.05 3.16 ± 0.54 3.28 0.58

%fPSA 22.9 ± 8.8 22.0º 20.1 ± 9.8 17.3º 0.61

%[-2]proPSA 1.45 ± 0.49 1.36* 2.00 ± 0.92 1.75* 0.73

total PSA range 2.5- 4 ng/ml

*p<0.0001

ºP= 0.02


total PSA 4.0 – 10 ng/ml



PSA (ng/ml) 5.78 ± 1.42 5.51* 6.19 ± 1.56 5.88* 0.58

%fPSA 20.2 ± 8.5 18.8º 15.5 ± 6.5 13.6º 0.67

%[-2]proPSA 1.32 ± 0.61 1.20º 1.81 ± 0.89 1.58º 0.70

*P= 0.05

ºp<0.0001Associazione Medici Rho

Logic Regression model

log%fPSAlog % [-2]proPSAlog PSA


PCA3 Prostat Cancer Gene 3

1999 Bussemakers e coll. trovano un gene DD3 (PCA3) che veniva overespresso (di circa 60-100 volte) in più dal 95% delle cellule carcinomatoseprostatiche , mentre aveva un basso livello di espressione nelle celluleprostatiche normali e nel tessuto prostatico ipertrofico.

Il prodotto di questo gene è costituito da un RNA messagero

chiamato

Prostat specific , non coding mRNA

La determinazione di PCA3 viene effettuata su un campione di urineraccolte dopo esplorazione rettale ed utilizza medodi di laboratorio cheutilizzano la tecnica della RT-PCR.Associazione Medici Rho

PCA3 Assay: direct detection of PCa cells

PCA3 viene normalizzato per la quantità di RNA prostatico presente nel campione

Il PSA nelle urine viene utilizzato con housekeeping gene:

•PSA mRNA viene espresso in eugual misura dalle cellule prostatiche normali che quellecancerose

•PSA mRNA non deve essere confuso con i valori sierici del PSA

PCA3 Score = [PCA3mRNA]/[PSA mRNA] x 103


Procedura di dosaggio del PCA3


PCA3 Score vs serum PSA

Marks e coll. hanno valutato il ruolo del PCA3 nella diagnosi di CaP in ungruppo di 225 uomini con valori di PSA sierico ≥2.5 ng/ml e risultati negativi alla prima biopsia.


PCA3 Score è direttamente correlato con la probabilità di biopsia positiva.Infatti solo il 12% degli uomini con PCA3 Score <5 aveva biopsia positiva rispettoal 70% circa di quelli che avevano un PCA3 Score >100.

Gli Autori concludono che PCA3 Score può essere utilizzato per la stratificazionedei pazienti con la prima biopsia prostatica negativa.


PCA3 Score vs % biposia positiva


Studio prospettico su un gruppo di pazienti con 1 o 2 biopsia negative


PCA3 Score vs volume ghiandola prostatica

Da questo studio condotto su 599 uomini gli Autori concludono che il PCA3Score non correla con il volume della ghiandola prostatica a differenza invecedei valori di PSA sierico


PCA3 Score vs volume del tumore

Da questo studio condotto su 83 uominigli Autori concludono che il PCA3 Scorecorrela sia con il volume del tumoreprostatico che con il Gleason Score


Performance del PCA3 Assay sono indipendenti dai valori di PSAsierici


LR analysis = PCA3 Score+ PSA sierico + TRUS vol + età

PCA3 Score in sinergia con ulteriori parametri del paziente


CONCLUSIONI

Stato dell’arte:

•PCA3 rappresenta un nuovo marker per la diagnosi accurata di PCa

•PCA3 Score elevato correla con elevata probabilità di una biopsia prostaticapositiva (elevato VPP, ma 12% falsi negativi)

•PCA3 Score risulta indipendente dai livelli sierici del PSA e dal volume dellaghiandola prostatica

•L’integrazione di più parametri ( PCA3 Score, PSA sierico, età del paziente evolume prostatico) fornisce al clinico una migliore accuratezza diagnostica

Prospettive prossime:

Integrazione del parametro [-2]pro PSA nel percorso diagnosticoAssociazione Medici Rho

Grazie per l’attenzioneAssociazione Medici Rho

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