Aspetti molecolari delle demenze Aspetti molecolari delle demenze degenerativedegenerative

Prof. Gabriele Siciliano

Dipartimento di Neuroscienze, Università di Pisa

Demenza

• Patologia del SNC caratterizzata da deterioramento di un livello acquisito di funzioni cognitive, conative e comportamentali

CLASSIFICAZIONE DELLE DEMENZE1a. Demenze primarie

Malattia di Alzheimer

Demenza Frontotemporale

Malattia corpi Lewy

1b. Demenza associata a malattie

con degenerazione neuronale primaria

M Parkinson

Corea di Huntington

PSP

Degenerazione spino-cerebellare

M Hallervorden-Spatz

Epilessia Mioclonica progressiva

2 Demenza vascolare

Infarti Multipli

Stato lacunare

M Binswanger

Infarti di confine

Aneurismi e malformazioni A-V

Anossia ed ipossia

3. Demenze e malattie da prioni

M Creutzfeldt-Jacob

Kuru

M Gerstmann-Straussler-Scheinker

4. Demenze da disturbi endocrino metabolici

Patologia Tiroidea e Paratiroidea

Patologia ipopituarica

Malattie epatiche

Uremia

M Wilson

Demenza dialitica

5. Demenza da idrocefalo normoteso

6. Demenza da malattie carenziali

S. Korsakoff-Wernicke

Pellagra

M Marchiafava-Bignani

Deficit di Vit.B12 e di folati

7. Demenza da encefalopatie tossiche e da farmaci

8. Demenza da malattie cerebrali di varia genesi

Tumori cerebrali

Traumi cranici

Infezioni

Sindromi paraneoplastiche

Altri disturbi cerebrali

9. Demenza da encefaliti, meningiti, mal.autoimmuni

Neurosifilide, AIDS, etc

10. Demenza da altre malattie

Sclerosi Multiple, M. di Whipple, etc

Aspetti clinici

• Classificazione– Degenerative o primarie– Trattabili

Epidemiologia

Genetica

diagnosi

• Di probabilità nelle primarie

• Esclusione delle forme trattabili

• - esami bioumorali

• - esami neurofisiologici

• - esami neuroradiologici

• - test genetici

Malattia di Alzheimer (MA): malattia cronica degenerativa caratterizzata da depauperamento neuronale prevalente nella neocortex. Principale causa di demenza nell’adulto.

Esordio dopo i 60 anni di età.Prevalenza:

- 2-5% tra 65 e 69 anni- circa il 20% tra 80 e 85 anni- quasi il 50% della popolazione >85 anni.

Frequenza lievemente superiore nel sesso femminile: maggiore longevità?

GENERALITA’GENERALITA’

Atrofia dei lobi temporali e frontale

ASPETTI NEUROPATOLOGICIASPETTI NEUROPATOLOGICI

Compromissione di strutture profonde dell’encefalo, quali l’amigdala, il bulbo olfattorio e il nucleo di Meynert

MALATTIA DI ALZHEIMER E SISTEMA MALATTIA DI ALZHEIMER E SISTEMA COLINERGICOCOLINERGICO

NEUROPATOLOGIA DELLA NEUROPATOLOGIA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMERMALATTIA DI ALZHEIMER

• Placche senili• Grovigli neurofibrillari• Degenerazione granulo-vacuolare• Angiopatia congofila• Corpi di Hirano

Gli elementi istopatologici caratteristici della MA sono le placche senili e i gomitoli neurofibrillari

CARATTERISTICHE CARATTERISTICHE ULTRASTRUTTURALIULTRASTRUTTURALI

Le placche senili rappresentano strutture intercellulari alla cui costituzione concorrono prolungamenti delle cellule nervose, cellule gliali e un nucleo di beta amiloide (A).

La A è un frammento di una proteina a maggior peso molecolare: APP (amyloid precursor protein), il cui gene mappa sul braccio lungo del cromosoma 21

E’ costituita da 39-43 aa (esoni 16,17 APP)

Le sue funzioni non sono note: ruolo trofico? Neuroprotezione?

PLACCHE SENILIPLACCHE SENILI

AMILOIDOSIAMILOIDOSI

Deposizione extracellulare di materiale eosinofilo, ialino, formato principalmente da fibrille di natura polipeptidica ripiegata a lenzuolo in forma .

Può essere limitata ad una sede (A. localizzata), più spesso diffusa in vari tessuti (A. generalizzata), con depositi prevalentemente perivasali.

La deposizione induce morte cellulare e atrofia parenchimale:

• azione citotossica

• difetto di irrorazione ematica

• compressione meccanica

Da Martin, N Engl J Med 1999

AMILOIDE

DEGENERAZIONE NEUROFIBRILLAREDEGENERAZIONE NEUROFIBRILLARE

La degenerazione neurofibrillare è legata alla presenza della proteina tau iperfosforilata.

La proteina tau (cr. 17) svolge il ruolo di stabilizzare le proteine deputate a costituire l’architettura del citoscheletro assonale.

L’aumentata fosforilazione della proteina tau è ritenuta responsabile della perdita della sua normale funzione e della formazione di aggregati proteici ad azione tossica nei confronti delle cellule in cui questi si accumulano.

LA CASCATA PATOLOGICA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER

Fattori di rischio

ambientali

Mutazioni patogenetiche

APP

PS 1,2 β Amiloide

ApoeE A2M Fattori di rischio genetici, stress

ossidativo, apoptosi Neurodegenerazio

ne

Disfunzione colinergica

Gomitoli neurofibrillari

Sintomi clinici

Placche

Modificata da Govoni, 2002

-AMILOIDE E CALCIO

-amiloide

Prion protein

Agingneurotox

Glu

Aumento del Ca intracellulare:

attivazione enzimatica (fosfolipasi, proteasi, endonucleasi

alterazione del citoscheletro

blocco della funzione mitocondriale

apoptosi

AMILOIDE E ESTROGENIAMILOIDE E ESTROGENI

Perdita di una funzione ormonale protettiva correlata agli estrogeni: 17- beta estradiolo stimola il metabolismo non amiloidogenico di APP

Estrogeni: a. protezione sistema colinergicob. prevenzione atrofia

neuronalec. aumento CBFd. sinergismo con NGFe. riduzione sintesi

mRNA APP

(SHI J et al,1998).

IL-1,6

APP,

amiloide

Prot. fase acut

a

AttivazioneMicroglia

-AMILOIDE E INFIAMMAZIONE

Attivazione complemento

radicali libericitochineAttivazione proteasi e complemento

DEGENERAZIONE NEURONALE

diagnosi

• Di probabilità nelle primarie

• Esclusione delle forme trattabili

• - esami bioumorali

• - esami neurofisiologici

• - esami neuroradiologici

• - test genetici