Annachiara CagninDipartimento di Neuroscienze

Padova

I biomarkers nella diagnosi differenziale delle demenze

1906

1986

1984 1987

2000

1992Aβ

sequence

tau

APP Amyloid-cascadehypothesis

1993

AchE inhibitors

Cholinergic hypothesis

1982

Aβ Vaccine

BiomarkersPreclinical mouse models >100

Targeting Aβ and tau

Gli attori principali nell’ AD

Presenza di tre tipiche alterazioni istopatologiche:

– PLACCHE SENILI(depositi di materiale amorfo argentofilo, prev. nelle aree associative, costituito da neuriti "distrofici", processi gliali, core centrale amiloide)

– DEGENERAZIONE NEUROFIBRILLARE(grovigli intracitoplasmatici di proteina tau– filamenti a doppia elica-)

MALATTIA DI ALZHEIMER: anatomia patologica

Jucker M. and Walker L., Ann Neurol, 2011

DEMENZA DI TIPO ALZHEIMER: anatomia patologica

Da FRISONI

Frisoni, Nature Neurol 2010

B. Structural: atrophy of medial temporal lobe (MRI)or

C. Biochemical: changes in biomarkers (CSF)or

D. Functional: neuroimaging pattern on PET or SPECT

A. An episodic memory disorder • Progressive change in memory function (patient or informant) • Evidence of a recall deficit that does not normalize with cueing• Deficit isolated or associated with other cognitive changes

+

R.A. Sperling, Alzheimer & Dementia, 2011

The NIA-AA criteria make distinction between amyloid markers and neural injury markers (other biomarkers)

Persons with preclinical AD are classified into three stages based on biomarkers and cognitive markers

Carrillo…Knopman, 2013

Focal cortical presentation of Alzheimer’s disease Alladi et al. Brain 2007

Cognitive criteria: IWG criteria

In the 2010 update, it was shown that

• persons with non-memory impairments can meet the AD

criteria as well, but only if they have a well-defined

syndrome such as, atypical AD,:

• primary progressive non-fluent aphasia,

• logopenic aphasia,

• frontal variant of AD, or

• posterior cortical atrophy .

P.J. Visser, et al., Alzheimer's & Dementia, 2012

Valutazione neuropsicologica

Nelle fasi iniziali: distinguere profili di deficit

cognitivi

- amnesico

- attentivo-visuo-spaziale (+RBD: sospetta DLB)

- linguaggio

- dis-esecutivo frontale (Vad-FTD)

- cognizione sociale (FTD)

Examples of pentagon copies in prodromal DLB

IMPAIRED NUMBER OF ANGLES

MCI-DLB: 45.1% versus MCI-AD: 8.3%, p = 0.005

Dubois, Lancet Neurol 2007

TEMPORAL LOBE ATROPHY

Sheltens scale

0 1

2

4

3

Myshketa Kujyim

2009 2010

M 66 yrs;Alzheimer Diseasetemporo-mesial atrophy

Dubois, Lancet Neurol 2007

Pattern Liquorale

Biomarker Liquorali AD FTLD

Amiloide β42 ↓ ↑deposito di Aβ42

nelleplacche senili

Tau – Fosforilata ↑ ↓riflette la

patologica fosforilazione

della Tau

Tau – Totale ↑ ↓marcatore aspecifico di neuro

degenerazione

Sensitivity 93%Specificity 83-89%

Livelli liquorali di Tau totale e di Ab42 nell’ AD

Tau Totale > 350 ng/L (Hansson et al.Lancet Neurology 2006)> 320 ng/L (Mattson et nal. JAMA 2009)

> 52 ng/L (Mattson et nal. JAMA 2009)

< 530 ng/L < 482 ng/L (Mattson et nal. JAMA 2009)Ab 1-42

Pospho tau 181

• Tau totale >350 ng/L • Rapporto Ab 1-42 e FosfoTau181 < 6.5

Criteri proposti daHansson et al. Lancet Neurology 2006

Dubois, Lancet Neurol 2007

NeuroimagingMRI

Atrofia cerebrale

FDG-PET

AMYLOID-PET

Metabolismo glucidico

Placche amiloidi

STRUTTURALE

FUNZIONALE

NEUROPATOLOGICO

Amyloid – PET Imaging

• The authors recommend that amyloid imaging can be considered for:• early clinical criteria for MCI with cognitive complaint objectively

confirmed that is in persistent or progressive.

• in patients with progressive dementia and atypical and early onset (65 aa).

• for differential diagnosis in patients with possible AD dementia…

• Not considered in:• Typical AD

• Late onset

Recommendations of the AIP and SinDem

JAMA, 2015

PET per AMILOIDE

Focal cortical presentation of Alzheimer’s disease Alladi et al. Brain 2007

PNFA

SD

LPA

Gorno-Tempini et al, Neurology 2011

Sindromi Cliniche FTD

57%bvFTD

FTD Comportamentale

disinibizione, stereotipie, comportamento sociale inadeguato, pensiero

concreto e inattenzione

19%SD

Demenza semantica

disfasia fluentecon perdita

conoscenza concettuale, deficit comprensione

24%PNFA

Afasia Progressiva Non Fluente

ridotta fluenza verbale, parafasie fonemiche,

agrammatismo,comprensione conservata

bvFTD: Criteri Diagnostici

Piguet O, Hornberger M, Mioshi E, Hodges JR. Behavioural-variant frontotemporal dementia: diagnosis, clinical staging, and management. Lancet Neurol. 2011

Riscontro di 3 di questi sintomi, presenti ripetutamente:

A. Disinibizione comportamentale precoce (3 anni) B. Apatia o inerzia precoce (3 anni)C. Perdita di simpatia o empatia precoce (3 anni)D. Comportamenti perseveranti, stereotipati o compulsivi/ritualistici precoci (3 anni)E. Iperoralità o cambiamenti alimentari

F. Profilo Neuropsicologico: deficit nelle funzioni esecutive con risparmio relativo della memoria e delle funzioni visuo-spaziali

bvFTD Possibile

bvFTD ProbabileSoddisfatti tutti i seguenti:

A. Criteri per bvFTD Possibile B. Significativo declino funzionaleC. Neuroimaging compatibile

CT - MRI: atrofia frontale e/o temporale anterioreSPECT- PET: ipoperfusione/ipometabolismo frontale

Soddisfatto il criterio A e criteri B o C:

A. Criteri per bvFTD ProbabileB. Evidenze istopatologiche di FTLD alla biopsia post mortemC. Presenza di una mutazione patogenetica nota

bvFTD certa

Criteri di Esclusione:A. Il pattern di disturbi è meglio spiegabile da un disordine non degenerativo del sistema nervoso o da altre condizioni medicheB. Il disturbo del comportamento è meglio spiegabile da una diagnosi psichiatricaC. I biomarkers sono fortemente indicativi per Malattia di Alzheimer o altro processo neurodegenerativo (NO → bvFTD Probabile; SI → bvFTD Possibile)

Caratteristiche Aggiuntive:A. Segni suggestivi per Malattia del MotoneuroneB. Segni e sintomi motori tipici di CBD e PSPC. Perdita della conoscenza di parole e oggettiD. Deficit di eloquio spontaneoE. Deficit grammaticali

AD and FTLD

Differential Diagnosis

Diagnostic Biomarker

FDG-PET SSP

Accuracy: 89%Sensitivity: 86%Specificity: 97%

Pattern di atrofia cerebrale in FTLD

Frontale bilaterale(1/3 di FTD)

Asimmetriafrontotemporale

SPECT in FTD

RMN

SPECTCBF

MRI nella CJDCRITERIin sequenze DWI e/o FLAIR

● ≥2 regioni corticaliparietale, occipitale, temporale

● E/O caudato E putamen

Zerr I et al. Brain 2009:132;2659-2668

DWIFLAIR

Suggerimenti

• Quando eseguire accertamenti II livello (biomarkers)

– Fasi precliniche/precoci di deterioramento cognitivo (MCI)

– Diagnosi differenziale delle forme atipiche di AD (PPA)

– Diagnosi differenziale tra AD e FTD (CSF/PET amy)

– Demenze presenili

– Nelle forme a rapida progressione / incertezza diagnostica

• In popolazione anziana (progressiva e profilo cognitivo congrui): RMN, CSF e PET amiloide sono inutili o poco indicativi

Criteri diagnostici per CJD

41

CJD sporadica (sCJD)

Certa:conferma neuropatologica e/o

isoforma anormale della proteina prionica

confermata all'immunoistochimica o attraverso

immunocitochimica o western blot e/o fibrille

associate allo scrapie

Probabile:

I ed almeno uno da II

ed esclusione di una diagnosi alternativa

Possibile:

I e durata <2 anni

ed esclusione di una diagnosi alternativa

I. segni clinicidemenza rapidamente progressiva e

almeno due tra:

� mioclono

� segni visivi o cerebellari

� segni piramidali o extrapiramidali

� mutismo acinetico

II. test� Complessi di onde lente periodiche nell'EEG

� Proteina 14-3-3 nel liquor

� Iperintensità a carico di caudato e putamen e/o

≥ 2 regioni corticali (T-P-O) in DWI o FLAIR

CDC - diagnostic criteria 2010 - creutzfeldt-jakob disease, classic (CJD) http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/cjd/diagnostic_criteria.html

Oggi è possibile fare diagnosi disCJD certa pre-mortem con latecnica di individuazione delPrPSc RT-QuIC su brushing dimucosa nasale.

RicercaProteina 14-3-3

Algoritmo della Diagnostica Liquorale nelle Demenze

Esame Standard NegativoProteine Totali > 70 mg/mL

Sì No

AltraDiagnosi

Positiva

Negativa

Debole

Proteina TauTotale

>1300 pg/mL< 1300 pg/mL

CJD

FosfoTau181

Tau Totale

Abeta 1-42

RidottoNormale

AD

FosfoTau181

Tau Totale

Molto Ridotto Ridotto

FTD

Rapportare il risultato con ilSospetto clinico

Rapportare il risultato con ilSospetto clinico

MM2 FTD AD ?

Type of Dementia14-3-3 Protein Ab42 Tau

Phospho-tau

Ab42 /Phosphotau

a -Synuclein

Method of Detection W.B. ELISA ELISA ELISA ELISA ELISA

Creutzfedlt-Jakob Disease +++ Ç ÇÇÇ = Ç ?

aMCI +/- Ç È Ç = Ç = È = ?

Alzheimer Disease +/- È Ç Ç È È =

FrontotemporalDementia

+/- = Ç È = È = Ç ?

Lewy Body Disease +/- = = = = È

Summary of CSF Biomarkers levels in Neurodegerative Dementias