I disturbi comportamentali nelle demenze - IHG · Gabriele Carbone Centro Demenze – Unità...

Gabriele CarboneCentro Demenze – Unità Alzheimer

Italian Hospital GroupGuidonia (Roma)

I disturbi comportamentali

nelle demenze

EXTREMA RATIO!

Il trattamento farmacologico

�Spesso sono già presenti nella fase preclinica (40%)

�Precoci nelle FTD (disinibizione) e nella DLBD (allucinazioni)

�Soprattutto tardivi e correlati all’evoluzione della malattia nella AD e nelle VaD

�Possono manifestarsi in qualsiasi momento, e sono tanto più gravi quanto più grave è l’impairmentcognitivo

I disturbi comportamentali

nelle demenze

Prevalenza dei BPSD in contesti assistenziali diversi

2727ApatiaApatia

42 (agitazione)42 (agitazione)77 (aggressività)77 (aggressività)2424Aggressione/AgitazioneAggressione/Agitazione

242453531414Attività disturbantiAttività disturbanti

151544442424Umore depressoUmore depresso

7733331414AllucinazioniAllucinazioni

151556561919DeliriDeliri

676780803232Cinicamente significativi (NPI>3)Cinicamente significativi (NPI>3)

828290906161Prevalenza globalePrevalenza globale

Residence care Residence care

facilitiesfacilities3 (3 (%)Nursing HomeNursing Home2 2

((%)CommunityCommunity

1 1 (%)

1. Lyketsos et al. 2000; 2. Brodaty et al. 2001; 3. Ballard et al. 2001

DECORSO DEI BPSD

� Il decorso non è lineare a differenza del deficit cognitivo, il 50% dei pazienti può avere la risoluzione di alcuni sintomi ma può svilupparne altri o presentarne più di uno contemporaneamente

� Alta variabilità interindividuale nella tipologia, gravità, epoca di comparsa

((Keene et al. 1999)

� In generale questi disturbi

� sono cronicamente presenti

� più frequenti e più gravi con il progredire della demenza

Periodo di osservazione (mesi)

Pun

tegg

io m

edio

NP

I

Aalten P., 2005

Conseguenze dei BPSD

BPSD

60-90%

Ospedalizzazione

Istituzionalizzazione

DistressCaregiver

DistressPaziente

PeggioramentoQoL

EffettiCollaterali

Farmacoterapia

Aumentodei costi

Peggioramento funzionale

Peggioramentocognitivo

Cummings 2003

Il 30% dei costi diretti è attribuito al tratt.

dei BPSD

60-70% NH Resassume APM

INTERVENTI TERAPEUTICI

L’analisi ed il trattamento dei BPSD deve svilupparsi secondo unapproccio multidimensionale integrato , basato su un attenta osservazione del paziente dell’ambiente e del caregiver.

Il 1o livello di intervento deve prevedere il ricorso a strategie non farmacologiche attraverso:

� Stimolazione cognitiva/comportamentale del paziente� Coinvolgimento attivo del caregiver� Educazione e sostegno del caregiver� Adattamenti ambientali

Il 2o livello di intervento deve prevede:� L’utilizzo di farmaci + interventi non farmacologici

Interventi

farmacologici

Se inefficace

Se inefficace

Se inefficace

Flow Chart

FARMACOTERAPIA FARMACOTERAPIA PER BPSD PER BPSD

When….. To treat or not to treat, that is the question…..

“EXTREMA RATIO”?

Dementia

September 2007

Am. J. Psy

Oct. 2007

1.1. Se*:Se*:�� Sono persistentiSono persistenti e/o e/o pericolosipericolosi per sé o per gli altri, per sé o per gli altri, �� Sono fonte di forte stressSono fonte di forte stress per il paziente e/o il per il paziente e/o il

caregiver caregiver

�� Peggiorano la Peggiorano la QoLQoL (relazioni sociali, ADL)(relazioni sociali, ADL)

�� PossonoPossono rispondererispondere ai farmaciai farmaci

EE2.2. SOLO se non hanno rispostoSOLO se non hanno risposto ad interventi non ad interventi non

farmacologici, farmacologici, sono stati sospesisono stati sospesi farmaci che li farmaci che li possono scatenare o possono scatenare o escluse causeescluse cause mediche, mediche, ambientali e sensoriali (vista, udito);ambientali e sensoriali (vista, udito);

OO3.3. Per permettere Per permettere l’esecuzione di accertamentil’esecuzione di accertamenti (TAC, (TAC,

RMN, ecc.)RMN, ecc.)

Farmacoterapia Farmacoterapia per BPSD per BPSD

* NICE 2007, APA 2007

Top Ten BPSD che, di norma, Top Ten BPSD che, di norma, non non rispondonorispondono alla alla farmacoterapiafarmacoterapia

1. Vagabondaggio afinalistico / pedinamento

2. Urinare/defecare in luoghi/in modi impropri

3. Vestirsi e svestirsi continuamente

4. Attività ripetitive irritanti (aprire e chiudere le porte)

5. Vocalizzazioni

6. Nascondere/accumulare /rovistare negli armadi

7. Mangiare cibi non commestibili

8. Tirare /togliere le contenzioni

9. Spingere la sedia a rotelle di pazienti ricoverati

10. IsolamentoTeri L, Rabins P, Whitehouse PJ, Berg L, Reisberg B, Sunderland T et al. Alzh Dis Assoc Disord 6:77-8, 1992.Dodds P. Wandering: Int J Geriatr Psychiatr 9:751-756, 1994.

Top Ten BPSD che Top Ten BPSD che possonopossonorispondere ai farmacirispondere ai farmaci

1.1. Ansia, inquietudine Ansia, inquietudine

2.2. Sintomi depressivi Sintomi depressivi

3. Insonnia

4.4. ApatiaApatia

5. Paranoia

6.6. Deliri Deliri

7.7. Allucinazioni Allucinazioni

8.8. Aggressività fisica e verbaleAggressività fisica e verbale

9.9. Agitazione Agitazione

10. Comportamenti sessuali inappropriati


Quanto sono efficaci (efficacy)?

Quanto sono efficienti (effectiveness)?

Quanto sono sicuri?

Quali classi farmacologiche e per quale sintomo/cluster?

AgitazioneLitio

AgitazioneMemantina

Sintomi psicotici, agitazioneAche-I

Agitazione, comportamenti maniacali, d. del sonnoAntiepilettici (CBZ, VPA)

Ansia, agitazione, d.del sonno (solo per breve tempo)BZP (breve emivita)

Disturbi del sonno, agitazione, ansiaTrazodone

Sintomi depressivi, agitazione, ansia, irritabilitàSSRI

S. psicotici, agitazione aggressività, d. del sonnoAntipsicotici

SINTOMI TARGETFARMACI

La scelta migliore è ancora poco chiara

Quale farmaco o classe farmacologica?

Farmacoterapia Farmacoterapia per per BPSD BPSD

�� Non specifici Non specifici

�� SintomaticiSintomatici

�� Benefici molto spesso modestiBenefici molto spesso modesti

�� Non duraturi Non duraturi

�� Potenziali effetti avversi Potenziali effetti avversi

significativisignificativi

Considerazioni generali:Considerazioni generali:

TUTTE le scelte sono “off label” eccetto che per 2 FGA

�Aloperidolo : … l’agitazione psicomotoria in caso di ..., demenza, schizofrenia acuta e cronica…..

�Zuclopentixolo ..s.mentali organiche (…, demenza senile) . accompagnate da delirio, ipereccitabilità psicomotoria, agitazione

E forse:

�Quetiapina che in Italia (non in altri Paesi dell’Europa e negli USA)

ha indicazione di “psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia”,

�Amisulpride (D2/D3 antagonista), che in Europa (non in USA) ha

indicazione di “disturbi psicotici acuti e cronici”

Farmacoterapia Farmacoterapia per BPSD per BPSD Considerazioni generali:Considerazioni generali:

Spesso il trattamento farmacologico di prima linea ècon antipsicotici (tipici e atipici)

Più del 60% delle persone con demenza assume APM per i BPSD e per circa l’80% assume SGA.

Anche se:

� il profilo beneficio/rischio degli antipsicotici è ancora in discussione e

� la maggior parte di questi farmaci non ha l’indicazione per i disturbi psico-comportamentali nei pazienti con demenza approvata dalle Agenzie Regolatorie.


Gli APM sono risultati > al PBO sui s. psicotici, agitazione, aggressività e sui s. paranoidei (Sultzer, 2008).

Sono stati però pubblicati pochi trial che sono di difficile confronto per le differenze metodologiche riguardo:

� Selezione dei pazienti (diversa gravità e tipo di demenza, istituzionalizzati > ambulatoriali)

� Dosi e modalità d’uso dei farmaci

� Durata del trattamento (3–12 settimane),

� Gruppi di controllo

� Diverse misure di esito adottate (NPI/BHEAVE-AD, CGIC, ecc.)


1 Meta-analisi su SGA

Meta-analisi su 15 trialin pazienti con demenzaha riportato una efficacia su scale di esito per il RIS e ARI ma non per OLA; NNT= 4-12 (Schneider, 2006)

3 Revisioni sistematiche su SGA

Evidenza di efficacia per RIS e OLA (Sink 2005, Carson, 2006, Hermann, 2007)

2 Revisioni Cochrane

� Analizzati 5 studisu HALO nella demenza: “utile nel controllo dell’aggressività, …….. non utilizzare come trattamento di routine. … Solo trattamento personalizzato e monitorare per gli eventi avversi” (Lonergan, 2002)

� Analizzati 16 trialcon SGA per il trattamento dell’aggressività e disturbi psicotici nella demenza di Alzheimer. Nella revisione si afferma: “OLA e RISutili nel ridurre aggressività e RIS riduce la psicosi. Entrambi sono associati con gravi eventi avversi cerebrovascolari e sintomi extrapiramidali (Ballard 2006)

Farmacoterapia Farmacoterapia per BPSD per BPSD Evidenze di efficacia

Le misure di esito sono però valutate su brevi periodi di tempo (10-12 settimane) e potrebbero non riflettere esiti più importanti per i pazienti o i caregivers. Inoltre l’alto tasso di risposta negli RCT al PBO (20-40%) potrebbe riflettere una evoluzione spontanea del disturbo in 12 settimane.

Solo uno studio valuta il trattamento a lungo termine (12 mesi) con FGA o SGA e riporta un significativo miglioramento dei disturbi comportamentali solo nei pazienti con NPI basale >15 (Ballard, 2008)

Solo uno studio ha utilizzato indicatori di esito “robusti”: ADL, carico assistenziale del caregiver e QoL (Sultzer, CATIE-AD, 2008).


Evidenze di efficacia

Al termine della 1a fase è stato osservato un piùelevato miglioramento con OLA o RIS alla scala NPI, RIS alla scala CGIC (Clinical Global Impression of Changes), OLA e RIS sulla sospettosità e ostilità alla scala BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), RIS anche sulla psi-cosi alla BPRS. Tra i pazienti che continuano la fase 1 di trattamento alla 12.a settimana, non è emersa nessuna significativa differenza tra SGA e PBO sull’aspetto cognitivo, sulle attività funzionali, sul bisogno di cure, o sulla qualità di vita, ad eccezione del peggioramento delle attività funzionali con OLA rispetto al placebo.Conclusioni :Dall’analisi dei dati è stato osservato che gli antipsicotici possono essere più efficaci per particolari sintomi come rabbia, aggressività ed idee paranoidi, mentre non appaiono migliorare le ADL, il bisogno di cure o la QoL.

N.I.H. sponsored (N.I.H. sponsored (minimal influence from pharmaceutical industry)influence from pharmaceutical industry)

DesignDesign�� 421 outpatients with Alzheimer 421 outpatients with Alzheimer

disease and psychosis, aggression, disease and psychosis, aggression,

or agitationor agitation

�� multimulti--site, doublesite, double--blind, placeboblind, placebo--

controlledcontrolled

Phase 1 compares:Phase 1 compares:

�� randomized to risperidone, randomized to risperidone,

quetiapinequetiapine, , olanzapineolanzapine, or placebo, or placebo

�� flexible dosingflexible dosing

�� followed 36 weeksfollowed 36 weeks

Phase 2 includes:Phase 2 includes:

�� a switch to a different a switch to a different

antipsychotic or citalopramantipsychotic or citalopram

�� age: 78 age: 78 ±± 8 yr8 yr

�� residenceresidence

�� own homeown home 73%73%

�� family’s homefamily’s home 10%10%

�� assisted livingassisted living 10%10%

�� baseline ratingsbaseline ratings

�� MMSEMMSE 15 15 ±± 66 (0(0--30)30)

�� ADASADAS 35 35 ±± 1313 (0(0--70)70)

�� NPINPI 37 37 ±± 1818 (0(0--144)144)

�� BPRSBPRS 28 28 ±± 1212 (0(0--108)108)

��delusions 82% hallucinations 49%delusions 82% hallucinations 49%

�� doses (initial / last)doses (initial / last)

�� olanzapineolanzapine 3.2 / 5.5 mg3.2 / 5.5 mg

�� quetiapinequetiapine 34 / 57 mg34 / 57 mg

�� risperidonerisperidone 0.5 / 2.5 mg0.5 / 2.5 mg

Clinical characteristicsClinical characteristics

Primary outcome Primary outcome (36WK)(36WK)

�� DISCONTINUATION: 80% DISCONTINUATION: 80%

(63% at 12 wk)(63% at 12 wk)

�� No significant differences in TDT No significant differences in TDT

for any reasonfor any reason

�� Medians: 5.3Medians: 5.3––8.1 wk8.1 wk

Secondary outcomeSecondary outcome

�� TDT due to lack of efficacyTDT due to lack of efficacy

�� OlanzapineOlanzapine was superior to placebo (p<0.001)was superior to placebo (p<0.001)

�� Risperidone was superior to placebo (p=0.01)Risperidone was superior to placebo (p=0.01)

�� QuetiapineQuetiapine did not differ from placebo did not differ from placebo

(p=0.24)(p=0.24)

Secondary outcomeSecondary outcome

1.1. TDT TDT due to intolerability or adverse eventsdue to intolerability or adverse events

�� Placebo was superior to each Placebo was superior to each

antipsychotic medication (p<0.005)antipsychotic medication (p<0.005)

Gli effetti avversi controbilanciano gli effetti positivi degli antipsicotici atipici per il trattamento di psicosi, aggressione, o

l'agitazione in pazienti con malattia di Alzheimer. Nonostante gli SGA sono più efficaci del PBO, gli effetti collaterali

limitano la loro “efficienza” ed il loro uso deve essere ristretto a pz che non sviluppano o hanno pochi effetti collaterali ed evidenti benefici.

2.2. Clinical Global Impression of ChangeClinical Global Impression of Change

(CGIC) indicating at (CGIC) indicating at least minimal least minimal

improvement at 12 weeksimprovement at 12 weeks

�� olanzapineolanzapine: 32%: 32%

�� risperidone: 29%risperidone: 29%

�� quetiapinequetiapine: 26%: 26%

�� placebo: 21%placebo: 21%

�� no significant differences between no significant differences between treatments (p=0.22)treatments (p=0.22)

OLA:24%RIS:18%QET:16%PBO: 5%

Conclusioni

Cause che hanno provocato la discontinuazione del trattamento

5%5%18%18%16%16%24%24%% di sospensione% di sospensione

0%0%4%4%1%1%3%3%ConfusioneConfusione

1%1%1%1%1%1%1%1%CVA CVA -- TIATIA

1%1%4%4%5%5%7%7%AltroAltro

1%1%1%1%4%4%1%1%VertiginiVertigini

1%1%5%5%1%1%6%6%EPSEPS

1%1%4%4%3%3%6%6%SedazioneSedazione

PBOPBO

142142

RISRIS

8585

QUE QUE

9494

OLAOLA

100100

Motivi di Sospensione Motivi di Sospensione

del trattamentodel trattamento

1%1%1%1%0%0%5%5%Disturbi cognitiviDisturbi cognitivi

2%2%1%1%3%3%1%1%MorteMorte

1%1%1%1%1%1%2%2%CVA CVA -- TIATIA

15%15%12%12%7%7%17%17%Cadute/ frattureCadute/ fratture

5%5%11%11%6%6%18%18%ConfusioneConfusione

5%5%15%15%22%22%24%24%SedazioneSedazione

PBOPBO

142142

RISRIS

8585

QUE QUE

9494

OLAOLA

100100

Alcuni degli effetti Alcuni degli effetti

collaterali collaterali

Aumento della glicemia : OLA>RIS>QUEAumento della prolattina : RIS>QUE>OLA

I segnali relativi a un incremento del rischio di eventi avversi cerebro-cardio-vascolari (CVAE; in particolare, ictus e TIA) e di mortalità associata a tutti i farmaci antipsicotici hanno portato nel 2005 all’emanazione di un segnale di allarme da parte delle Agenzie Regolatorie.

Nei trial con OLA l’incidenza di CVAe vs PBO è stato di 1,3% vs 0,4% (Wooltorton, 2002);

Nei trial con RIS l’incidenza di CVAe vs PBO è stato del 4% vs 2% (Wooltorton, 2002);


Evidenze sulla sicurezza

Una meta-analisi* di 15 RCT in cui ARI, OLA, QUE, RIS erano confrontati vs PBO ha mostrato:

1. il MMSE peggiorava di 1 punto in più vs PBO in 6-12 settimane.

2. un incremento di morte piccolo, ma statisticamente significativo, (il rischio di morte è di 1 paziente ogni 100 persone trattate per 10-12 sett.);

Lo stesso livello di rischio di morte, anche se non significativo, era emerso da una meta-analisi di 7 RCT su ALO vs PBO (Schneider, 1990) .


(*Schneider et al, 2006 )


Studi di coorti:

1.Rischio di Ictus : 1. SGA(RIS-OLA-QUE)= FGA (Gill, 2005);

2. SGA>FGA (Douglas, 2008)

2.Rischio di morte : 1. FGA>SGA (Wang, 2005)*;

2. FGA=SGA (Gill, 2007)

Studio osservazionale negli USA su pazienti istituzionalizzati: > rischio ospedalizzazione per aritmie ventricolari o arresto cardiaco per FGA mentre nessun incremento di rischio per chi assumeva SGA (Liperoti, 2005).



* Per ogni 100 trattati, 7 muoiono

� Ipotensione ortostatica

� Dislipidemia → aterosclerosi

� Diabete → aterosclerosi

� Iperprolattinemia → aterosclerosi

� Eccessiva sedazione → disidratazione

� Alterata aggregazione piastrinica da blocco del recettore 5HT2

� Tromboembolismo venoso

ANTIPSICOTICI e ANTIPSICOTICI e CVAeCVAe

Smith and Beier, 2004; Jeste et al., 2008

Ipotesi patogenetiche

ipotizzabili• Età > 80 anni

• Sesso: M

• Pregresso TIA

• Ipertensione

• Fumo

• Diabete

• Fibrillazione atriale

• Malnutrizione,

• Disidratazione,

• Patologie polmonari

• Uso di benzodiazepine

• Demenza vascolare

Fattori di rischio

OBJECTIVES: To investigate the potential mechanisms through which conventional antipsychotic medication (APM) might act, the specific causes of death in elderly patients newly started on conventional APM were compared with those of patients taking atypical APM. DESIGN: Cohort study. SETTING : Community.PARTICIPANTS : All British Columbia residents aged 65 and older who initiated a conventional or atypical APM between 1996 and 2004.MEASUREMENTS : Cox proportional hazards models were used to compare risks of developing a specific cause of death within 180 days of APM initiation. Potential confounders were adjusted for using traditional multivariable, propensity-score, and instrumental-variable adjustments.

Potential Causes of Higher Mortality in Elderly Users of Conventional and Atypical Antipsychotic Medications

Soko Setoguchi, PS Wang, MA Brookhart, CF Canning, L Kaci, S Schneeweiss,

J Am Geriatr Soc. 2008 Aug 4

RESULTS: The study cohort included 12,882initiators of conventional APM and 24,359initiators of atypical APM. Of 3,821 total deaths within the first 180 day of use, cardiovascular (CV) deaths accounted for 49% of deaths. Initiators of conventional APM had a significantly higher adjusted risk of all CV death (hazard ratio (HR)=1.23, 95% confidence interval (CI)=1.10–1.36) and out-of-hospital CV death (HR=1.36, 95% CI=1.19–1.56) than initiators of atypical APM . Initiators of conventional APM also had a higher risk of death due to respiratory diseases, nervous system diseases, and other causes.CONCLUSION : These data suggest that greater risk of CV deathsmight explain approximately half of the excess mortality in initiators of conventional APM. The risk of death due to respiratory causes was also significantly higher in conventional APM use.

Potential Causes of Higher Mortality in Elderly Users of Conventional and Atypical Antipsychotic Medications

Soko Setoguchi, PS Wang, MA Brookhart, CF Canning, L Kaci, S Schneeweiss,

J Am Geriatr Soc. 2008 Aug 4

Possibili meccanismi:

• Alterazioni metaboliche

• Turbe della conduzione cardiaca

• Eccessiva sedazione →→→→ aspirazione →→→→ infezioni respiratorie

Jeste et al., 2008

AntipsicoticiAntipsicotici e e mortalitàmortalità

RACCOMANDAZIONI PER L’USO DEGLI

ANTIPSICOTICI NEI BPSD

1. Se il disturbo è severo (pericolo per se e per gli altri/peggiora QoL ), sono state escluse possibili cause mediche (delirium, stipsi,ecc.), ambientali, psico-sociali e sono falliti interventi non farmacologici.

2. Informare il paziente e la famiglia dei possibili benefici e dei potenziali rischi degli antipsicotici. In particolare devono essere espressi e valutati i rischi cerebro-cardiovascolari e di morte.

3. Acquisire il consenso informato del paziente o del suo rappresentante legale

4. Scegliere l’antipsicotico dopo una attenta analisi del rischio-beneficio individuale

APA 2007, NICE 2007

5. Iniziare con il più basso dosaggio efficace

6. Somministrare una volta al giorno (la sera se il farmaco ha anche azione sedativa) od in base al pattern sintomatologico.

7. Evitare la somministrazione contemporanea di

� 2 o più antipsicotici

� Benzodiazepine



APA 2007, NICE 2007

La risposta alla terapia si ha in genere dopo 1-2 sett. ed il miglioramento clinico alla 12a sett. (Scneider 2006; FDA 2006)

8. Monitoraggio della risposta :

• dopo 7-14 giorni per controllare condizioni cliniche ed ECG,

• sospendere se compaiono effetti collaterali

• aumentare lentamente il dosaggio (ogni 5-7 gg) fino al dosaggio massimo consigliato o alla risposta terapeutica

• dopo 2-4 settimane dall’aumento del dosaggio

• dopo 2-3 mesi (o secondo bisogno clinico) se il paziente ha avuto un miglioramento stabile per almeno 4 settimane

9. Sospensione del trattamento : • dopo 4-6 settimane se non si è avuto miglioramento (ridurre la

dose lentamente : del 50% ogni 2 sett. e sospendere dopo 2 sett. di dosaggio minimo);

• dopo 3-6 mesi (ridurre la dose lentamente : del 50% ogni 2 sett. e sospendere dopo 2 sett. di dosaggio minimo).

Alexopulos et al, 2004



minimaminima

????????

++

++

+/+/--

++

++

EvidenzeEvidenze

Pochi studiPochi studi60602020ZIPZIP

Utile in DLBUtile in DLB, rischi , rischi ematologiciematologici e e

metabolicimetabolici75/10075/100(6,25) 12,5(6,25) 12,5CLOCLO

Pochi studi, bassa evidenzaPochi studi, bassa evidenza1515(2,5) 5(2,5) 5ARIARI

Rischio EPS e disturbi metaboliciRischio EPS e disturbi metabolici10102,5/52,5/5OLAOLA

Prima scelta per DLBPrima scelta per DLB200/300200/30012,5/5012,5/50QUEQUE

Rischio EPS, > PRL, < il rischio caduteRischio EPS, > PRL, < il rischio cadute1,5/21,5/20,25/10,25/1RISRIS

Rischio EPSRischio EPS220,25/50,25/5HALOHALO

CommentiCommentiMaxMaxStart mg/Start mg/diedie

APA, Ott 2007

DOSAGGIO DEGLI ANTIPSICOTICI

Start very low, go slow and stop slow

Monitorare: PA, ECG, esami ematochimici

1. Valutare attentamente il disturbo da trattare. .. un trattamento con antipsicotici. ……. deve essere, infatti, riservato al controllo dei disturbi comportamentali gravi che non abbiano risposto all'intervento non farmacologico(modifiche ambientali, counseling, ecc.)

2. Iniziare la terapia con una dose bassae raggiungere gradualmente il dosaggio clinicamente efficace.

3. Se il trattamento è inefficace, sospendere gradualmenteil farmaco e prendere eventualmente in considerazione un diverso composto.

4. Se il trattamento è efficace, continuare a trattare e monitorare il soggetto per un periodo di 1/3 mesie poi, una volta che il soggetto sia asintomatico, tentare di sospendere gradualmenteil farmaco.

Percorso clinico per i medici che operano nell'ambito dei Centri Specialistici, che consente la prescrizione degli

antipsicotici nella demenza.

5. Evitare di somministrare dueo più antipsicotici contemporaneamente (stime nazionali: a circa il 2% dei dementi nella pop. generale ed a circa il 14% di quelli istituzionalizzati vengono somministrati due o più antipsicotici in contemporanea)

6. Evitare l'uso concomitante di antipsicotici e benzodiazepine (alla luce della dichiarazione dell'EMEA che riporta l'uso concomitante di benzodiazepine e olanzapina tra i fattori predisponenti associati all'aumento di mortalità).

7. Monitorare attentamente sicurezza ed efficacia dei antipsicotici e segnalare tempestivamente tutti gli effetti indesiderati.

8. Somministrare con estrema cautela gli antipsicotici a soggetti con fattori di rischio cardiovascolare dopo attenta valutazionedello stato clinico e con rivalutazione dei parametri vitali (e in particolare della PA in clino e in ortostatismo) a distanza di una settimana dall'inizio della terapia.

Percorso clinico per i medici che operano nell'ambito dei Centri Specialistici, che consente la prescrizione degli

antipsicotici nella demenza.


Per psicosi, agitazione ed aggressivitPer psicosi, agitazione ed aggressivitàà e sintomi e sintomi paranoideiparanoidei°°°° ::

�� qualchequalche evidenza positiva evidenza positiva èè riportata per:riportata per:

�� antidepressiviantidepressivi (modesti benefici, ma sicuri)(modesti benefici, ma sicuri)

�� AcheAche --I e MemantinaI e Memantina (pochi studi per BPSD severi)(pochi studi per BPSD severi)

�� evidenze evidenze non univochenon univoche per gli per gli anticonvulsivantianticonvulsivanti (CBZ VPA)(CBZ VPA)

�� BZD BZD sono da evitare:sono da evitare: generalmente rischi superiori ai beneficigeneralmente rischi superiori ai benefici

�� Litio e beta bloccanti(?) Litio e beta bloccanti(?)

Quale alternativa agli ANTIPSICOTICI?

°° Sultzer A.J.PsychSultzer A.J.Psych2008; 2008; Alexopulos 1998, 2004; Hermann 2001, Sink 2005; AIP 2005; NICE e APA 2007

Pochi gli studi ben disegnati; per lo più retrospettivi e contraPochi gli studi ben disegnati; per lo più retrospettivi e contraddittoriddittori

SSRI: evidenze piuttosto forti (citalopram, sertralina) ma ancora insufficienti per essere raccomandati come prima scelta**;

TRAZODONE E BUSPIRONE: limitate evidenze cliniche*

Possono essere una alternativa agli antipsicotici in pazienti intolleranti o che non hanno risposto agli antipsicotici ***.

Per entrambi sindrome serotoninergica: confusione, delirio, agitazione, midirasi, insonnia, acatisia, mioclonie, rigidità, ipereflessia, febbre, tachicardia, dispnea, iperidrosi, diarrea, alterazioni pressorie.

20-60

150-300

Max mg/die

Sedazione, confusione, cadute25Buspirone

Ipotensione posturale, sedazione,

xerostomia, priaprismo

2-312,5 (25)–50Trazodone

Effetti collateraliSomm./dieStart mg/die

*Simpson DM et al 1986; Nair NP et al 1973; Lebert F et al 1994; Sultzer DL et al 1997; Lawlor BA et al 994;Lebert F et al 2004; Martinon-Torres G, et al 2004; **Colenda CC 1988; Tiller JW et al 1988; 2003; Sakauye KM et al 1993; Herrmann N, 1993; *** Teri L et al 2000

ANTIDEPRESSIVI: agitazione senza psicosi, benefici modesti ma più sicuri che APM

Quale alternativa agli antipsicoticiQuale alternativa agli antipsicotici??

CARBAMAZEPINA : poche le evidenze *, alto rischio di interazioni con altri farmaci (induzione enzimatica), intollerabilità a lungo termine.

ACIDO VALPROICO : poche e contraddittorie le evidenze **. Può essere preso in considerazione per pazienti che hanno significativi rischi vascolari.

Per la potenziale tossicità di entrambi: è necessario un attento monitoraggio

500-1000

300-800

Range

mg/die

40-90

4-8

R. ematico

(mcg/ml)

Sedazione, disturbi GI, confusione, atassia

cadute, trombocitopenia, tossicità epatica,

iperammoniemia, pancreatiti, > peso, tremori

2-3125-

250

Ac.

Valproico

Atassia , cadute sedazione IpoNA da

inaproppr secrezione ADH, epatopatia

2-450-100CBZ

Effetti collateraliSomin

die

Start mg/die

CBZ>VPA

ANTICONVULSIVANTIANTICONVULSIVANTI: agitazione senza psicosi: agitazione senza psicosi

*Gleason RP et al 1990; Lemke MR 1995; Tariot PN et al 1994, 1998, 1999; Olin JT et 2001; Chambers CA et al 1982. **Tariot PN et al 2001, 2005; Sival RC et al 2002; Porsteinsson AP et al 2001; Lonergan ET et al 2004



Più alto rischio di effetti collaterali e più bassa probabilità di efficacia degli antipsicotici*�Evitare il loro uso a lungo termine (ridurre lentamente prima di sospendere)

�Evitare l’associazione con gli antipsicotici (> rischio mortalità)

�Preferire quelle ad emivita breve, senza metaboliti attivi e non metab. epatico

�Possono essere utili per un uso occasionale:LORAZEPAM può essere utilizzato al bisogno per OS (o IM in emergenza);

Dosaggio: 0,5-1mg (max 3mg/24h) ripetibile ogni 4-6h (max 4 nelle 24h)

OXAZEPAM è assorbito più lentamente e quindi è meno utile per una risposta rapida;

Dose iniziale: 7,5-15mg da 1 a 4 volte al dì (MAX die 30mg).

Eff coll: ansia paradossa, disinibizione, eccessiva sedazione, cadute, confusione e delirio, atassia, pegg. cognitivo, rischio di arresto respiratorio in pazienti con OSA

*De Deyn et all 2004, Kirven et al. 1973, Christensenet al. 1998

BENZODIAZEPINEBENZODIAZEPINE : per l’agitazione senza psicosi: per l’agitazione senza psicosi

CARBONATO DI LITIO* : le evidenze limitate, i frequenti effetti collaterali (compreso il delirio) e la tossicità non ne fanno raccomandare l’uso come prima scelta

BETA BLOCCANTI** (propanololo, metoprololo, pindololo): non sono raccomandati perché alle posologie utilizzate (200-300 mg/die di propanololo) creano considerevoli rischi (ipotensione, bradicardia).

*Schneider LS et al 1990; **Weiler PG et al 1988; Peskind ER et al 2005

LITIO e BETA BLOCCANTI: agitazione senza psicosi


�� Prima sceltaPrima scelta ::

�� Antipsicotici atipici (Urgenze: HALO per 1Antipsicotici atipici (Urgenze: HALO per 1--2 giorni)2 giorni)

�� Seconda sceltaSeconda scelta : :

�� AcheAche--I, Memantina, SSRIs (I, Memantina, SSRIs (SertalinaSertalina, Citalopram), , Citalopram), MirtazapinaMirtazapina, Trazodone, CBZ, , Trazodone, CBZ,

�� Terza sceltaTerza scelta ::

�� Beta bloccanti, Benzodiazepine, Beta bloccanti, Benzodiazepine, BuspironeBuspirone

SINTESI FARMACOTERAPIAper

Psicosi, Aggressività, Agitazione

TrattamentoTrattamento farmacologico farmacologico deidei BPSD BPSD nella nella LBDLBD

� Gli Ache-I sono il trattamento di prima scelta.

� Se inefficaci:

� Trazodone (attenzione alla ipotensione)

� Lorazepam o Oxazepam a basse dosi

Se è necessario l’uso degli APM:

� informare dei rischi il caregiver

� iniziare con basse dosi di Quetiapina.

FarmaciFarmaci per i per i disturbidisturbi d’ansiad’ansia

�Gli SSRI sono il trattamento di prima scelta per i disturbi ansiosi

- bisogna assumerli per alcune settimane per avere una risposta clinica

- Attenzione per gli effetti GI , cefalea, iponatremia

�Considerare l’uso del Trazodone per i suoi effetti sedativi

-Attenzione alla ipotensione, eccessiva sedazione, priapismo

Se l’ansia è specifica per alcune situazioni occasionali, valutare l’uso sistematico del Lorazepam (ad es. per il bagno settimanale)

-- Attenzione può provocare cadute, peggioramento dei comportamentiAttenzione può provocare cadute, peggioramento dei comportamenti

disinibiti, confusione e peggioramento della memoria disinibiti, confusione e peggioramento della memoria

I farmaci che sembrano meglio tollerati sono gli SSRI per il profilo degli effetti collaterali (anticolinergici e cardiovascolari)

Il trattamento della depressione può ridurre altri sintomi neuropsichiatrici come ansia, aggressione, apatia e sintomi psicotici*

Iniziare con un dosaggio bassose non è richiesto una risposta rapida e poi aumentare lentamente con ampi intervalli tra gli aumenti del dosaggio (5-7 giorni);

La sospensione deve essere graduale per evitare sintomi da sospensione.

Effetti collaterali : nausea, vomito, agitazione acatisia, disfunzioni sessuali, perdita di peso, parkinsonismo, iponatriemia, rischio di caduta, interazioni metaboliche.

S. serotoninergica(da tossicità): confusione, rigidità, tremori

Depressione e sintomi correlati

*Lyketsos CG et al 1999; Bassiony MM et al 2002;

VENLAFAXINA (NSRI), effetti collaterali: alterazione PA che si può evitare con la formulazione RP , insonnia, nausea, vomito, vertigini , effetti anticolinergici (stipsi, ritensione urine)

DULOXETINA (NSRI): limitata esperienza in demenza

MIRTAZAPINA (α2 antagonista), eff collaterali: sedazione, > peso, ipotensione, eff coll rari ma gravi: tossicità epatica e neutropenia

BUPROPIONE, effetti collaterali: rischio convulsioni specie in paz anoressici e bassa soglia ECG, sedazione, alterazioni PA.

TRAZODONE (agonista/antagonista serotonina), eff coll sedazione, ipotensione, priaprismo

IMAO : solo se altri farmaci hanno fallito o controindicati. Eff coll cardiovascolari (ipotensione, ritardo conduzione cardiaca) anticolinergci (disturbi visivi, tachicardia, xerostomia, ritenzione urinaria, stitichezza, sedazione, delirio, peggioramento cognitivo). Fra gli IMAO è stata studiata solo la MOCLOBEMIDE (IMAO reversibile);

TCA : evitare soprattutto imipramina e amitriptilina (effetti anticolinergici)

Alternative agli SSRI


C’è un piccolo numero di evidenze per:

AGENTI PSICOSTIMOLANTI * (metilfenidate, d-anfetamina)

DOPAMINERGICI ** (Amantadina, Bromocriptina e Bupropione)

possono essere utili nel trattamento dell’apatia severa.

Effetti collaterali : tachicardia, > pressione, agitazione, disturbi del sonno, psicosi, confusione, discinesia, riduzione appetito; l’ Amantadina può essere associata anche a rilevanti effetti anticolinergici

Posologie iniziali di destro-anfetamina e metilfenidate sono 2.5-5.0 mg di mattina. La dose iniziale può essere aumentata di 2.5 mg ogni 2 o 3 giorni ad un massimo di 30-40 mg/day.

*Galynker I,et coll 1997; ** Marin RS, et coll 1995;


Terapia ECT

Pochi i datiche ne supportano efficacia e sicurezza nella demenza, dati significativi ci sono nella depressione in pazienti geriatrici

Dovrebbe essere considerata solo per trattare depressione severa con rischio di suicidio e che non risponde ad altre terapie.

Effetti collaterali più comuni: stato di confusione transitoria che aumenta il rischio di cadute e disidratazione.

Frequenza: 2 volte a settimana

Sede: unilaterale o bifrontale piuttosto che bitemporale può ridurre il rischio di effetti negativi sulle funzioni cognitive


Trattamento dei sintomi Trattamento dei sintomi similsimil maniacali maniacali (dati molto limitati)(dati molto limitati)

� Litio (dose iniziale150mg; max die: 300mg) : con un dosaggio tale da avere un livello ematico adeguato all’età (0.2-0.6 mEq/L) è il migliore trattamento se è stata fatta diagnosi di disturbo bipolare prima della diagnosi di demenza ma:

� Richiede un attento monitoraggio per lo stretto range terapeutico

� Latenza della risposta

� Numerosi eventi avversi

� Per sintomi simil maniacali di nuova insorgenza, valutare l’utilizzo del VPA o della CBZ

Trattamento dei disturbi Trattamento dei disturbi del del sonnosonno

Approccio non farmacologico (corretta igiene del sonno, brigh light therapy),

Il trattamento farmacologico può essere iniziato solo dopo un attento bilancio rischi/benefici.

Attenzione alle apnee notturne (possono colpire il 33-70% di pazienti con demenza)* questa condizione rappresenta una controindicazione all’uso di BDZ.

Se è in atto una terapia con antipsicotici farli assumere la sera e non associare alle BDZ.

Se si associa a depressione: Mirtazapina (15-30mg) o Trazodone (25-100mg) la sera.

*Chong MS et al 2006;

Trattamento dei disturbi Trattamento dei disturbi del del sonnosonno

IPNOTICI solo per brevi periodi:� Zolpidem (5-10mg)

� Zopiclone(3,75-7,5mg)

� Zaleplon 5-10mg)

BDZ a breve emivita e per brevi periodi: � Lorazepam (0,5–1mg)

� Oxazepam (7,5–15mg)

�Effetti collaterali: cadute, sonnolenza diurna, ansia paradossa disinibizione, delirio

Non sono consigliati :� Triazolam (dosaggio:0,125???) per associazione con amnesia

�Temazepam (10mg): emivita media

� Difenidramina (attivante) per proprietà anticolinergiche.

Se è Se è necessario intervenire sui necessario intervenire sui disturbi sessualidisturbi sessuali ((rarirari <5%)<5%)

ANTIANDROGENI (medrossiprogesterone)*: a volte raccomandati

SSRI**: valutarne l’uso, prima di ricorrere agli antiandrogeni, e degli antipsicotici (chiedere il consenso informato al rappresentante legale)

BENZODIAZEPINE : evitarne l’uso

TRAZODONE : Evitarne l’uso può causare priapismo

*Weiner MF et al 1992; Kyomen HH et al 1991; Rich SS et al 1994; **Levitsky AM et al 1999

Conclusioni

Il trattamento dei disturbi comportamentali e psicologici rappresenta un obiettivo importante nel trattamento del soggetto demente

� La FT può essere efficace per alcuni BPSD di grado severo ma i benefici modesti

� Va effettuata solo per i disturbi che non hanno risposto agli interventi non farmacologici

� Devono essere spiegati chiaramente i rischi della FT

� Va chiesto il consenso informato

� Il dosaggio: start very slow, go slow, review and… stop slow

� Importante il monitoraggio clinico, ECG ed ematochimico

� Associare sempre interventi non farmacologici

I disturbi comportamentali nelle demenze - IHG · Gabriele Carbone Centro Demenze – Unità...

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