Aspetti immunologicidell’infezione tubercolare

Giovanna Batoni

Dipartimento di Patologia Sperimentale, BiotecnologieMediche, Infettivologia ed Epidemiologia

Università di Pisa

Aspetti immunologiciAspetti immunologicidell’infezione tubercolaredell’infezione tubercolare

Giovanna Batoni

Dipartimento di Patologia Sperimentale, BiotecnologieMediche, Infettivologia ed Epidemiologia

Università di Pisa

"MYCO-09 corso di"MYCO-09 corso di Micobatteriologia Micobatteriologia avanzata" avanzata"Firenze 19-22 Gennaio 2009Firenze 19-22 Gennaio 2009

Il complesso rapporto tra Mycobacterium tuberculosis (Mtb) el’ospite umano

•• Agente patogeno Agente patogeno intracellulareintracellularefacoltativofacoltativo

•• Capace di esprimere numerosiCapace di esprimere numerosifattori di virulenzafattori di virulenza

•• Molteplici meccanismiMolteplici meccanismiimmunologici di difesaimmunologici di difesa

•• Capace di eludere a vari livelli leCapace di eludere a vari livelli ledifese immuni dell’ospitedifese immuni dell’ospite

…….dalla parte dell’ospite: i meccanismi di difesa…….dalla parte dell’ospite: i meccanismi di difesacontro gli agenti infettivicontro gli agenti infettivi

IMMUNITA’NATURALE OASPECIFICA

IMMUNITA’ACQUISITA O

SPECIFICA

Monociti/MacrofagiCellule dendriticheNeutrofiliCellule NK

CitochineComplementoLattoferrinaLisozimaDefensine ect.

FATTORICELLULARI

FATTORIUMORALI

Varie classidi linfociti

CitochineAnticorpi

Relazione tra immunità innata ed acquisita e possibili esitiRelazione tra immunità innata ed acquisita e possibili esitidell’infezione con dell’infezione con M. M. tuberculosistuberculosis

Modificato da Bhatt and Salgame, J. Clin. Immunol. 2007

High innate immunity Mtb clearance NO INFECTIONNO INFECTION

Innate immunity Defective adaptive immunity DISEASE <10%DISEASE <10%

Innate immunity Adaptive immunityLATENTLATENT

INFECTIONINFECTION

containmentcontainment>90%>90%

disease reactivationdisease reactivation<10%<10%

L’immunità innata controM. tuberculosis

L’incontro con l’ospiteL’incontro con l’ospite

CELLULEDENDRITICHE

(DC)

MACROFAGIALVEOLARI

(Mφ)

C. EPITELIALI(PNEUMOCITI)

Capacitàbattericida

+ +++ +/-

Capacitàmigratoria

+ + + - +/-

Capacità dipresentazione

degli Ag+ + + + + +

TLR 2

TLR 4

?

NFkB

ATTIVAZIONE !

CR1

CR2

CR3

Recettori per ilcomplemento

Recettoreper l’Fc

Recettore peril mannosio

Recettoriscavenger

FcR

MR SRSPR

“Surfactantprotein receptor”

ATTIVAZIONE T-indipedente DELLEFUNZIONIANTIMICROBICHE

Mtb

MtbMtb Mtb

Le cellule dell’immunità innata “riconoscono” Le cellule dell’immunità innata “riconoscono” Mtb Mtb tramitetramiteuna serie di rettori (una serie di rettori (Pathogen recognition receptorsPathogen recognition receptors PRRs PRRs))

Toll-likereceptors

DC-SIGNDC-SIGN

DC-SIGN

I I ligandi micobatterici ligandi micobatterici dei dei TLRsTLRs

• Produzione di citochine pro-infiammatorie

• Chemochine

• Molecole di presentazione ecostimolazione

• Molecole effettrici

iNOS

peptidi cationici ad attività antimicrobica

Bhavsar et al, Nature 2007

L’interazione batterio:recettori cellulariinduce l’attivazione della cascata ditrasduzione del segnale che conduce allatrascrizione di geni coinvolti nelle difeseantimicrobiche dell’ospite

TrasduzioneTrasduzione del segnale ed induzione della del segnale ed induzione dellaFASE EFFETTRICEFASE EFFETTRICE

LA FASE EFFETTRICE:LA FASE EFFETTRICE:macrofagimacrofagi e cellule e cellule dendritiche dendritiche a confronto a confronto

Produzionedifferenziale dicitochine

Diversi ruolinell’immunitàcontro Mtb

Attività di killingintracellulare

TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, IL-18

IL-12, IFN-γ, IL-2,IL-23

+++ +/-

Principali effettoridell’attivitàbattericida; induzionedella rispostagranulomatosa

Principali cellulepresentanti gli Ag;induzione di unarisposta cellulare Th1micobatterio-specifica

Capacitàmigratoria ++++/-

Gran parte del “successo” di Mtbcome agente patogeno è dovuto allasua capacità di interferire conpraticamente ogni meccanismobattericida del macrofagoutilizzando tale tipo cellulare comeun cavallo di “Troia” per sfuggireal riconoscimento immune

La vita all’interno del macrofago: sopravvivenza in un ambienteestremamente ostile

•Sistemi battericidi ossigeno-dipendenti•Sistemi battericidi ossigeno-dipendenti

•Sistemi battericidi ossigeno-indipendenti•Sistemi battericidi ossigeno-indipendenti

Produzione di ROI ( intermedi reattividell’ossigeno) da parte di una ossidasiNADPH-dipendente

Produzione di NO dall’arginina (e dialtri intermedi reattivi dell’azoto, RNI)da parte di una ossido-nitrico sintetasiinducibile

Acidificazione del vacuolo

Fusione del fagosoma con il lisosoma

Sequestro del ferro

Peptidi ad attività antibatterica

•• La particolare composizioneLa particolare composizionechimica della parete (5) rende ilchimica della parete (5) rende ilbatterio resistente albatterio resistente al killing killingintracellulare intracellulare mediato da ROI (4)mediato da ROI (4)e RNI (6)e RNI (6)

•• Il batterio inibisce l’accumuloIl batterio inibisce l’accumulodelladella iNOs iNOs nel nel fagosoma fagosoma

•• Interferisce con l’acidificazioneInterferisce con l’acidificazionedel del fagosomafagosoma (7) (produzione di (7) (produzione diioni ammonio; esclusione dellaioni ammonio; esclusione dellapompa protonica vescicolare)pompa protonica vescicolare)

•• Inibisce la maturazione delInibisce la maturazione delfagosomafagosoma e la sua fusione con il e la sua fusione con illisosoma lisosoma (8, 9)(8, 9)

•• Trasloca nel citoplasmaTrasloca nel citoplasma (10)

Meccanismi di evasione di Meccanismi di evasione di MtbMtb delle difese delle difese antimicrobicheantimicrobiche del delmacrofagomacrofago

Cell 129, 1287-1298, 2007

BCG non trasloca dal fagosoma

nel citoplasmaMtb mutanti in RD1

non traslocano nel citoplasma

l Genes controlling cell-wall and surface expressedproteins

l Genes encoding for secreted proteinsl Genes controlling iron acquisitionl Genes encoding regulatorsl Genes encoding enzymes involved in lipid metabolisml Genes encoding for proteins with unknown function

L’adattamento alle condizioni L’adattamento alle condizioni intracellulariintracellulari richiede l’espressione richiede l’espressionecoordinata e regolata di numerosi geni da parte di coordinata e regolata di numerosi geni da parte di MycobacteriumMycobacterium

tuberculosistuberculosis

Dubnau and Smith, Microbes and Infect. 2003

Molti di tali geni sono stati identificati grazie all’impiego delle moderneMolti di tali geni sono stati identificati grazie all’impiego delle modernetecniche di tecniche di analisi globale dell’espressione genicaanalisi globale dell’espressione genica ( (eses: elettroforesi: elettroforesi

bidimensionale, bidimensionale, microarraysmicroarrays) o di ) o di manipolazione geneticamanipolazione genetica ( (eses::costruzione di ceppi mutanti con distruzioni selettive a carico dicostruzione di ceppi mutanti con distruzioni selettive a carico di

specifici geni di cui si vuole studiare la funzione)specifici geni di cui si vuole studiare la funzione)

BCG grown in vitro at 37°C (a) and after 24 h phagocytosis within THP-1 cells (b)

La proteina TB8.4, prodotto del gene Rv1174c, ha un ruolo nellaLa proteina TB8.4, prodotto del gene Rv1174c, ha un ruolo nellaresistenza al resistenza al killing intracellularekilling intracellulare

Bottai, Batoni, Esin et al. Microbes and Infection 2006

Esposizione a RNIe a pH acido

Esposizione aROI

Esposizione aRNI

Esposizione apH acido

BCG wild type

BCG complementatoBCG mutante

Bottai, Batoni, Esin et al. Microbes and Infection 2006

Esposizione aSDS

Esposizione a42°C

La proteina TB8.4, prodotto del gene Rv1174c, non ha alcun ruoloLa proteina TB8.4, prodotto del gene Rv1174c, non ha alcun ruolonella resistenza a stimoli lesivi non strettamente correlati con lenella resistenza a stimoli lesivi non strettamente correlati con le

condizioni condizioni intracellulariintracellulari

STUDI IN VITRO

lisi di macrofagi infettati con Mtb

attività battericida nei confronti diMtb intracellulare

In risposta a IL-12 secreta da DCinfettate con Mtb, producono IFN-γ

STUDI IN VIVO

Sia una aumentata che unadiminuita attività di cellule NK èstata descritta nei fluidipolmonari di pazienti con TB

LE CELLULE NK: LE CELLULE NK: un’altro un’altro possibile protagonista della rispostapossibile protagonista della rispostaimmune innata a immune innata a MtbMtb

• rappresentano circa il 10% dei linfociti di sangueperiferico

• Citotossiche nei confronti di cellule tumorali o di celluleinfettate da virus

• Producono ingenti quantità di citochineimmunoregolatorie (IFN-γ, TNF-α)

• Lisano cellule infettate da patogeni intracellulari

• In certe circostanze hanno un’attività microbicida diretta

• Interagiscono con le cellule dendritiche, attivandone lefunzioni

Ruolo nell’immunità antitubercolare

Al pari di altre cellule dell’immunità innata, le cellule NK umane possonoutilizzare alcuni dei loro recettori di superficie per riconoscere Mycobacteriumtuberculosis mediante un’interazione diretta recettori cellulari:ligandi batterici

Al pari di altre cellule dell’immunità innata, le cellule NK umane possonoutilizzare alcuni dei loro recettori di superficie per riconoscere Mycobacteriumtuberculosis mediante un’interazione diretta recettori cellulari:ligandi batterici

Cellule NK M. tuberculosis

ProliferazioneAumento dell’attivitàcitotossicaProduzione di ingenti quantitàdi citochine immunoregolatorie(TNF-α; IFN-γ)

…..IL CONTRIBUTO DEL NOSTRO LABORATORIO

Esin, Batoni, Källenius et al. Clin. Exp. Immunol. 1996

Batoni, Esin, Pardini et al. Clin. Exp. Immunol. 2000

Esin, Batoni, Favilli et al. Immunol. 2004

Batoni, Esin, Favilli et al. Scand. J. Immunol. 2005

In seguito aquestainterazionediretta le celluleNK si attivano ediventano celluleeffettrici dellarisposta

In seguito aquestainterazionediretta le celluleNK si attivano ediventano celluleeffettrici dellarisposta

NKp44

MMφφ

Mtb

Mtb

Cooperazione tra le cellule dell’immunità innata nell’attivazioneT-indipendente dei macrofagi

CitochineCitochine pro- pro-infiammatorieinfiammatorie

IL-1; IL-6; TNF-a;IL-1; IL-6; TNF-a;IL-12; IL-18IL-12; IL-18

NKNK

DCDCMtb

Mtb

Mtb

Mtb

IL-12IL-12IL-15IL-15IL-18IL-18IFN-IFN-γγ

IFN-IFN-γγ

La risposta immunitaria specificacontro M. tuberculosis

MECCANISMIEFFETTORIPRODUZIONE DI CITOCHINE

MECCANISMO DI ATTIVAZIONET-DIPENDENTE DEI MΦ

ATTIVITA’ CITOTOSSICA

LISI DELLE CELLULE INFETTEATTIVITA’ BATTERICIDA

Ag non proteicifosforilati dibasso P.M.

Lipidi

Proteine

Proteine

CD1

?MHC I

MHC II

CD8+

αβ TCR

DNγδ TCR

DNαβ TCR

Th17

Treg

CD4+

αβ TCRTh1 Th2

DCMφMtb

Molteplici popolazioni linfocitarie partecipano alla rispostaimmunitaria specifica a Mtb

I linfociti T CD4+ includono sia sottopolazioni con funzionieffettrici che regolatorie

Zhi Chen & Jonh J. O’Shea, Immunol Res (2008) 41:87-102

Il ruolo centrale dei Il ruolo centrale dei linfociti T CD4+linfociti T CD4+ Th1 Th1 nella risposta immune specifica anella risposta immune specifica aM. M. tuberculosistuberculosis: EVIDENZE SPERIMENTALI A FAVORE: EVIDENZE SPERIMENTALI A FAVORE

MODELLO MURINO

• Esperimenti pionieri di trasferimentocellulare nel topo hanno dimostratoche linfociti T CD4+ trasferiscono laprotezione a Mtb (Orme et al. 1983);

• La deplezione in vivo di linfociti TCD4+ rende il topo suscettibileall’infezione (Muller et al, 1987;Pedrazzini et al, 1987);

• Topi Knock-out con delezioniselettive a carico dei geni per il CD4o l’MHC II sono altamentesuscettibili a Mtb (Caruso et al, 1999;Ladel et al, 1995).

UOMO

• La riduzione del numero e della funzionalità dei linfociti T CD4+ nel corsodell’infezione con HIV rende i pazienti estremamente suscettibili alla riattivazione edalla reinfezione con Mtb (Barnes et al, 1991; Hopewell, 1992)

CD4+

αβ TCRTh1

Il ruolo centrale dei Il ruolo centrale dei linfociti T CD4+linfociti T CD4+ Th1Th1 nella risposta immune specifica a nella risposta immune specifica aM. M. tuberculosistuberculosis: MECCANISMO EFFETTORE PRINCIPALE: MECCANISMO EFFETTORE PRINCIPALE

• Induzione dei meccanismi battericidi del macrofago(iNOS, ROI)

• Aumento dell’espressione di molecole dipresentazione (MHC I; MHC II) e di costimolazione(CD80, CD86)

• Differenziazione dei CD4+ in Th1

• Aumento della produzione di TNF-a, IL-1, IL-12, IL-18

• Inibizione della produzione di IL-10

• Rimozione del blocco della maturazione del fagosomae della fusione del fagolisosoma

Linfocita TCD4+ Th1Linfocita TLinfocita TCD4+ Th1CD4+ Th1

TCRTCR

IFN-IFN-γγ

MHC IIMHC IITh1

ATTIVAZIONE T-ATTIVAZIONE T-DIPENDENTE deiDIPENDENTE deimeccanismimeccanismibattericidi del Mbattericidi del MΦΦ

Mtb

Mtb

Mtb

• Ad oggi non è ancora emersa l’esistenza di singoli antigeni immunodominanti; ilrepertorio antigenico dei linfociti T CD4+ è piuttosto eterogeneo e caratterizzato dallarisposta verso un gran numero di antigeni

• Nonostante ciò, sono stati identificati alcuni Ag che sono riconosciuti dalla grandemaggioranza dei soggetti skin-test positivi:

• 3 proteine del complesso 85

• ESAT-6

• CFP-10

• 19 kDa

• 38 kDa

Il ruolo centrale dei Il ruolo centrale dei linfociti T CD4+linfociti T CD4+ Th1Th1 nella risposta immune specifica a nella risposta immune specifica aM. M. tuberculosistuberculosis: SPECIFICITA’ ANTIGENICA: SPECIFICITA’ ANTIGENICA

Altri Altri linfociti T CD4+linfociti T CD4+ potenzialmente coinvolti nella risposta immune potenzialmente coinvolti nella risposta immunespecifica a specifica a M. M. tuberculosistuberculosis

Th17

• DC infettate con Mtb sostengono ladifferenziazione di Th17 che vengono ancheindotti durante il corso dell’infezionesperimentale (Khader et al J. Immunol.2005);

• Non sembrano avere un ruolo nell’infezioneprimaria con Mtb (Khader et al J. Immunol.2005);

• Sembrano invece importanti durantel’infezione cronica e nella risposta immunesecondaria (che fa seguito a vaccinazione)(Khader et al Nat. Immunol., 2007)

• Hanno un ruolo immunopatologico?

Treg

• Sono linfociti T CD4+CD25highFoxP3+

con funzioni immunosoppressive;

• Sono espansi nel circolo periferico e nelsito dell’infezione polmonare neipazienti con TB (Guyot-Revol et al. Am.J. Respir. Crit. Care Med. 2006)

• L’attenuazione di Treg (con un mAb)migliora, anche se temporaneamente,la capacità protettiva dellavaccinazione con BCG, nel topo (Jaronet al PlosOne, 2008)

L’esito dell’infezione con il bacilloL’esito dell’infezione con il bacillotubercolare sembra sempre più basarsi sutubercolare sembra sempre più basarsi su

un equilibrio tra l’attività di cellule Tun equilibrio tra l’attività di cellule Tantigene-specificheantigene-specifiche

INFIAMMATORIE e REGOLATORIE INFIAMMATORIE e REGOLATORIEe si stabilisce nelle fasi molto precoci dellae si stabilisce nelle fasi molto precoci della

relazione tra l’ospite ed il parassitarelazione tra l’ospite ed il parassita

IMMUNITA’IMMUNITA’DANNO TISSUTALEDANNO TISSUTALE

Th1

Th17

ANERGIAANERGIAINTEGRITA’ TISSUTALEINTEGRITA’ TISSUTALE

Treg

Th2

Ruolo dei Ruolo dei linfociti T CD8+linfociti T CD8+ MHC classe I ristretti nella risposta immune MHC classe I ristretti nella risposta immunespecifica a specifica a MtbMtb: EVIDENZE SPERIMENTALI: EVIDENZE SPERIMENTALI

MODELLO MURINO

UOMO

• Linfociti T CD8+ specifici per Mtb sonopresenti tra i linfociti alveolari e di sangueperiferico di soggetti skin-test positivi (Tan etal, 1999)

Ruolo dei Ruolo dei linfociti T CD8+linfociti T CD8+ MHC classe I ristretti nella risposta immune MHC classe I ristretti nella risposta immunespecifica a specifica a MtbMtb: MECCANISMI EFFETTORI: MECCANISMI EFFETTORI

Ruolo deiRuolo dei linfociti T CD8+linfociti T CD8+ MHC classe I ristretti nella risposta immune MHC classe I ristretti nella risposta immunespecifica aspecifica a Mtb Mtb: SPECIFICITA’ ANTIGENICA: SPECIFICITA’ ANTIGENICA

CD8+

αβ TCR

MHC IMHC I

• CTL response to Mycobacterium tuberculosis: identificationof an immunogenic epitope in the 19-kDa lipoprotein.(Mohagheghpour N. et al, J. Immunol. 161:2004, 1998);

• Human CD8+ CTL specific for the mycobacterial majorsecreted antigen 85A. Smith SM et al, J. Immunol. 165:7088,2000;

• Identification of major epitopes of Mycobacteriumtuberculosis AG85B that are recognized by HLA-A*0201-restricted CD8+ T cells in HLA-transgenic mice and humans.Geluk A. et al, J. Immunol. 165:6463, 2000;

• Identification by mass spectrometry of CD8+ T cellMycobacterium tuberculosis epitopes within the Rv0341gene product. Flyer D.C. et al, Infect. Immun. 70:2926 2002;

• Human CD8+ cells recognize epitopes of the 28-kDahemolysin and the 38-kDa antigen of Mycobacteriumtuberculosis. (Shams H. et al, J. Leukoc. Biol. 74:1008,2003);

Ruolo dei Ruolo dei linfociti T linfociti T γδγδ++ e di altre popolazioni cellulari T “non convenzionali” e di altre popolazioni cellulari T “non convenzionali”

SPECIFICITA’SPECIFICITA’ANTIGENICAANTIGENICA

MOLECOLE DIMOLECOLE DIRESTRIZIONERESTRIZIONE

FUNZIONIFUNZIONIEFFETTRICIEFFETTRICI

DNγδ TCR DN

αβ TCR

CD1 ristretteCD1 ristrette

ponte tra immunità innata ed immunità acquisita nellarisposta immune ai micobatteri ??

Non MHC II, MHC I, CD1ristrette

Non MHC II, MHC I, CD1ristrette

Ag non-proteici di basso PMfosforilati, citoplasmatici

Ag non-proteici di basso PMfosforilati, citoplasmatici

Secrezione di IFN-γlisi di macrofagi infetti

killing di Mtb

Secrezione di IFN-γlisi di macrofagi infetti

killing di Mtb

Ag lipidiciLAM, acidi micolici

phophatidyl-inositol-mannoside (PIMs)

Ag lipidiciLAM, acidi micolici

phophatidyl-inositol-mannoside (PIMs)

Secrezione di IFN-γlisi di macrofagi infetti

killing di Mtb

Secrezione di IFN-γlisi di macrofagi infetti

killing di Mtb

Riassumendo• Studi nell’uomo ed in modelli animali dimostrano che l’immunità acquisita a M.

tuberculosis richiede il contributo di molteplici popolazioni linfocitarie T;

• I linfociti T CD4+ e CD8+ giocano un ruolo predominante nella protezione, maaltre popolazioni di linfociti T “non convenzionali” possono prendere parte, invario grado alla protezione;

• Numerosi circuiti regolatori sono importanti per mantenere un equilibrio traimmunità e immunopatologia

…..dalla parte del patogeno:la diversità e la complessità del

repertorio dei linfociti Tcomporta lo sviluppo di

sofisticati meccanismi dievasione dall’immunità specifica

…..dalla parte dell’ospite: un ampiorepertorio di linfociti T permette il

riconoscimento di una grande varietà diantigeni micobatterici presentati da famiglie

differenti di molecole di presentazione e,così, una maggiore capacità di “intercettare”

la presenza dell’agente patogeno

1)1) Componenti Componenti micobatterici micobatterici possono inibire la produzione dipossono inibire la produzione di citochine citochine pro- pro-infiammatorie e/o stimolare la produzione diinfiammatorie e/o stimolare la produzione di citochine citochine anti-infiammatorie anti-infiammatorie

interferendo con la differenziazione dei linfociti T “interferendo con la differenziazione dei linfociti T “naivenaive” verso cellule” verso celluleeffettrici della risposta protettiva (Th1)effettrici della risposta protettiva (Th1)

McGuirk e Mills, 2002IFN-γ

Th1

IL-10-producing T cells suppress immune responses in anergic tuberculosis patientsBoussiotis VA, Tsai EY, Yunis EJ, Thim S, Delgado JC, Dascher CC, Berezovskaya A, Rousset D, Reynes JM,Goldfeld AE.J Clin Invest. 2000 May;105(9):1317-25

2)2) L’infezione attiva con L’infezione attiva con M. M. tuberculosistuberculosis induce induce apoptosiapoptosi di cellule T di cellule Tmicobatteriomicobatterio-specifiche-specifiche

Antigen-specific and persistent tuberculin anergy in a cohort of pulmonarytuberculosis patients from rural CambodiaJulio C. Delgado, Eunice Y. Tsai, Sok Thim, Andres Baena, Vassiliki A. Boussiotis,? Jean-Marc Reynes, Sun Sath,Pierre Grosjean, Edmond J. Yunis, and Anne E. GoldfeldProc Natl Acad Sci U S A. 2002 May 28; 99(11): 7576–7581.

L’apoptosi L’apoptosi e/o e/o l’iporeattivitàl’iporeattività di linfociti T di linfociti T micobatterio micobatterio-specifici si-specifici siinstaura precocemente in seguito all’infezione ed ha effettiinstaura precocemente in seguito all’infezione ed ha effettiprolungati sulla funzionalità cellulare T;prolungati sulla funzionalità cellulare T;

6-12 mesi dopo il trattamento terapeutico ed il controllo della6-12 mesi dopo il trattamento terapeutico ed il controllo dellareplicazione replicazione batterica la risposta di linfociti T CD4+ a proteine dibatterica la risposta di linfociti T CD4+ a proteine diM. M. tuberculosistuberculosis è ancora sostanzialmente ridotta rispetto ad è ancora sostanzialmente ridotta rispetto adantigeni di controllo come il TT o la PHA in una coorte di pazientiantigeni di controllo come il TT o la PHA in una coorte di pazienti

TB 8.4 induce una marcataproliferazione di linfociti T CD4+di soggetti sani vaccinati conBCG, ma è scarsamentericonosciuta dai pazienti contubercolosi polmonare attiva

Batoni, Bottai, Esin etal. Scand. J. Immunol.2002

0

1

2

3

4

5

6

Perc

ent o

f Tot

al P

rolif

erat

ion

(Brd

U+ )

Healthyvaccinated

Healthynon-vacc.

TBpatients

P=0.02

Risposta Risposta proliferativa proliferativa all’antigene TB 8.4 di all’antigene TB 8.4 di M.M. tuberculosis tuberculosis di dilinfociti T CD4+ di sangue periferico di diverse categorie di soggettilinfociti T CD4+ di sangue periferico di diverse categorie di soggetti

3)3) Interferenza TLR2-mediata della Interferenza TLR2-mediata della processazioneprocessazione e presentazione degli e presentazione degliantigeni ai linfociti T da parte deiantigeni ai linfociti T da parte dei macrofagi macrofagi e della risposta e della risposta all’IFNall’IFN--γγ da parte da parte

di di Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis

TCRTCR

MHC IIMHC IITh1

IFN-IFN-γγ

----La prolungata stimolazione, da parte di MTB o della 19 KDa, del TLR2 inibisce larisposta trascrizionale del macrofago all’azione attivatrice dell’IFNγ e l’espressionedei geni connessi con la presentazione classe II-ristretta degli Ag (Pai et al. InfectImmun. 2004)

MtbMtbTLR-2TLR-2

Mφ

Evasione della sorveglianza immuneda cellule T e persistenza nelle fasi

croniche dell’infezione ?

CAPACITA’ DELL’OSPITEDI ATTIVARE E REGOLARE

MOLTEPLICIPOPOLAZIONI CELLULARICAPACI DI RICONOSCERELIGANDI MICOBATTERICI

MULTIPLI

ABILITA’ DI M.TUBERCULOSIS DI

INTERFERIRE CON ILRICONOSCIMENTO

IMMUNE E DI BLOCCARELE FASI EFFETTRICI

DELLA RISPOSTA

ESITO DELL’INFEZIONE

RISPOSTA A CANDIDATI VACCINI

Il complessorapporto tra

Mycobacteriumtuberculosis

(Mtb) e l’ospiteumano

…...CONCLUDENDO…...CONCLUDENDO

Mario CampaMario Campa

STUDISTUDIIMMUNOLOGICIIMMUNOLOGICI

Semih EsinSemih EsinClaudio Claudio CounoupasCounoupas

Pino Pino MaisettaMaisetta

STUDI DISTUDI DIPROTEOMICAPROTEOMICA

Walter Walter FlorioFlorioFranca Franca BrancatisanoBrancatisano

IDENTIFICAZIONEIDENTIFICAZIONEDI FATTORI DIDI FATTORI DI

VIRULENZAVIRULENZA

Daria BottaiDaria BottaiMariagraziaMariagrazia Di Luca Di Luca