Approccio farmacologico e CMT-

TRIAAL

Davide Pareyson Fondazione IRCCS,

Istituto Neurologico C.Besta, Milano

Mantova, Corso aggiornamento CMT9 maggio 2008

dHMNHMSN V

HSN

CMT2

DI-CMT

DNM2

YARS

CMTXGJB1

CMT2AR

LMNA

GDAP1

RAB7

CMT2AD

GARSHSPB8 BSCL2

MPZ

NEFL

MFN2

HSPB1 GDAP1

BSCL2

HSPB1

HSPB8

GARS

BSCL2MFN2

demyelinatingCMT

CMT1AD

MPZ NEFL

LITAF

PMP22

EGR2

CMT4AR

PRX

MTMR2

SBF2

GDAP1SH3TC2 NDRG1

CMT e neuropatie correlate Diagnosi clinica, EMG, genetica, e poi….?

Terapia • Fisioterapia• Terapia chirurgica• Terapia medica sintomatica• Terapia medica specifica• Modelli animali• Trial in corso

• Consulenza genetica• Diagnosi prenatale• Farmaci da evitare

Terapia • Fisioterapia• Terapia chirurgica• Terapia medica sintomatica• Terapia medica specifica• Modelli animali• Trial in corso

• Consulenza genetica• Diagnosi prenatale• Farmaci da evitare

VAS per dolore3,68 ± 3,02 cm

4,87 ± 2,81 cmVAS per fatica

Terapia medica sintomatica

• Dolore:

– Nocicettivo (Osteo-articolare-muscolare)

– Neuropatico:

• Gabapentin iniziare con 300 mg/die fino a 900-1800

(3600) mg/die

• Pregabalin 75-150 mg/die fino a 300 (600) mg/die

• Carbamazepina, Oxcarbazepina, Amitriptilina

– Crampi: chinino, CBZ, gabapentin, baclofen, tinazidina

• Fatica:

– Modafinil (Carter 2006): 4 casi, ma aspecifico

ed effetti collaterali potenzialmente importanti

Terapia • Fisioterapia• Terapia chirurgica• Terapia medica sintomatica• Terapia medica specifica• Modelli animali• Trial in corso

• Consulenza genetica• Diagnosi prenatale• Farmaci da evitare

CMT1A

• Tipo più frequente

– 40-50% di tutti i casi di CMT

• Omogeneo dal punto di vista genetico

– Duplicazione gene PMP22, cromosoma 17p12

• Esistono modelli animali

• Obiettivo: ridurre espressione PMP22

• Forma candidata per trial terapeutici

Modelli animali di CMT1A: topi e ratti transgenici con copie

sovrannumerarie di geni PMP22 che condizionano aumento di espressione di PMP22

e portano a neuropatia (Sereda, 1996; Huxley, 1996, 1998)

Progesterone e derivati aumentano l’espressione di PMP22

Melcangi et al. J Neurosci Res 56:349-357;1999

Désarnaud et al. J Neurochem 71:1765-1768;1998

Ratto CMT1A: peggiora con progesterone, migliora con antagonista onapristone

(Sereda et al, Nat Med 2003,

Ann Neurol 2007)

Neurotrofina 3 (NT-3) ricombinante umana

• NT-3 fattore neurotrofico (di crescita)• Aumentata rigenerazione assonale in modelli

animali: topi con CMT1A xenografts e TremblerJ

• 8 pazienti CMT1A: 150 microg/Kg NT-3 o placebo 3 volte/settimana per 6 mesi

• Misure di efficacia: rigenerazione assonale a biopsia del nervo; andamento clinico (NIS, forza muscolare, pegboard) e elettrofisiologico

• Nei 4 trattati incremento numero medio piccole fibre mieliniche e fibre mieliniche solitarie; miglioramento NIS - sensibilità.

• Cautela!

Ascorbic acid treatment corrects the phenotype of a mouse model of Charcot-Marie-Tooth

disease  

E Passage, J C Norreel, P Noack-Fraissignes, V Sanguedolce, J Pizant, X Thirion, A Robaglia-

Schlupp, J F Pellissier & M Fontés

Nature Medicine, 2004;10:396-401OH

OH

HO

OO

HO

Acido ascorbico (AA) e topo CMT1A

• Vitamina coinvolta in vari processi metabolici

• Favorisce formazione mielina in vitro• Somministrato al topo per bocca, dose =

1,12 mg/20 gr, una volta alla settimana, per mesi, equivalente a 4 g per uomo di 70 Kg

• Topi trattati: neuropatia meno grave rispetto ai topi non trattati

• Test clinici, esame del nervo sciatico• In alcune prove miglioramento rispetto a

inizio trattamento• AA sembra ridurre l’espressione di PMP22

N° pazienti reclutati in 8 centri Italiani

= 222

Londra = 50CMT-TRAUK

Totale = 272

CMT-TRIAAL

CMT-TRAUK

Scopi del CMT-TRIAAL

• Verificare l’efficacia e la tollerabilità del trattamento con AA per due anni nella CMT1A

• Obiettivi Secondari:

– Sviluppare e validare un protocollo di valutazione adatto per futuri trial nella malattia di CMT;

– Stabilire un network di centri con esperienza nella CMT, dove tale protocollo sia applicato omogeneamente;

– Valutare prospetticamente il decorso della malattia impiegando scale valide e riproducibili.

SCREENINGgenetically confirmed,

symptomatic CMT1A patients

RANDOMISATION

ASCORBIC ACID 1,5 g/day PLACEBO

6 MONTH FOLLOW-UP*

12 MONTH FOLLOW-UP**

18 MONTH FOLLOW-UP*

24 MONTH FOLLOW-UP**

6 MONTH FOLLOW-UP*

12 MONTH FOLLOW-UP**

18 MONTH FOLLOW-UP*

24 MONTH FOLLOW-UP**

January-March 2006

April 2006

December 2007INTERIM ANALYSIS

March 2009TRIAL CLOSUREFINAL ANALYSIS

Misure di Outcome

• CMT neuropathy score (PRIMARIA) • Valutazione quantitativa stenia (dinamometro)

• Cammino per 10 metri temporizzato

• Test dei 9 pioli

• Overall Neuropathy Limitations Scale (ONLS)

• VAS per dolore e fatica

• Questionario qualità della vita: SF-36

• Elettrofisiologia:

– 3 nervi motori (mediano, ulnare, spe), 1 sensitivo (ulnare)

• Biopsia di cute (espressione PMP22, mRNA)

• Basale - 6-12-18-24 mesi (tranne VAS, SF-36, skin b.)

ARRUOLAMENTO FINITO MARZO 2007

292 pz screenati:

222 pz iniziato trattamento (76% dei pz screenati):

• femmine 134 (60%)

• età media 41.9 ± 13.1 anni

+ 50 pz Regno Unito

23 pz dropped out (8.5%):

• 9 disturbi gastrointestinali, 1 calcoli renali, 2 gravidanze, 9 ritiro consenso, 2 altro

CMT Neuropathy Score (CMTNS)

• Scala composita (Shy et al. Neurology

2005;64:1209)

• Sintomi– Sensitivi solo arti inferiori = 1– Motori arti superiori & inferiori =2

• Segni– Sensitivi per vibratoria & dolorifica = 2– Motori arti superiori e inferiori = 2

• Elettrofisiologia– Ampiezza potenziale motorio & sensitivo

nervo ulnare =2

CMT neuropathy score (CMTNS) Symptoms Signs ENG

Total score

2,8 ± 1,76,1 ± 2,65,1 ± 1,8

14,0 ± 4,8

Valutazione basale 271 pz

0-10 mild = 26%; 11-20 moderate = 65%; >20 severe = 9%

02

46

810

Pe

rce

nt

0 5 10 15 20 25

CMTNS (Total Score)

handgrip 3-point pinch Foot plantar flexion

Contrazione volontaria isometrica massimale Miometro manuale

Foot dorsiflex

87.4 ± 42.3 66.3 ± 31.3 65.3 ± 53.3 100.7 ± 64.7

MEAN VALUE ± SD (Newton)

Activity limitation ( = Disability)

• Cammino 10 metri temporizz (sec) = 9.16 ±

5.2

• Test dei 9 pioli (9-HPT) (sec)

– Dominant side = 23.6 ± 7.4

– Non dominant side = 25.3 ± 7.2

CMT-TRIAAL

Arm score 0 = Normal1 = Minor symptoms in one or both arms but not affecting any of the functions listed2 = Disability in one or both arms affecting but not preventing any of the functions listed3 = Disability in one or both arms preventing at least one but not all functions listed4 = Disability in both arms preventing all functions listed but some purposeful movements5 = Disability in both arms preventing all purposeful movements

Leg score0 = Walking is not affected1 = Walking is affected but does not look abnormal2 = Walks independently but gait looks abnormal3 = Usually uses unilateral support to walk 10 m (stick, single crutch, one arm)4 = Usually uses bilateral support to walk 10 m (sticks, crutches, two arms)5 = Usually uses wheelchair to travel 10 m6 = Restricted to wheelchair, unable to stand/walk few steps with help but able to make some purposeful leg movements7 = Restricted to wheelchair or bed most of the day, preventing all purposeful leg movements

ONLS = arm score + leg score

OVERALL NEUROPATHY LIMITATIONS SCALE

01

02

03

04

0

Per

cen

t

0 1 2 3 4 5 6ONLS (Total Score)

Overall Neuropathy Limitations Scale - ONLS Arm score Leg score

Total score

1,44 ± 0,951,70 ± 0,68

3,14 ± 1,31

Valutazione basale

VAS per dolore3,68 ± 3,02 cm

4,87 ± 2,81 cmVAS per fatica

Physical Functioning Role limitation, Phys.Bodily PainGeneral Health

VitalityRole limitation, Emot.Social FunctioningMental Health

Physical HealthComposite

Mental HealthComposite

SF-36

QUALITY OF LIFE

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

PF RP BP GH EN SF RE MH

CMT Patients

Italian Norms

SF-36 QoL questionnaire Physical Composite Score (PCS) Mental Composite Score (MCS)

42,99 ± 10,9846,02 ± 11,50

PF is physical functioning, RP role-physical, BP bodily pain, GH general health, EN energy, SF social functioning, RE role-emotional, MH mental health. P values < 0.001 for all comparison except MH (P=0.80).

* * ** *

* *

Females worse than males

Elettrofisiologia

• 3 nervi motori

– (ulnare, mediano,

peroneale)

• 1 nervo sensitivo (ulnare)

Ulnare, Mediano

PeronealeCMAP, VCM, LD (distanza fissa)VCS, ampiezza SAP ortodromico

Lato non-dominante

Biopsia cute

• Soggetti consenzienti Mi-Ge-

Na, basale & fine studio

• Cute glabra (falange

prossimale II dito o punta V dito

mano)

• Studio espressione mRNA

PMP22 (RT-PCR)

• 53 biopsie al basale

• Monitoraggio eventi avversi

– Emocromo, urine, metabolism ferro a 0-6-12-24 mesi

• Dosaggio Acido Ascorbico Siero ogni 6 mesi

• Attività anti-ossidante siero

OH

OH

HO

OO

HO

Plasma Vit C

0

10

20

30

40

50

60

70

m M

N= 153

N = 153

39 ± 25 μM

– Creatina: non vantaggi (Chetlin 2003)

– Curcumina: colorante derivato dal curry

(curcuma); azione su proteine misfolded e

chaperoni, in vitro utile per mutazioni MPZ che

bloccano proteina mutata nel reticolo con

conseguente tossicità cellulare (Khajavi 2005);

vantaggio su topo-Trembler (mutante PMP22)

(2007)

– Immunoglobuline e.v., Steroidi (componente

infiammatoria – disimmune? Esempi isolati,

studi su modelli animali)

Terapia • Fisioterapia• Terapia chirurgica• Terapia medica sintomatica• Terapia medica specifica• Modelli animali• Prospettive

• Consulenza genetica• Diagnosi prenatale• Farmaci da evitare

Chiara Marchesi

Ettore Salsano

Lorenzo Nanetti

Franco Taroni

Micaela Milani

Isabella Moroni

Emanuela Pagliano

Vidmer Scaioli

Claudia Ciano

Michela Morbin

Giuseppe Lauria

Fondazione IRCCS,

Istituto Neurologico

“C.Besta”, Milano

Gravidanza

• Riportato peggioramento in gravidanza

• Parto naturale – cesareo

• Scelta analgesia

Anestesia

• Sensibilità a curari

• (fentanyl, propofol)

• Anestesia epidurale – spinale

• Anestesia locale