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31/10/2011

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SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNISINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI

Annamaria De Bellis

SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI

Nell’ambito delle SPA le malattie autoimmuni non

endocrine associate possono essere organo e non organo

specifiche

Le malattie autoimmuni endocrine possono essere isolate

o frequentemente associate ad altre patologie

autoimmuni endocrine e non, configurando il classico

quadro di sindrome poliendocrina autoimmune (SPA)

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- Familiarità

- Maggior frequenza nel sesso femminile

- Associazioni cliniche e siero-immunologiche

Associazione con particolari aplotipi HLA e mutazioni genetiche

- Alterazione dei meccanismi di regolazione delle risposte immuni

- Forme spontanee in animali e forme indotte sperimentalmente

- Anticorpi circolanti diagnostici e/o patogenetici in fase preclinica e clinica

CARATTERISTICHE COMUNI NELLE SPA

- Patogenesi multifattoriale

• enzimi

• ormoni o proteine

• recettori o proteine di membrana

Gli antigeni contro cui gli anticorpi reagisco sembrano essere di

tre tipi

SINDROMI POLIENDOCRINE

AUTOIMMUNI

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Antigeni coinvolti

• Intracitoplasmatica

a livello delle

membrane delle vescicole

microsomiali delle diverse

cellule a funzione endocrina

•Di membrana

talvolta con funzione recettoriale

• Alcuni ormoni possono

comportarsi da antigeni

La loro localizzazione può essere:

CLASSIFICAZIONE DELLE SPA

SPA TIPO 1 Candidiasi cronica, ipoparatiroidismo, morbo di

Addison

SPA TIPO 2 Morbo di Addison, malattie autoimmuni della tiroide,

diabete mellito tipo 1

SPA TIPO 3 Malattie autoimmuni della tiroide

a) Diabete mellito tipo 1, ipofisite linfocitaria,

menopausa precoce, diabete insipido autoimmune

b) Gastrite atrofica, morbo celiaco, anemia

perniciosa, epatite autoimmune, cirrosi biliare primitiva

c) Vitiligo, alopecia, miastenia gravis, sclerosi multipla

d) Artrite reumatoide, LES, vasculite, sindrome da

anticorpi antifosfolipidi, sindrome di Sjogren

SPA TIPO 4 Due o più malattie autoimmuni organo specifiche che

non rientrano nelle combinazioni delle prime tre

Le SPA possono inoltre essere distinte in forme complete ed incomplete a

seconda della presenza delle malattie o dei soli autoanticorpi associati.

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• Frequenza: 18-100% nella SPA di tipo 1

• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno)

• Età media di insorgenza 3 anni.

• Interessamento: 5% della superficie corporea

• Complicanze: esofagite e candidasi sistemica.

• Deficienza immunologica delle cellule T

• Normale risposta dei linfociti B

MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1

Candidasi cronica mucocutanea

candidiasi cronica

ipoparatiroidismo

morbo di Addison

displasia delle unghie e dello smalto, cheratopatia.


Ipoparatiroidismo




Infiltrato linfomonocitario

Anticorpi antiparatiroide nel 20% dei pazienti

• contro la superficie delle cellule paratiroidee

• contro i mitocondri delle cellule ossifile

• inibitori della secrezione di paratormone

poco specifici e poco sensibili

• contro il dominio extracellulare del recettore sensibile ai canali del

calcio.

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Infiltrato linfocitario: adrenalite linfocitaria

Anticorpi

• anti 21 idrossilasi (21OHAb).

• anti corticosurrene (ACA)

• anti 17 idrossilasi (17OHAb)

• anti cellule steroido secernenti (StCA)


Morbo di Addison

• Malattia autoimmune dovuta ad eredità monogenica

• Modalità di trasmissione: autosomica recessiva

• Gene responsabile: AIRE

• Mutazione del gene AIRE: R139X (18- 20 indipendenti mutazioni)

• Eterozigosi in Sardegna per R139X: 1.7%

• Posizione: 21q22.3

• Nessun rapporto con HLA

SPA tipo 1

GENETICAA.I.RE.

(AutoImmune REgulator)

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Manifestazioni cliniche minori nella SPA di

tipo 1

Tireopatie autoimmuni

Diabete mellito tipo 1

Menopausa precoce

Ipofisite

Gastrite cronica atrofica (GCA)

GCA + anemia perniciosa

Vitiligine

Alopecia areata

Epatite cronica

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI

TIPO 2

Morbo di Addison (sempre presente)

Malattie autoimmuni tiroidee


Gastrite cronica atrofica (GCA)

GCA + anemia perniciosa

Menopausa precoce

Vitiligine

Alopecia areata

Miastenia gravis

Ipofisite

Celiachia

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SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI

TIPO II incompleta

Anticorpi anti-tiroideMorbo di Addison + ICA e/o

Anticorpi anti

corticosurrene

+

+

+

+

DM

tipo 1

Tireopatia autoimmunee/o

DM

tipo 1

Anticorpi anti-tiroidee/o

ICA Tireopatia autoimmunee/o

ICA Anticorpi anti-tiroidee/o

•La SPA tipo 3 è la più comune tra le sindromi poliendocrine

autoimmuni.

• Frequentemente si ritrova in più membri della stessa famiglia.

• La tireopatia può essere associata a malattie autoimmuni non

organo specifiche e/o intermedie.

•Come per le altre SPA sono descritte,e in misura ancora maggiore

delle forme di tipo incompleto sia in fase latente che in fase

subclinica

SPA tipo 3

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Malattie autoimmuni

della tiroide

• Diabete mellito tipo1

• Malattia di Hirata

• Ipofisite autoimmune

• Menopausa precoce

• Diabete insipido centrale autoimmune

•• Gastrite cronica atroficaGastrite cronica atrofica

••Anemia perniciosaAnemia perniciosa

••Malattia celiacaMalattia celiaca

••Malattie infiammatorie croniche Malattie infiammatorie croniche

intestinaliintestinali

••Epatite autoimmuneEpatite autoimmune

••Cirrosi biliare primitivaCirrosi biliare primitiva

SPA tipo 3c SPA tipo 3d

••VitiligoVitiligo

••AlopeciaAlopecia

••Miastenia Miastenia gravisgravis

••““stiffstiff--manman syndromesyndrome””

••Sclerosi multiplaSclerosi multipla

••Lupus eritematoso sistemicoLupus eritematoso sistemico

••Lupus eritematoso discoideLupus eritematoso discoide

••ConnettiviteConnettivite mistamista

••Artrite reumatoideArtrite reumatoide

••Artriti sieronegativeArtriti sieronegative

••Sclerosi sistemicaSclerosi sistemica

••Sindrome di Sindrome di SjSjöööööööögrengren

••Sindrome antifosfolipidiSindrome antifosfolipidi

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO 3

SPA tipo 3a

Gli autoanticorpi sierici sono validi marcatori diagnostici di

grande utilità per lo screening di soggetti a rischio:

• Pazienti affetti già da malattie autoimmuni endocrine

predisposti a sviluppare nel tempo altre endocrinopatie

• Familiari di pazienti affetti da malattie autoimmuni endocrine

CONCLUSIONE

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Neurologo

Endocrinochirurgo

Reumatologo

Gastroenterologo

Pediatra

Dermatologo

SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNISINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI

IMMUNOENDOCRINOLOGOIMMUNOENDOCRINOLOGO

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III

INCOMPLETA

IIIA +Tireopatia autoimmune

ICA

Anticorpi anti ipofisi

anteriore

Anticorpi anti cellule

secernenti vasopressina


steroido secernenti

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INCOMPLETA

IIIA Anticorpi anti tiroide +


ICA

Diabete insipido centrale


secernenti vasopressina

Ipofisite anteriore

Anticorpi anti ipofisi

Menopausa precoce


steroido secernenti


INCOMPLETA

IIIB

Tireopatia autoimmune + PCA e/o IFA

Anticorpi anti gliadina, anti

endomisio,anti transglutaminasi

Anticorpi anti-tiroide + Gastrite atrofica e/o anemia

perniciosa

PCA e/o IFA

Morbo celiaco

Anticorpi anti gliadina, anti

endomisio,anti transglutaminasi

Epatite cronica autoimmune

Cirrosi biliare primitiva

Anticorpi anti LKM

anticorpi anti mitocondrio

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Anticorpi anti-tiroideIIIC +Vitiligo e/o alopecia e/o

miastenia gravis

IIID Anticorpi anti-tiroide +Malattie autoimmuni non

organo-specifiche

Sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 4

Due o più malattie autoimmuni organo specifiche che

non rientrano nelle combinazioni delle prime tre in

assenza di malattie autoimmuni delle paratiroidi e

tiroide o anticorpi anti tiroide.

ESEMPIDiabete mellito tipo 1 + vitiligine

Alopecia + Addison

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PATOLOGIE AUTOIMMUNI ENDOCRINE MINORI NELLE SPA

Insufficienza ovarica primaria

• E presente nella SPA tipo 1 e 2 e occasionalmente nel tipo 3.

Insorgenza: prima della pubertà con amenorrea primaria

età adulta con amenorrea secondaria

• Il tessuto ghiandolare gonadico risulta ipoplasico con presenza

di infiltrazione linfocitaria

.

Ipofisite linfocitaria

• Presente nell’ 1% dei pazienti con SPA tipo 1 e frequentemente in pazienti

con SPA tipo 3

• Alterazioni morfologiche alla diagnostica di imaging

• Alterata secrezione ipofisaria

• Riscontro di anticorpi anti ipofisi (APA).

PATOLOGIE AUTOIMMUNI ENDOCRINE MINORI NELLE SPA

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IPOFISITE LINFOCITARIA

RMN

IMMUNOFLUORESCENZA

NormaleNormale Diffusa impregnazioneDiffusa impregnazione

del mdcdel mdc

Ispessimento del peduncolo e “dural tail”Ispessimento del peduncolo e “dural tail”

Vitiligo:

• Insorge verso i 15 anni di età.

•5% delle SPA tipo 2

• 5% delle SPA tipo 3.

PATOLOGIE AUTOIMMUNI NON ENDOCRINE MINORI NELLE SPA

Alopecia:

• Insorge dai 3 ai 33 anni

• 29% delle SPA tipo 1

• 2% delle SPA tipo 2.

Distrofia ectodermica

Cheratocongiuntivite flittenulare

• 77% delle SPA tipo 1

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• Geneticamente determinata: X-linked recessiva,

•mutazione del gene FOXP3, fattore di trascrizione espresso dai

linfociti CD4+CD25+ con funzione regolatoria

• Malattia neonatale

- enteropatia autoimmune con diarrea intrattabile

• associata ad anticorpi anti-enterociti

- diabete neonatale autoimmune con GADA e IAA e

insulite linfocitaria

• frequentemente letale a causa della enteropatia

IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy,enteropathy X-linked syndrome)

• Valutazioni cliniche

• Valutazione funzionale basale e dinamica delle ghiandole endocrine colpite

• Valutazione mediante diagnostica di imaging

• Valutazione degli autoanticorpi sierici

in fase clinica: marcatori diagnostici specifici

in fase subclinica: valore predittivo di una futura malattia

INDAGINI DIAGNOSTICHE

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• Effettori del danno patogenetico

• Marcatori di malattia

• Marcatori del rischio di malattia

Test di screening per predizione

Ruolo degli Autoanticorpi

IPOFISI

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SURRENE

TESTICOLO

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OVAIO

IPOTALAMO

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MUCOSA GASTRICA

MUSCOLO EXTRAOCULARE

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22

33

4 4

5 5

Gli autoanticorpi sierici sono validi marcatori diagnostici di

grande utilità per lo screening di soggetti a rischio:

• Pazienti affetti già da malattie autoimmuni endocrine

predisposti a sviluppare nel tempo altre endocrinopatie

• Familiari di pazienti affetti da malattie autoimmuni endocrine

CONCLUSIONE

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