SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI

Nell’ambito delle SPA le malattie autoimmuni non endocrine associate possono essere organo e non organo specifiche

Le malattie autoimmuni endocrine possono essere isolate o frequentemente associate ad altre patologie autoimmuni endocrine e non, configurando il classico quadro di sindrome poliendocrina autoimmune (SPA)

- Familiarità- Maggior frequenza nel sesso femminile- Associazioni cliniche e siero-immunologicheAssociazione con particolari aplotipi HLA e mutazioni genetiche

- Alterazione dei meccanismi di regolazione delle risposte immuni- Forme spontanee in animali e forme indotte sperimentalmente- Anticorpi circolanti diagnostici e/o patogenetici in fase preclinica e clinica

CARATTERISTICHE COMUNI NELLE SPA

- Patogenesi multifattoriale

• enzimi• ormoni o proteine • recettori o proteine di membrana

Gli antigeni contro cui gli anticorpi reagisco sembrano essere di tre tipi

SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI

Antigeni coinvolti

• Intracitoplasmaticaa livello delle membrane delle vescicolemicrosomiali delle diverse cellule a funzione endocrina

•Di membranatalvolta con funzione recettoriale

• Alcuni ormoni possono comportarsi da antigeni

La loro localizzazione può essere:

CLASSIFICAZIONE DELLE SPASPA TIPO 1 Candidiasi cronica, ipoparatiroidismo, morbo di

Addison

SPA TIPO 2 Morbo di Addison, malattie autoimmuni della tiroide, diabete mellito tipo 1

SPA TIPO 3 Malattie autoimmuni della tiroidea) Diabete mellito tipo 1, ipofisite linfocitaria, menopausa precoce, diabete insipido autoimmuneb) Gastrite atrofica, morbo celiaco, anemia perniciosa, epatite autoimmune, cirrosi biliare primitivac) Vitiligo, alopecia, miastenia gravis, sclerosi multiplad) Artrite reumatoide, LES, vasculite, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, sindrome di Sjogren

SPA TIPO 4 Due o più malattie autoimmuni organo specifiche che non rientrano nelle combinazioni delle prime tre

Le SPA possono inoltre essere distinte in forme complete ed incomplete a seconda della presenza delle malattie o dei soli autoanticorpi associati.

• Frequenza: 18-100% nella SPA di tipo 1• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno) • Età media di insorgenza 3 anni.• Interessamento: 5% della superficie corporea• Complicanze: esofagite e candidasi sistemica.• Deficienza immunologica delle cellule T • Normale risposta dei linfociti B

MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1

Candidasi cronica mucocutaneacandidiasi cronica

ipoparatiroidismo

morbo di Addisondisplasia delle unghie e dello smalto, cheratopatia.

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MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1Ipoparatiroidismo

• Frequenza: 22-93% nella SPA di tipo 1• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno)• Età media di insorgenza 6 anni.

Infiltrato linfomonocitarioAnticorpi antiparatiroide nel 20% dei pazienti

• contro la superficie delle cellule paratiroidee• contro i mitocondri delle cellule ossifile• inibitori della secrezione di paratormone

poco specifici e poco sensibili• contro il dominio extracellulare del recettore sensibile ai canali del calcio.

• Frequenza: 80-100% nella SPA di tipo 1• Picco di incidenza in età infantile (1° e il 21° anno)• Età media di insorgenza 12 anni.

Infiltrato linfocitario: adrenalite linfocitaria

Anticorpi • anti 21 idrossilasi (21OHAb).• anti corticosurrene (ACA)• anti 17 idrossilasi (17OHAb) • anti cellule steroido secernenti (StCA)

MANIFESTAZIONI CLINICHE MAGGIORI NELLA SPA TIPO 1Morbo di Addison

• Malattia autoimmune dovuta ad eredità monogenica• Modalità di trasmissione: autosomica recessiva• Gene responsabile: AIRE • Mutazione del gene AIRE: R139X (18- 20 indipendenti mutazioni)• Eterozigosi in Sardegna per R139X: 1.7%• Posizione: 21q22.3• Nessun rapporto con HLA

SPA tipo 1GENETICA

A.I.RE.(AutoImmune REgulator)

Manifestazioni cliniche minori nella SPA di tipo 1

Tireopatie autoimmuni

Diabete mellito tipo 1

Menopausa precoce

Ipofisite

Gastrite cronica atrofica (GCA)

GCA + anemia perniciosa

Vitiligine

Alopecia areata

Epatite cronica

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO 2

Morbo di Addison (sempre presente)

Malattie autoimmuni tiroidee

Diabete mellito tipo 1

Gastrite cronica atrofica (GCA)

GCA + anemia perniciosa

Menopausa precoce

Vitiligine

Alopecia areata

Miastenia gravis

Ipofisite

Celiachia

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO II incompleta

Anticorpi anti-tiroideMorbo di Addison +

DM tipo 1

Tireopatia autoimmunee/o

DM tipo 1

Anticorpi anti-tiroidee/o

ICA Anticorpi anti-tiroidee/o

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•La SPA tipo 3 è la più comune tra le sindromi poliendocrine autoimmuni.

• Frequentemente si ritrova in più membri della stessa famiglia.

• La tireopatia può essere associata a malattie autoimmuni non organo specifiche e/o intermedie.

•Come per le altre SPA sono descritte,e in misura ancora maggiore delle forme di tipo incompleto sia in fase latente che in fase subclinica

SPA tipo 3

Malattie autoimmuni della tiroide

• Diabete mellito tipo1• Malattia di Hirata• Ipofisite autoimmune• Menopausa precoce• Diabete insipido centrale autoimmune

• Gastrite cronica atrofica•Anemia perniciosa•Malattia celiaca•Malattie infiammatorie croniche

intestinali•Epatite autoimmune•Cirrosi biliare primitiva

SPA tipo 3b

SPA tipo 3c SPA tipo 3d•Vitiligo•Alopecia•Miastenia gravis•“stiff-man syndrome”•Sclerosi multipla

•Lupus eritematoso sistemico•Lupus eritematoso discoide•Connettivite mista•Artrite reumatoide•Artriti sieronegative•Sclerosi sistemica•Sindrome di Sjögren•Sindrome antifosfolipidi

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO 3

SPA tipo 3a

Gli autoanticorpi sierici sono validi marcatori diagnostici di grande utilità per lo screening di soggetti a rischio:

• Pazienti affetti già da malattie autoimmuni endocrine predisposti a sviluppare nel tempo altre endocrinopatie

• Familiari di pazienti affetti da malattie autoimmuni endocrine

CONCLUSIONENeurologo

Endocrinochirurgo

Reumatologo

Gastroenterologo

Pediatra

Dermatologo

SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI

IMMUNOENDOCRINOLOGO

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III INCOMPLETA

IIIA +Tireopatia autoimmune

ICA

Anticorpi anti ipofisi anteriore

Anticorpi anti cellule secernenti vasopressina

Anticorpi anti cellule steroido secernenti

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III INCOMPLETA

IIIA

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SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III INCOMPLETA

IIIB

PCA e/o IFAAnticorpi anti gliadina, anti

endomisio,anti transglutaminasi

Anticorpi anti-tiroide + Gastrite atrofica e/o anemia perniciosa

PCA e/o IFA

Morbo celiaco

Anticorpi anti gliadina, anti endomisio,anti transglutaminasi

Epatite cronica autoimmune Cirrosi biliare primitiva

Anticorpi anti LKM anticorpi anti mitocondrio

SINDROME POLIENDOCRINA AUTOIMMUNE DI TIPO III

Anticorpi anti-tiroideIIIC + Vitiligo e/o alopecia e/o miastenia gravis

IIID Anticorpi anti-tiroide + Malattie autoimmuni non organo-specifiche

Sindrome poliendocrina autoimmune di tipo 4

Due o più malattie autoimmuni organo specifiche che non rientrano nelle combinazioni delle prime tre in assenza di malattie autoimmuni delle paratiroidi e tiroide o anticorpi anti tiroide.

ESEMPIDiabete mellito tipo 1 + vitiligine Alopecia + Addison

PATOLOGIE AUTOIMMUNI ENDOCRINE MINORI NELLE SPA

Insufficienza ovarica primaria

• E presente nella SPA tipo 1 e 2 e occasionalmente nel tipo 3. Insorgenza: prima della pubertà con amenorrea primaria

età adulta con amenorrea secondaria

• Il tessuto ghiandolare gonadico risulta ipoplasico con presenza di infiltrazione linfocitaria.

Ipofisite linfocitaria

• Presente nell’ 1% dei pazienti con SPA tipo 1 e frequentemente in pazienti con SPA tipo 3

• Alterazioni morfologiche alla diagnostica di imaging• Alterata secrezione ipofisaria • Riscontro di anticorpi anti ipofisi (APA).

PATOLOGIE AUTOIMMUNI ENDOCRINE MINORI NELLE SPA

IPOFISITE LINFOCITARIA

RMN

ISTO

LOG

IA

IMMUNOFLUORESCENZA

Normale Diffusa impregnazionedel mdc

Ispessimento del peduncolo e “dural tail”

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Vitiligo:• Insorge verso i 15 anni di età. •5% delle SPA tipo 2 • 5% delle SPA tipo 3.

PATOLOGIE AUTOIMMUNI NON ENDOCRINE MINORI NELLE SPA

Alopecia:• Insorge dai 3 ai 33 anni • 29% delle SPA tipo 1• 2% delle SPA tipo 2.

Distrofia ectodermica Cheratocongiuntivite flittenulare• 77% delle SPA tipo 1 • Geneticamente determinata: X-linked recessiva,

• mutazione del gene FOXP3, fattore di trascrizione espresso dai linfociti CD4+CD25+ con funzione regolatoria

• Malattia neonatale - enteropatia autoimmune con diarrea intrattabile• associata ad anticorpi anti-enterociti- diabete neonatale autoimmune con GADA e IAA e

insulite linfocitaria • frequentemente letale a causa della enteropatia

IPEX (immune dysregulation polyendocrinopathy,enteropathy X-linked syndrome)

• Valutazioni cliniche

• Valutazione funzionale basale e dinamica delle ghiandole endocrine colpite

• Valutazione mediante diagnostica di imaging

• Valutazione degli autoanticorpi sierici

in fase clinica: marcatori diagnostici specifici

in fase subclinica: valore predittivo di una futura malattia

INDAGINI DIAGNOSTICHE

• Effettori del danno patogenetico• Marcatori di malattia• Marcatori del rischio di malattia

Test di screening per predizione

Ruolo degli Autoanticorpi

IPOFISI SURRENE

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TESTICOLO OVAIO

IPOTALAMO MUCOSA GASTRICA

MUSCOLO EXTRAOCULARE

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a b

c dItalian Autoimmune Hypophysitis Network Study

Gli autoanticorpi sierici sono validi marcatori diagnostici di grande utilità per lo screening di soggetti a rischio:

• Pazienti affetti già da malattie autoimmuni endocrine predisposti a sviluppare nel tempo altre endocrinopatie

• Familiari di pazienti affetti da malattie autoimmuni endocrine

CONCLUSIONE

Grazie

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