LEZIONE DI ONCOLOGIA

CARCINOMA GASTRICO

La professoressa inizia dicendo che l’argomento della lezione è frequentemente chiesto all’esame, quindi si deve prestare particolarmente attenzione.

INTRODUZIONE

È importante richiamare alla memoria i vari strati che costituiscono la parete gastrica non che il fatto che lo stomaco si trova in una posizione particolare; infatti aldilà della grande fornitura di linfonodi, dietro ci sono il pancreas, i grossi vasi e le vie biliari. In poche parole è una regione che comprende una serie di strutture anatomiche e che in una condizione di cancro gastrico possono essere molto importanti.

La mortalità negli ultimi anni è scesa grazie alla prevenzione e alla maggiore informazione.

Ribadisco il concetto che la vera terapia per una neoplasia è la chirurgia radicale R0.

Anche nel caso del cancro dello stomaco c’è un modello di cancerogenesi che nel tempo porta da una displasia al cancro. Questo avviene da un punto di vista macroscopico con le alterazioni cellulare finchè queste cellule non divengono cattive e poi metastatizzano. Ad ognuno di queste tappe corrisponde un’alterazione biomolecolare.

FATTORI DI RISCHIO

Tra i fattori di rischio l’ alimentazione e l’esposizione industriale sono importanti.

Sapete già tutti il problema dei cibi in salamoia che determina la possibilità di cambiare i nitrati in nitriti e ci possono essere anche delle sostanze contenute sotto sale che possono essere cancerogenetiche.

Anche chi lavora nelle miniere di carbonio, caucciu, nelle industrie di amianto sono pazienti a rischio.

Ci sono anche fattori genetici come i pazienti che hanno il gruppo sanguigno A ( aumento del 10-20%).

C’è anche una familiarità. Fino a qualche anno fa si diceva che non c’era la familiarità mentre invece oggi sappiamo che non si eredita il cancro ma le alterazioni genetiche.

Per quanto riguarda la disposizione, la zona più colpita è quella antropilorica( 60%), poi fondo (40%) e poi può essere anche bifocale(7-14%). Ovviamente a secondo di dove questo cancro insorge ci sono diversi sintomi e si crea una difficoltà nel paziente a capire quali sono i sintomi e questo può giustificare il ritardo diagnostico. Supponiamo che il tumore insorga a livello fundico ovviamente i sintomi saranno piuttosto tardivi, se invece sarà a livello cardiale o antro pilorico ci saranno sintomi più precoci.

LESIONI PRECANCEROGENE

Sono molto importanti le lesioni precancerogene cioè le condizioni per cui io faccio una gastroscopia e io vedo che c’è un pezzo di mucosa diversa dalla restante mucosa sana: anatomopatologicamente vedo che queste cellule potrebbero sembrare simili, ma non sono normali come le altre, sono displastiche.

Quindi la lesione precancerosa significa vuol dire una condizione clinica, strumentale e anatomopatologica di ciò che potrebbe portare poi ad un cancro.

In molti paesi come il Giappone,la Cina e nelle regioni asiatiche l’incidenza è molto alta e viene affrontata la prevenzione per questo tumore come noi qui in Italia preveniamo il carcinoma della mammella.

Le donne sono più colpite e le decadi piu colpite sono dalla IV alle VII. (ma io ho visto anche pazienti della III decade con questo carcinoma, in associazione a fattori genetici)

Un altro fattore di rischio è il fumo che potenzia l’azione cancerogenetica dell’ Helicobacter Pylori.

Dieta: cibi affumicati e carne rossa. Non avere apporto di frutta e verdura.

Reflusso biliare: questo si presenta o in pazienti che hanno un’alterazione anatomia oppure a quelli che si sottopongono ad un’operazione come Biroth 2. La bile irrita la mucosa e a lungo andare provoca una mutazione.

(La prof mostra un pannello che indica quello che si può mangiare o meno se il paziente ha bruciore di stomaco: cioè NULLA.Per esempio i pomodori che si suppone siano alimenti leggere in realtà sono molto acidi.

Tutto ovviamente è relativo al soggetto perché c’è gente che mangiando molta carne ha bruciore e altri no. Il segreto è avere una dieta variegata.)

In Giappone grazie alla prevenzione molto attenta riescono a fare diagnosi precoce fino al 40% .

Altri fattori di rischio (consolidati con sorveglianza) sono :

-Poliposi familiare adenomatosa;

-poliposi gastrica;

-displasia gastrica di alto grado.

Queste sono le condizioni precancerose più importanti,

Poi abbiamo anche:

-la gastrite atrofica;

-metalpasia;

-Helicobacter Pylori

-fattori genetici

Ci sono anche altri fattori di rischio che sono comunque meno consolidati come:

-fumo;

-storia di gastrectomia

-dieta, alcool ecc.

In poche parole si può dire che i fattori di rischio sono molti e sono associati allo stile di vita.

L’ulcera gastrica è associata ad uno stato di iperacidità se poi si aggiunge la presenza di batteri e poi altri fattori che possono portare a displasia e poi al tumore. Quindi l’ulcera può cancerizzare e come.

PRECANCEROSI:

-ulcera gastrica;

-gastrite atrofica;

-gastrite autoimmune con anemia perniciosa

portano ad un aumento della proliferazione dell’epitelio gastrico, che fa aumentare il pH. Abbiamo capito dunque come il Ph sia uno dei fattori cardine. Ma non c’è solo questo ci sono anche fattori come germi, e tra di essi il fattore cardine è Helicobacter.

HELICOBACTER PYLORI

È un batterio gram negativo, ha dei flagelli e si muove, aderisce alla parete e fa una nicchia. Si riscontra frequentemente, infatti chi si appresta a fare una gastroscopia gli viene pure fatto il test dell’Helicobacter Pilori perchè ha un’alta incidenza, 2 su 3.

Questo batterio è un grosso fattore di rischio.

Contiene dei geni nella porzione terminale del loro DNA che è simile al genoma deputato all’attività secretoria presente nelle cellule gastriche. Per cui aumentano l’attività secretoria gastrica e si crea una condizione infiammatoria e a lungo andare porta ad un vero e proprio quadro di displasia.

FATTORI GENETICI

-Mutazione di p53, il guardiano del genoma Sindrome di Li Fraumeni

-Mutazione del BRCA2

-CG associato a sindrome di Lynch e alla FAP

Sono tutte condizioni genetiche predisponenti non solo al K gastrico ma anche a quello del colon.

ANATOMIA PATOLOGICA

Lesioni benigne: Polipi gastrici, iperplastici, adenomatosi amartomi e carcinoide.

Quello che ci interessa di più è che il tumore più frequente è l’adenocarcinoma.

Il GIST, appartiene alla famiglia dei tumori gastrici ed è un po’ classificabile nei sarcomi, ma ha la bella virtù di avere un target molto importante perchè ci permette di avere un bersaglio da colpire nel corso della terapia per avere la guarigione.

Il linfoma gastrico è molto sensibile quindi le possibilità di guarigione sono molto alte.

ISTOLOGIA

Adenocarcinoma nel 95% dei casi.

Carcinoma a cellule squamose

Adenoacanoma

Carcinoide

GIST

Linfoma

Ci sono diverse classificazioni dell’anatomia patologica microscopia:

° CLASSIFICAZIONE SECONDO LAUREN è quella più usata in cui si distingue:

-tipo intestinale

- tipo diffuso ;

° poi quella dell’OMS che si riferisce alla tipologia istologica quindi un tumore può essere:

1) Adenocarcinoma:

a)tubulare

b) papillare

c)mucinoso

d) a cellule con castone, che è la forma più difetta.

2) carcinomi di tipo squamoso (a livello gastrico non ci sono);

3)indifferenziato.

All’inizio vi ho fatto vedere un’immagine dei vari strati che compongono lo stomaco perché dal punto di vista macroscopico un tumore può essere:

-polipoide o vegetante;

-ulcerato;

-ulcerato e infiltrante;

-diffusamente infiltrante

per la classificazione secondo Bormann.

Ovviamente la sopravvivenza si riduce andando avanti nel grado d’infiltrazione.

Un carcinoma del cardias è una brutta zona perché compromette la capacità di un’alimentazione normale.

EGC o Early Gastric Cancer: non è un carcinoma in situ, ma bensì un carcinoma che non va oltre la sottomucosa e nonostante questo l’N può essere interessato.

E anche questo come la forma avanzata può essere polipoide, incavato e quant’altro. E’ uno stadio T1.

La condizione del carcinoma in situ invece è una condizione completamente diversa perché si fa una resezione e si guarisce questa persona.

Domanda: se non è polipoide come si opera?

Risposta: non importa se è incavato o polipoide si interviene chirurgicamente. Se è polipoide non si può levare con l’endoscopia perché è un cancro.

Il carcinoma gastrico dà più facilmente metastasi per via ematica e il fegato è la zona più colpita, ma non disdegna affatto i linfonodi, e non disdegna neanche la modalità di metastatizzazione per contiguità o per caduta come accade con l’ovaio e che si definiscono tumori di Krunkenberg.

Per contiguità può infiltrare direttamente le vie biliari e si avrà l’ittero. Oppure può infiltrare il vaso e causa gli stop al reflusso.

Quando un chirurgo deve operare uno stomaco ha il compito di asportare gran parte dei linfonodi sia della grande che della piccola curvatura perché la quantità dell’N va a cambiare anche la condizione dello stadio.

SINTOMATOLOGIA

-Dolore-Vomito

-Ematemesi-Melena

-Senso di pienezza-Dimagrimento

-Anemia-Astenia

-Sarcofobia-Dispepsia

Vedete che il dimagrimento è uno dei segni sempre presente, non è tardivo.

Nel 25% dei casi i pazienti sono asintomatici, e questi pazienti poi come evolvono?

Dipende dalla posizione del tumore. Se hanno la massa a livello cardiale possono ostruire il passaggio del cibo dall’esofago, in poche parole non mangia nulla. Se è al livello del piloro si avrà OSTRUZIONE, STENOSI e il paziente vomita tutto.

Ci può essere pure la condizione di perforazione che è una complicanza più frequente nel colon.

Un’altra caratteristica è un quadro di grave anemizzazione.

SEGNI TARDIVI:

Massa palpabile,

Adenopatia sovraclaveare sinistra ( linf. Di Virchow)

DIAGNOSI

Il quadro più severo è quello di una massa a livello fundico dal punto di vista diagnostico. Intanto al paziente si fa una gastroscopia e vedere un cancro del genere l’endoscopista deve fare una manovra di retroversione, in poche parole si gira l’apparecchio che ha la visione frontale o laterale. Non tutti riescono a vedere il fondo, l’endoscopista deve saper fare la manovra.

La diagnosi più sicura è rappresentata dalla esofago-gastroscopia-duodenoscopia (EGDS):

-permette di osservare la mucosa

-valutare la SEDE e l’ESTENSIONE.

- ha una maggiore sensibilità e specificità.

E si fa una BIOPSIA, su lesioni apparentemente benigne, se si ha un’ulcera si bioptizza il bordo e non il fondo. Le biopsie devono essere multiple. Si deve evitare di beccare le zone necrotiche perché non si conclude nulla.

Le vecchie radiografie non credo le usi più qualcuno, fa vedere lesioni già più estese, si vede l’aspetto macroscopico, se ci sono le pliche rigide ma questo si può vedere anche dalla TC.

Con la radiografia vedi l’immagine in minus. Se però si ha una lesione scavata a che serve la radiografia? A nulla. Ormai il principe diagnostico è l’EGDS.

STADIAZIONE

una TC può anche far venire il sospetto di un carcinoma gastrico, perché magari si vede la parete un po’ ispessita o irregolare, tuttavia la TC serve per stadiare, per capire se ci sono lesioni peritoneali, se c’è un tumore di Krunkenberg, se c’è un interessamento delle strutture vicine e i rapporti che questo tumore ha con le strutture vicine, il tutto finalizzato alla possibilità di intervenire chirurgicamente.

In questi casi la risonanza si usa piuttosto raramente, magari per le complicanze o se si ha un dubbio sull’interessamento di strutture che vengono meglio studiate con la risonanza come l’osso.

L’ecoendoscopia è la metodica più sensibile per sapere la profondità della lesione nello spessore della parete, per esempio si può diagnosticare EGC.

Ci sono dei casi in cui il paziente è in uno stato così avanzati che ha una pancia enorme e solo una cosa si può fare: laparoscopia per fare la biopsia.

Nel momento in cui la massa è nel cardias o nel piloro e il paziente fosse inoperabile, che si fa? Si fa una ricanalizzazione perchè il paziente non può mangiare. A livello dell’antro è facile che la protesi resti lì senza che se ne vada piedi piedi, invece nel cardias se ne può scendere, per questo ci sono delle protesi idonee dette “ ad ombrello” cioè mettono la protesi e la parte finale la protesi si allarga così non scivola più.

TERAPIA

· Nella malattia loco-regionale, cioè quando la malattia riguarda lo stomaco, non infiltra strutture vicine, non arriva fino al livello della seriosa, e può interessare dei linfonodi.

In questi casi si fa la chirurgia. Molti oggi fano anche la terapia adiuvante cioè si da la possibilità di consolidare il risultato chirurgico uccidendo le micrometastasi. (Io questa cosa la dico sempre: dal punto di vista legale le uniche due terapie adiuvanti che sono approvate per legge sono per la mammella e il colon. Ma ormai si usa sia per lo stomaco, per il colon, ormai è entrato nell’uso quando i vantaggi sono minimi perché sono 15-10%.) Uno può dire che facendo dei trial clinici e si capisce se si hanno dei vantaggi o no ma non ce ne sono in realtà, nonostante questo la facciano tutti.

· Se la malattia è localmente avanzata, quindi inoperabile, allora entrano in gioco radioterapia e chemioterapia in senso palliativo. L’attività dell’una o dell’altra terapia però potrebbe portare ad una remissione tale da poter permettere l’intervento chirurgico.

· Malattia disseminata si farà solo una terapia palliativa. Se non si può fare un endoprotesi si può fare una gastrostomia se è al livello del cardias, oppure si può fare un bypass se il tumore è nel piloro e si attacca lo stomaco al colon.

Normalmente la gastrostomia è totale, l’importante è che io almeno ho 5 cm di margine libero nel carcinoma di tipo intestinale, e 10 cm in quello diffuso, perché se io se io non sono stato radicale, la recidiva arriverà presto.

Manco a dirlo se il tumore è molto grosso ma non ha i linfonodi interessati vuol dire che il tumore è relegato lì e la sopravvivenza può essere del 75%. Mentre se si ha l’interessamento dei linfonodi la percentuale di sopravvivenza si abbassa moltissimo. ( 10-30%)

La terapia adiuvante o neoadiuvante

Capirei più la neoadiuvante (vuol dire pre-operatoria) piuttosto che l’adiuvante, perché la neoadivuante se il paziente risponde sarebbe buono anche ai fini dell’operabilità.

Per l’EGC la sopravvivenza è del 90-100%.

Quello che conta è il follow up, non si deve controllare solo lo stomaco ma tutto il corpo quindi si fa una TC, un esame di endoscopia, per vedere se c’è la recidiva nel punto della stomia, oppure può esserci una serie di linfonodi interessati.

La radioterapia è per la terapia palliativa e fa parte di alcuni protocolli clinici. Può esserci anche a scopo antalgico quando c’è un linfonodo interessato vicino ad una vertebra.

Prima questo tumore veniva definita poco chemioresponsiva.

Oggi si usano nuovi farmaci che permettono di usare la chemioterapia che possono dare risultati in senso non solo palliativo (paziente metastatico) , ma anche adiuvante e neoadiuvante ( quando voglio consentire al paziente di fargli un trattamento loco regionale rendendo il tumore operabile).

La Prof legge la slide elencando tutti gli agenti attivi.

TRASTUZUMAB

In realtà tutti noi abbiamo l’EGFR , il problema è dove sono amplificati; lo sono sia nella mammella che nello stomaco che nelle ghiandole salivari.

Se il paziente fa un’indagine biomolecolare per her 2 e ce l’ha amplificato, si deve fare una target terapy.

Si può fare sia una mono che polichemioterapia, di solito la monoterapia è o il 5fluoro o la capecitabina( questo farmaco è una fluoropirimidina e viene somministrata per os).

Per la polichemioterapia ci sono degli schemi come FAM, FEM che non si usano più, perché ormai il ciclo di riferimento standard è il TCF cioè:

· Taxano

· Fluoro

· Platino

GIST

E’ un tumore stromale, raro ( 2% dei tumori gastrici) e che esprime un antigene di superficie, il CD117. Questo antigene si intriga con il c-Kit. Il c-Kit in questi tumori è ben rappresentato, è un recettore transmembrana come l’EGFR, perché sulle cellule neoplastiche non ci sono solo l’EGFR ma molti altri.

Se si determina il c-Kit nel GIST di un paziente vuol dire che quel paziente ha un target.

Si ha a disposizione una piccola molecola, che agisce a livello intracellulare , che si chiama Glivec , si lega nella porzione interna ed inibisce la fosforilazione e inibisce la proliferazione, la metastatizzazione e quant’altro. Questi sono pazienti potenzialmente guaribili.

Il GIST si presenta liscio, a volte pieno di sangue anche dal punto di vista ecografico. Ovviamente il GIST può essere una gran palla, ma la possibilità di avere questa piccola molecola è veramente molto buona.

Io poco fa vi ho detto di un altro target HER2, questo giustificherebbe l’utilizzo del trastuzumab nei pazienti che lo esprimono amplificato.

C’è uno studio di fase 3 che aggiungeva alla terapia con fluoro, capecitabina e platino, il trastuzumab. Questo studio è quello che ha permesso di utilizzare questo farmaco se il paziente ha quel target.

Il trastzumab è la superstar nella mammella, ma nel carcinoma gastrico da solo un piccolo aiuto, cioè incrementale.

Questa è una cosa che volevo dirvi la scorsa volta e che non vi ho detto.

Il trastuzumab non solo è utile per bloccare l’apoptosi, ma c’è anche un meccanismo secondario operato con il tratto Fc che ha un effetto citotossico. Così facendo richiamo le cellule natural killer che possono uccidere le cellule. È un meccanismo secondario ma se pensiamo che il trend ormai è verso la somministrazione di due anticorpi monoclonali invece di uno solo, possiamo pensare di avere con ogni probabilità non solo un’azione antiapoptotica, ma anche citocitica.