Sindromi paraneoplastiche

Le sindromi paraneoplasticheLe sindromi paraneoplastiche sono quelle manifestazioni cliniche che si verificano a distanza dal sito primario di un tumore e dalle sue metastasi.

Circa il 30-50% dei pazienti oncologici hanno sindromi paraneoplastiche di varia gravità.

I meccanismi principali all’origine di esse comprendono:1. sintesi e liberazione di fattori che direttamente o indirettamente causano i sintomi.2. deplezione di fattori normali la cui mancanza porta alla sindrome paraneoplastica.3. risposta dell’ospite

Le sindromi paraneoplastiche

Molte di queste sindromi sono dovute alla produzione di sostanze, quali gli ormoni, a causa dell’attivazione patologica di normali geni cellulari.

Ogni singola cellula nell’organismo ha un genoma completo, costituito da circa 30.000 geni; tuttavia, una specifica cellula ne esprime solo l’1%, mentre i rimanenti geni non vengono trascritti e rimangono silenti.

Le sindromi paraneoplastiche

Le sindromi paraneoplastiche possono essere:

- di ordine generale: febbre, proteine di fase acuta. etc.

- di ordine specifico: ematologico, endocrinologico, neurologico, reumatologico, dermatologico, gastroenterologico, renale…

Le sindromi paraneoplastiche

Le sindromi paraneoplastiche più frequenti sono:

1. febbre2. anemia3. trombofilia4. ipocalcemia5. ipercalcemia6. sindromi di tipo endocrino7. sindromi di tipo neurologico-muscolare

Sindromi paraneoplastiche generalizzate

FebbreLa febbre è dovuta per lo più a liberazione di fattori quali TNF a, IL-1, IL-6 ma anche ad infezioni misconosciute oppure note.

Ad esempio:-L’adenocarcinoma del rene si accompagna a febbre nel 50% dei casi.

- I linfomi (H. e non H.) e l’epatocarcinoma si associano a febbre nel 40-50 % dei casi.

N.B. La febbre quando non è di tipo settico risponde ai F.A.N.s. e/o agli steroidi.

Cachessia: definizione

Stato morboso caratterizzato da manifestazioni di astenia generale, grave deperimento organico, debolezza fisica e psichica (anoressia mentale).

Si possono differenziare due tipi di cachessia:• Esogena• Endogena

Cachessia

Patogenesi della cachessia neoplastica

• Digiuno per: anoressia, astenia, alterazioni dell’apparato digerente

• Alterazioni del metabolismo: energetico, glicidico, lipidico, proteico, idroelettrolitico, vitaminico

• Malassorbimento: tumori dell’apparato digerente, tumori non gastroenterici, iatrogeno

• Maldigestione

• Patologia d’organo

Alterazioni del metabolismo glicidico

• Ridotta tolleranza al glucosio

• Aumentata glicemia a digiuno

• Aumentata produzione di glucosio a livello epatico

• Ridotta capacità dei tessuti periferici ad utilizzare glucosio

• Ridotta risposta all’insulina

Alterazioni del metabolismo lipidico

• Deplezione lipidica sporporzionata rispetto alla perdita proteica

• Diminuzione dei grassi totali dell’organismo

• Aumento della lipolisi

• Diminuzione della lipogenesi

• Iperlipidemia

• Aumento del turnover degli acidi grassi liberi e del glicerolo

• Diminuzione della concentrazione sierica della lipasi lipoproteica

Alterazioni del metabolismo proteico

• Aumentato catabolismo proteico muscolare

• Ridotta sintesi proteica muscolare

• Aumentata sintesi proteica epatica

• Riduzione amminoacidi plasmatici totali

• Aumento turnover proteico totale

Alterazioni del metabolismo idroelettrolitico

Alterazioni elettrolitiche non specifiche sono presenti i caso di:

• Vomito

• Fistole enteriche

• Sindromi da alterata secrezione di ADH

• Sindromi da alterata secrezione di ACTH

• Massiva necrosi tumorale

Mediatori della cachessia neoplastica

• TNF-α

• IL-1

• IL-6

• IFN-γ

• LMF (Fattore mobilizzante i lipidi)

• PMF (Fattore mobilizzante le proteine)

• PIF (Fattore inducente la proteolisi)

Effetti dei mediatori della cachessia neoplastica

• Riducono l’appetito

• Stimolano il metabolismo basale

• Stimolano l’uptake di glucosio

• Stimolano la mobilizzazione di grassi e di proteine dai depositi

• Riducono l’attività della lipasi lipoproteica adipocitaria

• Facilitano il rilascio di amminoacidi dal muscolo

• Stimolano l’attività di trasporto intraepatico di amminoacidi

Sindromi paraneoplastiche ematologiche e coagulative

AnemiaL’anemia è molto frequente in termini di prevalenza. E’ in genere di tipo normocitico, normocromico come nelle malattie croniche. Il ferro sierico risulta diminuito o invariato mentre la ferritinemia risulta aumentata o invariata.

Gli agenti più implicati sono il TNFa, IL-1, il TGF.

Deve essere distinta da quella da aplasia della serie rossa, o da sostituzione midollare o da autoanticorpi.

Anemia emoliticaL’anemia emolitica autoimmune può essere mediata da due tipi di anticorpi:a) anticorpi “caldi” (IgG), osservati soprattutto in caso di linfomi a cellule B e leucemie. In questo caso l’emolisi èextravascolare, cioè consiste nella fagocitosi a livello della milza;b) anticorpi “freddi”, responsabili di emolisi intravascolare. Questi anticorpi sono IgM che attaccano la membrana eritrocitraria a basse temperature.

Le manifestazioni cliniche sono correlate all’occlusione dei piccoli vasi: acrocianosi a orecchie, punta del naso, dita delle mani e dei piedi.

EritrocitosiA volte invece alcuni tumori causano eritrocitosi (policitemia) da momento che sintetizzano eritropoietina che è normalmente secreta dai reni. Infatti, i tumori che piùfrequentemente la sintetizzano sono i carcinomi renali (50%). La policitemia secondaria viene osservata anche in corso di emangioblastomicerebellari (20%), adenomi e cisti renali (15%), e nel carcinoma epatocellulare(15%).

Reazione leucemoideLa granulocitosi neutrofila associata ai tumori èdovuta alla produzione da parte delle cellule tumorali di G-CSF (granulocyte-colonystimulating factor), GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor), IL-3 (interleuchina 3), e altri fattori di crescita.

CoagulopatieUno stato procoagulativo, assai frequente nei pazienti oncologici, si può manifestare con trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.

Una CID (coagulazione intravascolare disseminata) può complicare il decorso di una neoplasia metastatica, ed èpiù frequente nei pazienti con leucemia promielociticaacuta e tumori alla prostata.

Endocardite trombotica noninfettivaQuesta sindrome paraneoplastica si manifesta specialmente nei pazienti con adenocarcinomi mucinosidi polmone, stomaco e ovaio. Sono presenti delle vegetazioni di fibrina sulle valvole cardiache. Le manifestazioni cliniche comprendono segni di occlusione arteriosa periferica acuta, deficit neurologici focali acuti, ed encefalopatia.

Fenomeni trombo-emboliciLa tromboembolia (migrante) (segno di Trousseau) è

caratterizzata, oltre che dalla comparsa in soggetti “non a rischio” e dall’interessamento di distretti non usuali, dalla resistenza ai dicumarolici.

Patogenesi:- Attivazione del fatt. X da parte dell’acido sialico- Aumento della fibrinogenemia- Aumento della trombina- Trombocitosi- Riduzione dell’antitrombina e della PCR

Tale sindrome è particolarmente frequente nella neoplasia pancreatica e in tutti gli adenocarcinomi. La terapia si avvale dell’uso di eparina o dicumarolici.

Sindromi paraneoplastiche ormonali

SINDROMI PARANEOPLASTICHE DOVUTE AD ORMONI

Molti tipi di cellule tumorali sono in grado di produrre ormoni. Possono essere sostanze sono nonfunzionantioppure dei precursori con solo in piccola parte l’attivitàbiologica della forma matura dell’ormone.

La produzione di ormoni specifici da parte delle cellule tumorali può essere spiegata dagli eventi di sviluppo e differenziazione che si verificano durante l’embriogenesi.

Il microcitoma polmonare -un tumore che spesso produce degli ormoni (ACTH, ADH, calcitonina, e altri)- prende origine dalle cellule neuroendocrine del sistema APUD (“Amine Precursor Uptake and Decarboxylation”).

IpercalcemiaL’ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro: è rilevabile in 15-20 pazienti/100.000. Può essere causata da ormoni (vit. D) , citochine (IL-6, TGFα e β, TNFα), ma nella maggior parte dei casi l’ipercalcemiaparaneoplastica è dovuta alla produzione di PTH-RP (da “PTH-related peptide”), una molecola omologa al paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e diminuendo l’escrezione renale di calcio. Il PTH-RP che viene prodotto anche da molti tessuti normali (osso, cute, stomaco, cervello, placenta...), con livelli plasmatici non rilevabili. Per questo motivo si ritiene che il PTH-RP non sia un ormone, ma una citochina, cioè una molecola che espleta delle funzioni fisiologiche paracrine o autocrine a livello dei tessuti dove viene prodotta.

IpocalcemiaL’ipocalcemia è una sindrome molto più frequente dell’ipercalcemia, spesso è asintomatica. Il carcinoma midollare della tiroide ad es. può secernere calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia inibendo il riassorbimento osseo e aumentando l’escrezione renale del calcio.

Sintomi:- tetania- fascicolazione- iperriflessività

IpercalcemiaLe neoplasie che sono più speso associate all’ipercalcemia sono il mieloma, le neoplasie del polmone e della mammella.

N.B. Per calcolare il vero valore della Calcemia ènecessario effettuare il seguente calcolo:Valore misurato (mg/dl) – Albumina (g/dl) + 4

Per valori di 12-14 mg/dl: si ha letargia, astenia, stipsi, nausea, ottundimentoPer valori > 14 mg/dl: si ha coma, stupore.

S. di CushingLa sindrome di Cushing paraneoplastica è causata dalla secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH); in casi assai rari le cellule tumorali secernono il CRF (“corticotropin-releasing factor”) anzichè l’ACTH. I tumori che sia associano alla sindrome di Cushing sono il microcitoma polmonare (50% dei casi), il carcinoma timico (10%), i tumori delle isole pancreatiche (10%), il carcinoma midollare della tiroide (5%), e altri.Le manifestazioni cliniche sono: astenia, perdita di peso, ipertensione arteriosa, iperpigmentazione cutanea, iperglicemia, ipopotassiemia, alcalosi metabolica. Tutto lo spettro delle manifestazioni della sindrome di Cushing di origine surrenalica o ipofisaria è spesso assente, a causa della durata breve della malattia.

S. di Cushing

Acromegalia

L’acromegalia paraneoplastica, osservata in particolare nei tumori delle isole pancreatiche e carcinoidibronchiali, è generalmente dovuta alla secrezione del GH-RH (GH-releasinghormone), mentre la produzione ectopica di ormone della crescita (GH) èestremamente rara.

SIADHIl tumore più frequentemente associato alla SIADH è il microcitoma polmonare, responsabile del 60% dei casi.

Il ruolo fisiologico dell’ormone antidiuretico (ADH) è di aumentare il riassorbimento di acqua a livello dei tubuli renali in caso di ipovolemia e disidratazione.

Nella sindrome paraneoplastica, la secrezione è“inappropriata” perchè avviene in un paziente normovolemico. La SIADH è caratterizzata da iposodiemia, urine inappropriatamente concentrate (l’osmolarità urinaria è di solito > 100 mOsm/L), il plasma è ipotonico (l’osmolarità sierica è generalmente < 260 mOsm/L), e il sodio urinario, nonostante l’iponatremia sierica, è elevato (>20 mEq/L).

SIADH

Le manifestazioni cliniche della SIADH dipendono dalla severità dell’iponatremia e dalla rapidità con cui viene raggiunta.

Esse comprendono l’anoressia, la nausea, il vomito, la confusione mentale, il coma e le convulsioni. La secrezione ectopica di fattore natriuretico atriale produce una sindrome simile alla SIADH.

IpoglicemiaTumori associati allo sviluppo di ipoglicemia sono i tumori mesenchimali (sarcomi, mesoteliomi, neurofibromi, ecc.) (45%), il carcinoma epatocellulare(23%), il carcinoma surrenalico (10%), e altri (<10% per ciascun tipo). Il meccanismo con cui questi tumori producono ipoglicemia è la produzione di IGF (“insulin-like growth factor”).

La molecola prodotta dalle cellule tumorali ègeneralmente un proormone dell’IGF-II, chiamato “big IGF-II” a causa del suo elevato peso molecolare. Il big IGF-II causa ipoglicemia stimolando l’ingresso del glucosio nelle cellule tumorali e nei tessuti insulino-responsivi (ad esempio il tessuto muscolare e quello adiposo) e inibendo la captazione epatica del glucosio.

Sindromi paraneoplastiche neurologiche

Sindrome di Lambert-Eaton

E’caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali (cingolo pelvico). E’associata in particolare ai microcitomi polmonari. Nei pazienti con sindrome di Lambert-Eaton sono presenti autoanticorpi diretti contro alcuni canali del calcio (detti “anti-P/Q”), e la cui presenza inibisce il rilascio delle molecole di acetilcolina dalle vescicole dove sono immagazzinate.

La sindrome di Lambert-Eaton a differenza della miastenia:a) interessa i gruppi muscolari prossimali;b) non coinvolge i muscoli extraoculari, e quindi ptosi e diplopia sono assenti;c) la forza muscolare aumenta nel corso di un esercizio (al contrario di quanto avviene nella miastenia gravis;d) all’elettromiografia, la risposta muscolare aumenta con la stimolazione ripetitivae) la risposta alla neostigmina è scarsa.

La miastenia gravis paraneoplastica si sviluppa nel 40% dei pazienti con timoma e frequentemente nel cancro del polmone. Essa è dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro i recettori postsinapticidell’acetilcolina, con conseguente blocco della trasmissione neuromuscolare.

Miastenia gravis

Questa sindrome, che si verifica soprattutto con i microcitomi polmonari e i tumori della mammella, ècaratterizzata da demenza e mielopatia. Essa è dovuta a particolari anticorpi chiamati ANNA (da “Anti -Neuronal Nuclear Autoantibodies”, tipo 1 e tipo 2), a causa del fatto che reagiscono con un gruppo di proteine contenute nei nuclei dei neuroni.

Encefalopatia paraneoplastica

Neuropatia motoria: E’ caratterizzata dalla perdita delle cellule anteriori del midollo spinale, ed è associata ai microcitomipolmonari e ai linfomi con paraproteinemia. Nei microcitomil’anticorpo coinvolto è l’ANNA-1.

Neuropatia sensoria E’ caratterizzata dalla perdita della funzione sensoria, della propriocezione e del senso vibratorio, mentre tatto, temperatura e dolore sono compromessi in minore misura. L’atassia sensoria può costringere i pazienti permanentemente a letto. Vi è degenerazione e perdita dei neuroni nelle radici dorsali e posteriori del midollo spinale. Viene riscontrata specialmente nei microcitomi polmonari, ed èmediata dall’anticorpo ANNA-1.

Neuropatie paraneoplastiche

Opsoclono/mioclono: ll termine opsoclono si riferisce a movimenti dell’occhio irregolari e multidirezionali, che persistono alla chiusura degli occhi e durante il sonno. Il termine mioclono si riferisce a contrazioni muscolari spastiche e di breve durata. La sindrome opsoclono/mioclono èassociata ai neuroblastomi (nei bambini) e al carcinoma della mammella. In quest’ultimo caso sono stati riscontrati anticorpi di tipo ANNA-2.

Neuropatia autonomica: Si tratta di una sindrome subacuta e severa, caratterizzata soprattutto da tachicardia posturale e dismotilità gastrointestinale. E’ dovuta ad anticorpi diretti contro i recettori dell’acetilcolina situati a livello dei gangli. Una forma di neuropatia autonomica è la pseudoostruzione intestinale, di solito osservata con i microcitomi polmonari.

Neuropatie paraneoplastiche

Sindromi paraneoplastiche a localizzazione cutanea

Le lesioni bollose cutanee che si osservano nel pemfigo paraneoplastico sono dovute all’azione di autoanticorpi diretti contro la desmoplakina I, una proteina contenuta nei desmosomi (= strutture di giunzione intercellulare) delle cellule epiteliali. Quindi, la comparsa delle bolle è la conseguenza della perdita della normali adesioni intercellulari a livello dell’epidermide.

Pemfigo

L’acantosis nigricans consiste in una iperpigmentazione vellutata, di colore marrone scuro o nero, a livello di ascelle, aree sottomammarie e pieghe inguinali. Si associa a tumori addominali, specialmente al carcinoma gastrico.

La malattia di Bowen è un carcinoma squamocellulareintraepiteliale (in situ). Appare come una placca eczematosa di colore rosso-scuro. Diversi tipi di tumori si associano alla malattia di Bowen.

Altre sindromi cutanee

La malattia di Paget è una placca eritematosa, assomigliante ad un eczema, che si sviluppa nelle areole mammarie, nella vulva e in altre aree cutanee. La malattia di Pagetmammaria è quasi sempre associata ad un carcinoma duttale della mammella, mentre la malattia di Paget extramammaria si associa ad un tumore viscerale o degli organi genitali in circa il 50% dei casi.

Altre sindromi cutanee

La dermatomiosite è una miopatia infiammatoria associata alla presenza di un rash cutaneo violaceo più evidente nelle aree esposte al sole. Vi è edema ed eritema periorbitale, e placche eritematose a livello delle articolazioni metacarpofalangee e interfalangee prossimali (papule di Gottron).

L'ittiosi è associata ai linfomi di Hodgkin, e si manifesta con placche cutanee a scaglie, simili a scaglie di pesce.

Altre sindromi cutanee

La sindrome di Leser-Trélat consiste nella comparsa rapida o nell’aumento in numero e dimensioni di cheratosi seborroiche. Si associa ai tumori del tratto gastrointestinale.

La sindrome di Sweet è chiamata anche dermatosi neutrofila febbrile acuta, ed ècaratterizzata dalla presenza di febbre, leucocitosi neutrofila, e placche o noduli eritematosi, di solito in corrispondenza della testa, del collo e degli arti superiori. Questa sindrome è osservata in particolare in corso di leucemia acuta mieloblastica, sindromi mielodisplastichee malattie mieloproliferative.

Altre sindromi cutanee

Sindromi paraneoplasticheimmagini

Porpora

Acanthosis Nigricans

Acanthosis Nigricans

Ittiosi

Iperecheratosi palmareLinfoma a cellule T cutaneo

Eritroderma

Dermatomiosite

Sindrome di Sweet

Eritema necrolitico migrante(Glucagonoma)