FOCUS / ANEMIA20 gyneco aogoi Numero 2 - 2018

L’anemia è un importante fattore di rischio di morbilità sia per la madreche per il feto. La sua incidenza in gravidanza varia dal 22% nei paesisviluppati al 56% nei paesi in via di sviluppo. L’elevata prevalenza diquesta condizione anche nei paesi occidentali, che interessa circa il41.8% delle gravidanze, ne fa un Global Health Problem.

È quindi importante diagnosticarla con i test diagnostici e curarla con itrattamenti efficaci di cui disponiamo. Il Tavolo Tecnico dell’Agenassulle Linee d’indirizzo per la prevenzione delle complicanze legate allagravidanza pone 10 raccomandazioni, 5 delle quali riguardano laprevenzione dell’anemia prenatale

introdUzionEIl Tavolo Tecnico dell’Agenas sulle Linee d’indirizzo clinico organizzative perla prevenzione delle complicanze legate alla gravidanza (luglio 2017) si è postocome obiettivo generale di realizzare uno strumento di supporto decisionale inalcuni ambiti organizzativi e clinico assistenziali del percorso nascita. La fina-lità è ridurre la probabilità che accadano esiti avversi prevenibili e aumentarela sicurezza delle persone assistite nelle strutture sanitarie. È stato prodotto undocumento di linee d’indirizzo, strutturate in quesiti clinico-organizzativi cuiviene risposto con raccomandazioni basate su Lg evidence-based. I quesiti ri-guardano cinque condizioni: Emorragia del Post Partum (EPP), Sepsi, Iper-tensione, Influenza e Obesità. Nella condizione “Emorragia post partum” il que-sito n. 1 “Come identificare le donne a rischio di EPP durante la gravidanza eal momento del ricovero” pone 10 raccomandazioni, 5 delle quali riguardanola prevenzione dell’anemia prenatale.

AnEmiA Ed EmorrAgiA Post PArtUmI dati disponibili sul ruolo dell’anemia, quale fattore di rischio per EPP, sonocontroversi e basati su prove poco robuste, ma il suo ruolo quale fattore di ri-schio per atonia uterina e trasfusioni materne è riconosciuto.Un’analisi secondaria di un trial clinico randomizzato sull’uso di diversi do-saggi di ossitocina per la prevenzione dell’atonia uterina dopo il parto vagina-le, tramite un modello di regressione logistica, ha individuato l’anemia tra i fat-tori di rischio per atonia uterina (OR: 2,46, IC 95%: 0,92-6,56) (Wetta 2013). Unostudio retrospettivo condotto in Israele, che prende in esame oltre 75.000 car-telle cliniche di donne che hanno partorito tra il 2005 e il 2012, ha riscontratoun rischio più elevato di taglio cesareo (OR: 1,30, IC 95%: 1,13-1,49, p<0,001),trasfusione materna dopo il parto (OR: 5,48, IC 95%: 4,57-6,58; p<0,001) e mi-nore indice di Apgar (Apgar 5�<7: OR: 2,21, IC 95%: 1,84-2,64; p<0,001), nelledonne con una concentrazione emoglobinica inferiore a 11 g/dl nel terzo tri-mestre, ma non ha evidenziato un aumento del rischio di EPP nelle donne ane-miche (Drukker 2015).

AnEmiA in grAVidAnzA L’incidenza dell’anemia in gravidanza, che varia dal 22% nei paesi sviluppatial 56% nei paesi in via di sviluppo (Rahman 2016), ne fa un Global Health Pro-blem. È quindi importante diagnosticarla e curarla poiché disponiamo di testdiagnostici e trattamenti efficaci (Oms 2008).Durante la gravidanza si ha una fisiologica riduzione del valore emoglobinicoche è espressione di un incremento discrepante tra il volume plasmatico, il cuiaumento è valutabile nel 50%, e l’aumento della massa eritrocitaria valutabi-le nel 25%. Tale condizione era conosciuta già nel medioevo con il termine ple-thora gravidarum.I valori di emoglobina che definiscono l’anemia sono controversi e variano infunzione dell’età gestazionale. L’Organizzazione mondiale della sanità ladefinisce come un valore dell’emoglobina <11g/dl o un valore dell’ematocrito

ANEMIA IN GRAVIDANZA

di assunta casorElli*, nando scarpElli°, Maurizio silVEstri°° * S.C. Ostetricia e Ginecologia Presidio Ospedaliero di Spoleto° SSD Oncoematologia Area Nord USL 2 Umbria Presidio Ospedaliero di Spoleto°° S.C. Ostetricia e Ginecologia Presidio Ospedaliero di Spoleto, DirettivoNazionale AOGOI

UN PROBLEMASANITARIO gLobALE

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<33% a prescindere dal periodo di gravidanza definendo, nel contempo, comeanemia grave un valore dell’emoglobina <7g/dl ed anemia molto severa un va-lore <4g/dl. Il Center for Disease Control and Prevention definisce l’anemia in gravi-danza con un valore di Hb <11g/dl o un ematocrito <33% durante il 1° e 3° tri-mestre ed una emoglobina <10.5g/dl o Ht <32% nel corso del 2° trimestre.Per l’Acog si definisce anemia in gravidanza il riscontro di valori di Hb o Hctinferiori al 50 percentile rispetto alla popolazione sana e definito come infe-riore a 11 g/dl o 33% rispettivamente nel primo trimestre, a 10,5 g/dl o 32% ri-spettivamente nel secondo trimestre e a 11 g/dl o 33% rispettivamente nel ter-zo trimestre. Nel Regno Unito viene considerato normale per le donne in gravidanza un va-lore maggiore o uguale a 11 g/dl nel I trimestre e a 10,5 g/dl nel II e III trimestre.Esiste un rischio aumentato di esiti neonatali sfavorevoli associati a valori diemoglobina molto bassi (<8,5 g/dl) RCOG 2015. L’anemia è un importante fattore di rischio di morbilità sia per la madreche per il feto. Bambini nati da madri ferro carenti dimostrano un ritardo nel-l’apprendimento e nella memoria, che può persistere nella vita adulta. Semprenell’ambito delle condizioni carenziali il deficit di Acido Folico non solo è re-sponsabile di uno stato di anemia ma è correlato con un aumentata incidenzadi anomalie del tubo neurale. Infine, uno stato carenziale materno di vita-mina B12 (cobalamina), incide anch’esso sulla crescita e sviluppo associan-dosi ad un aumentato rischio di bassa massa magra ed incremento dell’adipo-sità, aumentata resistenza all’insulina ed alterato sviluppo neuronale. La gra-vidanza risulta a rischio aumentato di preeclampsia, abrutio placentae ed emor-ragia post partum. Anche per l’aumentato fabbisogno di ferro che caratterizza la gravidanza, ren-de la sideropenia la causa più comune di anemia in questo periodo (più del70%) anche se le emoglobinopatie ereditarie costituiscono una causa di cre-scente rilievo.

LA CArEnzA di fErroLa sideropenia rappresenta la carenza alimentare più diffusa al mondo, pre-sente sia nei paesi in via di sviluppo che in quelli industrializzati. Interessa il25% della popolazione del pianeta, circa 2 miliardi di persone ne sono affette(Oms). È un problema di genere: in età fertile le donne sono circa 10 volte piùsoggette a svilupparla, mentre attorno ai 55 anni si raggiunge la parità fra i ses-si. La necessità di ferro durante la gravidanza, che diminuisce nel I tri-mestre per l’amenorrea gravidica e la scarsa richiesta da parte del prodotto delconcepimento del minerale, aumenta nel II e III trimestre con un massimodopo 30 settimane. I principali motivi per cui si può instaurare una carenza di ferro sono:n Emodiluizione fisiologica: nel corso della gravidanza, per far fronte alle au-

mentate esigenze metaboliche della gravida e del feto, il volume del plasmamaterno cresce progressivamente fino al 40-60% mentre la massa eritroci-taria aumenta fino al 20%. L’emodiluizione si verifica maggiormente fra 6 e24 settimane di gravidanza ed è proporzionale al peso fetale.

n Aumentata richiesta metabolica: alle esigenze metaboliche della gravida sisommano le richieste fetali.

n Aumentato fabbisogno di sostanze non sempre coperto dalla dieta.n Gravidanza gemellare e plurima.n Gravidanza a distanza di meno di 2 anni dalla precedente.n Placenta previa.n Tiroidite.n Ipotiroidismo.Al depauperamento delle riserve materne in gravidanza contribuiscono:350-400 mg di Fe che passano nei depositi fetali, 150 mg che si accumulanonella placenta, 175 mg che vanno perduti con la normale emorragia da parto.Queste richieste tendono ad aumentare gradualmente da 0.8 mg al giorno du-rante il primo trimestre a 7.5 mg al giorno nel terzo trimestre.

1Si raccomanda di offrire alledonne in gravidanza lo screeningdell’anemia. Gli esami devono

essere effettuati precocemente alprimo appuntamento;successivamente devono essereripetuti a 28 settimane, per disporre diun tempo adeguato per il trattamentose necessario, e a 33-37 settimane.

Raccomandazione forte, conprove di qualità bassa

2Si raccomanda di indagare i casidi livelli di emoglobina inferioreal normale per l’epoca di

gravidanza (<11g/dl nel primo trimestre,e <10,5 g/dl oltre 28 settimane +0giorni); in caso di anemia sideropenicala supplementazione di ferro per viaorale è il trattamento di prima scelta.

Raccomandazione di buonapratica clinica basatasull’esperienza del panel.

L’allegato 10 B del Supplementoordinario n. 15 (pubblicato nella G.U.del 18-3-2017), che indica leprestazioni specialistiche per ilcontrollo della gravidanza fisiologicaescluse dalla partecipazione al costo,include: l’emocromo all’inizio dellagravidanza (possibilmente nel primotrimestre entro 13 settimane+6 gg ecomunque al primo controllo) e nelterzo trimestre: (da 28 settimane +0gg. a 32 settimane + 6 gg) e da 33settimane + 0 gg a 37 settimane + 6 gg.

3Si raccomanda di offrire a tutte ledonne informazioni su comemigliorare l’assunzione di ferro

con l’alimentazione e sui fattori cheinterferiscono con l’assorbimento delferro.

Raccomandazione di buonapratica clinica basatasull’esperienza del panel.

La prima regola per prevenire l’anemiaè una corretta alimentazione,rappresentata da una dieta chepreveda l’apporto di tutti gli alimenti ein particolare di quelli più ricchi di ferronella forma più biodisponibile.nel nostro organismo sono presenticomplessivamente 4-5 grammi diferro, minerale indispensabile con unfabbisogno quotidiano molto piccolo,nell’ordine dei microgrammi. lointroduciamo attraverso il cibo. di

solito la quantità di ferro presentenella nostra dieta è appena sufficientea compensare le perdite fisiologichequotidiane che sono nell’ ordine di 0.8mg per l’uomo e 1.4 mg per la donna inetà fertile.Negli alimenti è presente in due formecon differente biodisponibilità: ferroeme e non eme. Il ferro eme, legatoprincipalmente ad emoglobina emioglobina, è contenuto soprattuttonella carne e nel pesce; ha unabiodisponibilità del 25% che nondipende dalla composizione delladieta. Il ferro non eme è contenutonegli alimenti vegetali. Ha unabiodisponibilità del 2 – 13 % chedipende dalla composizione delladieta (calcio, fibre, fitati e polifinoli nelimitano l’assorbimento, mentre acidoascorbico, carne e pesce nepotenziano l’assorbimento). nellanostra dieta il ferro deriva soprattuttoda alimenti vegetali (verdura e ortaggi40%, cereali e derivati 30%, carne epesce 30%) quindi è assunto in granparte nella forma non eme. l’assorbimento del minerale avviene alivello dalla mucosa del duodeno edella prima parte del digiuno, dove glienterociti svolgono anche unafunzione regolatrice (trasporto attivo).l’individuo sano assorbe solo il 10-20% del ferro contenuto nella dieta,mentre in condizioni di sideropenial’assorbimento del minerale può

Le 6 raccomandazioni ‘nazionali’ per prevenire l’anemia in gravidanza

Secondo l’Organizzazione mondialedella sanità l’anemia è una condizionenella quale il numero dei globuli rossio la loro capacità di trasportareossigeno è insufficiente a soddisfarele esigenze fisiologiche, che variano infunzione di età, sesso, altitudine,fumo e stato di gravidanza.La carenza di ferro è la causa piùcomune di anemia a livello globale,anche se altre condizioni, come lacarenza di folati, vitamina B12 e

vitamina A, l’infiammazione cronica,le infezioni parassitarie e le malattieereditarie, possono determinarel’anemia. Nella sua forma grave, èassociata a stanchezza, debolezza,vertigini, sonnolenza ed insufficienzacardiaca. Le gravide e bambini sonoparticolarmente vulnerabili. L’Oms vuole raggiungere entro il 2025l’obiettivo di ridurre del 50% il numerodelle donne con anemia che si trovanoin età riproduttiva.

Anemia.L’obiettivo oms per il 2025

Ecco quanto prevedono le linee guida del Snlg-Iss “Emorragia del post partum:come prevenirla, come curarla” in accordo con le Linee guida “Gravidanzafisiologica” del Snlg-Iss e le Linee d’indirizzo clinico organizzative per laprevenzione delle complicanze legate alla gravidanza del Tavolo tecnico Agenas

Ogni anno nelmondo oltre300.000 bambininascono affetti daTalassemia oFalcemia e lagestione di talicondizioni richiedel’interventocoordinato delginecologo edell’ematologo perle sue implicazionidurante lagestazione ed ilparto

FOCUS / ANEMIA22 gyneco aogoi Numero 2 - 2018

Provengono dai depositi materni 350-400 mg di Fe presenti nel feto a termi-ne, dopo rapido attraversamento placentare legati a proteine, con un mecca-nismo di trasporto attivo simile a quello dell’assorbimento intestinale; infattila sideremia fetale si mantiene elevata anche in caso di grave sideropenia ma-terna. Il passaggio materno-fetale è massimo nel terzo trimestre di gravidanzaquanto più rapido è lo sviluppo fetale.L’assorbimento medio giornaliero di ferro nella dieta occidentale è valu-tabile tra 1 e 5 mg al giorno. Da tale discrepanza, tra richieste ed assorbimen-to, ne deriva che la sola dieta standard non è in grado di far fronte alle au-mentate necessità con conseguente ricorso alle riserve materne, spesso caren-ti e la conseguente possibile insorgenza di una anemia ferrocarenziale. Da tali presupposti derivano le indicazioni di Center for Disease Control andPrevention (CDC), American Dietetic Association, American College of Obste-trics and Gynecology (ACOG) e OMS, di somministrare 30-60 mg di ferro ele-mentare/die per le donne in gravidanza e di 15 mg/die per le donne in allatta-mento.L’obiettivo è raggiungere nuovamente la condizione di normalità, ovveroi 12 grammi di emoglobina/dl, e di ripristinare i depositi di ferro dell’organismo(300 milligrammi circa nelle donne). La validità della terapia è monitorata conil dosaggio dell’emoglobina, della ferritinemia e la transferrina satura.La valutazione dell’emoglobina, la percentuale di saturazione della tran-sferrina e della ferritina plasmatica, sono in generale parametri adeguati allavalutazione dello stato marziale nella maggior parte delle donne in gravidan-za ma è la combinazione della presenza di anemia e di un valore di ferritine-mia < a 10 ng/ml che risultano diagnostici per una condizione di anemia side-ropenica.Dopo 3-4 settimane di trattamento inizia ad aumentare l’emoglobina. La tera-pia marziale dovrà continuare fino a raggiungere una concentrazione di ferri-tina sierica superiore a 50 ng/ml, oppure empiricamente per 4 - 6 mesi poichécon il miglioramento dell’anemia si riduce l’assorbimento attivo del ferro a li-vello intestinale.Da un punto di vista pratico, in caso di anemia e mancata risposta a una sup-plementazione di ferro di almeno 30 giorni, il dosaggio della ferritina è il testpiù sensibile e specifico per valutare l’entità delle riserve di ferro e stabilirne lanatura sideropenica (con un valore soglia di 10 ng/ml, la sensibilità è del 90%)La supplementazione del ferro per os è il trattamento di prima scelta per cura-re l’anemia e ristabilire le riserve marziali (RCOG 2015). È economico, sicuro edefficace. La dose giornaliera raccomandata varia da 60 mg/die a 120 mg/die disolfato ferroso, in relazione alla gravità dell’anemia (Raccomandazione Oms),somministrata lontano dai pasti poiché i sali di ferro vengono assorbiti di me-no se legati agli alimenti. La terapia può essere limitata da effetti collaterali gastrointestinali (pirosi,dolori addominali, nausea, costipazione e feci di colore scuro) che può atte-nuarsi iniziando il trattamento con piccole dosi quotidiane, aumentandole pro-gressivamente fino ad ottenere la quantità prescritta, oppure raggiungere il do-saggio con più somministrazioni al giorno.Il trattamento marziale endovena è indicato quando la somministrazioneper via orale sia insufficiente o scarsamente tollerata. Questa modalità di trat-tamento può determinare nello 0.2 – 3 % reazioni anafilattiche anche ad esitoletale. Per questo l’Aifa ha emanato una nota concordata Ema nel 2014 (vedibox a pag. 24). La somministrazione intramuscolare è stata abbandonata.

LE EmogLobinoPAtiELe emoglobinopatie, sia nella loro manifestazione di emoglobinopenia (ridu-zione nella quantità di catene proteiche costituenti la molecola tetramerica del-l’emoglobina) sia nella sua forma di emoglobinopatia (relativa ad una varia-zione delle caratteristiche delle proteine dell’emoglobina), rappresentano unproblema vieppiù in aumento. Ogni anno nel mondo oltre 300.000 bambini nascono con quadri di Ta-lassemia o Falcemia e la gestione di tali condizioni richiede l’intervento co-ordinato del ginecologo, del neonatologo e dell’ematologo per le sue implica-zioni durante la gestazione ed il parto.Relativamente alle condizioni di anemia falciforme, espressione di una mu-tazione della catena beta dell’emoglobina in cui si ha una sostituzione alla po-sizione 6 della catena emoglobinica beta, di un Acido glutammico con l’ami-noacido valina, essa è responsabile di crisi vaso occlusive ed altre complican-ze in corso di gravidanza quali ad esempio un aumentata incidenza di pree-clampsia, eventi tromboembolici, abruptio placentae, ritardo di crescita in-trauterina, basso peso alla nascita ed infezioni post-partum. La aumentata fre-quenza di crisi vaso occlusive, particolarmente nella seconda metà della gra-vidanza, probabilmente rappresentano la conseguenza di un aumento delle ri-chieste metaboliche, aumentata stasi venosa e di uno stato protrombotico fi-siologico della gravidanza. In conseguenza delle aumentate complicazioni ledonne gravide affette da falcemia richiedono un attento monitoraggio.Un attento monitoraggio laboratoristico con dosaggio dell’emoglobina, del-l’acido folico, della conta reticolocitaria, dell’assetto marziale, dovrebbe esse-re parte della valutazione di condizioni carenziali e controllate regolarmentenel corso della gravidanza.Nelle coppie in cui entrambi i partner sono portatori è possibile la diagnosi pre-natale mediante biopsia dei villi coriali.Relativamente ai quadri talassemici, le donne gravide che hanno una con-

raggiungere anche l’80% di quellocontenuto negli alimenti ingeriti.Questa fenomeno è definito“intelligenza della mucosanell’assorbimento del ferro” ed èregolato soprattutto da una proteinasintetizzata dal fegato: l’epcidina. Una volta assorbito il ferro vienecaptato dalla transferrina, proteinaplasmatica con il compito di legare ilferro e trasportarlo agli organibersaglio, soprattutto al midolloosseo. Il minerale in eccesso vienedepositato nelle cellule sotto dueforme: principalmente ferritina, ed inmisura molto minore, emosiderina.

4Si raccomanda di assicurare ilcounselling e i test in grado diidentificare le portatrici di

emoglobinopatie (anemia falciforme etalassemia) in epoca preconcezionalea tutte le donne che non li hannoricevuti in precedenza.

Raccomandazione forte, conprove di qualità bassa

5Si raccomanda di offrireinformazioni e screening delleemoglobinopatie (anemia

falciforme e talassemia) alla primavisita (idealmente entro 10 settimane)a tutte le donne che non li hannoricevuti in precedenza.

Raccomandazione forte, conprove di qualità bassa.

6Si raccomanda di offriretempestivamente anche alpartner counselling e screening

se la donna è identificata comeportatrice di una emoglobinopatia.

Raccomandazione forte, conprove di qualità bassa

L’allegato 10 A del supplementoordinario n. 15 (pubblicato nella G.U.del 18-3-2017) che indica le prestazionispecialistiche per la donna esclusedalla partecipazione al costo infunzione preconcezionale include:Emocromo ed emoglobine: dosaggiofrazioni (Hba2, HbF, Hb anomalePrestazioni specialistiche per l’uomo.In caso di donna (partner) eterozigoteper emoglobinopatie emocromo: -emoglobine: dosaggio frazioni (hba2,hbf, Hb anomale).L’allegato 10 B del supplementoordinario n. 15 (pubblicato nella G.U.del 18-3-2017), che indica leprestazioni specialistiche per ilcontrollo della gravidanza fisiologicaescluse dalla partecipazione al costo,include: all’inizio della gravidanza,possibilmente nel primo trimestre(entro 13 settimane+6 gg.), ecomunque al primo controllo:emoglobine. dosaggio frazioni (Hba2,HbF, Hb anomale) qualora noneseguito in funzione preconcezionale.

segue

Le 6 raccomandazioni‘nazionali’per prevenirel’anemia in gravidanza

In Italia, l’anemia falciforme e le ane-mie talassemiche sono le emoglobi-nopatie più diffuse, ereditabili per viaautosomica recessiva (snlg Iss 2011).l’epidemiologia storica di queste emo-globinopatie è radicalmente cambiata,i portatori sani sono presenti in tutto ilmondo e si registra un numero di na-scite maggiore sia nelle aree non en-demiche di immigrazione nell’europasettentrionale che nei paesi mediter-ranei endemici. si ritiene che a causa-re questo aumento di incidenza in areenon endemiche sia, non solo il cre-scente numero di immigrati e di matri-moni endogamici, ma anche il fatto chela prevenzione primaria, spesso di-sponibile nei paesi di origine, non siastato adeguatamente introdotta nei si-stemi sanitari di molti paesi non ende-mici di immigrazione (Giordano 2014).Una revisione sistematica di ventunostudi (n=26.349 donne con anemia fal-ciforme; n=26.151.746 donne senzaanemia falciforme) ha osservato in gra-vidanze in donne con anemia falcifor-me, rispetto alle donne senza malattia,un aumentato rischio di mortalità ma-terna (rischio relativo, RR: 5,98; IC 95%:1,94-18,44), oltre che preeclampsia, na-timortalità, parto pretermine e nati pic-coli per età gestazionale (oteng-ntim2015). Le alfa talassemie, comuni negli indi-vidui di originari del sud-est asiatico,possono anche colpire persone di ori-gine africana o mediterranea. le alfatalassemie sono il risultato della dele-zione di uno o più dei quattro geni re-sponsabili della sintesi dell’alfa globi-na. I neonati con delezione di tutti e

L’anemiafal

La sideropenia è unproblema di genere:in età fertile ledonne sono circa 10volte più soggette asvilupparla, mentreattorno ai 55 anni siraggiunge la paritàfra i sessi

I medicinalicontenenti ferro pervia IV non devonoessere usati durantela gravidanza, senon assolutamentenecessario. Iltrattamentodovrebbe esserelimitato al 2° o al 3°trimestre, se siritiene che i beneficisuperinochiaramente ipossibili rischi siaper la madre che peril feto. I rischi per ilfeto possono esseregravi e includonoanossia e sofferenzafetale

Cellula normale

Cellula sferica

Cellula ovale

Cellula falciforme

FOCUS / ANEMIA 23gyneco aogoi Numero 2 - 2018

dizione di beta talassemia minor o una alfa talassemia presentano, ambedue,un fenotipo clinico relativamente benigno. Analogamente a quanto sopra ri-portato, relativamente alle condizioni di falcemia, le donne gravide affette datalassemia richiedono un attento monitoraggio in corso di gravidanza con unaattenta valutazione per la presenza di concomitanti condizioni carenziali mar-ziali e/o di acido folico. Si dovrebbe nel contempo procedere anche ad una va-lutazione per eventuali condizioni di sovraccarico marziale conseguenza del-l’aumentato assorbimento intestinale, delle frequenti possibili trasfusioni e ra-pido turnover del ferro plasmatico. Non vi sono comunque specifiche indica-zioni terapeutiche se non quella di integrazione con acido folico e terapia fer-rochelante se compare un evidente sovraccarico marziale.

LA diAgnosi LAborAtoristiCALa diagnosi laboratoristica di una anemia da carenza di ferro in corso di gravi-danza può essere particolarmente difficile a causa dei cambiamenti della fi-siologia materna che impattano sui parametri biochimici che definiscono unostato carenziale. Il solo parametro del valore emoglobinico non può essere uti-lizzato come unico dato nel definire uno stato di anemia sideropenica vista laestrema variabilità del valore emoglobinico che raggiunge il suo nadir intornoa 24/32 settimane di gestazione e della estrema variabilità fisiologica dei para-metri biochimici dell’assetto marziale. Ciononostante la valutazione della fer-ritina, la quale riflette le riserve corporee totali di ferro ed in cui la ferrocaren-za è l’unica condizione associata ad una riduzione dei valori della ferritinemia,è il parametro che, singolarmente, ha la maggiore sensibilità e specificità perla diagnosi. Infatti una ferritinemia di 10 ng/ml o meno ha un 92% di sensibi-lità ed un 98% di specificità per la diagnosi di uno stato di carenza di ferro. Laferritina, pertanto, è il marker più sensibile e specifico per diagnosticare unostato ferrocarenziale superiore alla valutazione della sideremia, della satura-zione della transferina o del valore della protoporfirina. Nel contempo, in as-senza di comorbilità attive, un valore di ferritina >100ng/ml indicano adegua-te riserve marziali ed una conseguente bassa probabilità che la sideropenia siacausa dell’anemia. Altri parametri quali MCV eritrocitario può risentire di con-temporanee condizioni carenziali (es. sideropenia e/o Ac. Folico o vitamina B12)i cui effetti, di microcitosi l’uno e macrocitosi i secondi, tendono ad elidersi re-

quattro i geni sviluppano idrope fetalesecondaria ad anemia grave e muoio-no prima della nascita o subito dopo.le madri di questi neonati sono a ri-schio di tossiemia durante la gravi-danza, di parto operativo e di emorra-gia post partum (snlg Iss 2011).

ALtrE AnEmiE CArEnziALi: iLrUoLo dELL’ACido foLiCoPrecedentemente all’introduzione deltrattamento con Acido Folico per la pre-venzione dei difetti di sviluppo del tu-bo neurale, la carenza di Acido Folicoera la seconda causa di anemia in gra-vidanza giustificando il 95% delle ane-mie megaloblastiche riscontrate. Il fab-bisogno giornaliero di acido folico inuna donna oscilla tra i 50 e 100mcg/die, richieste che tendono ad au-mentare a 150mcg/die in corso di gra-vidanza quale conseguenza di unaespansione della massa eritrocitariamaterna e di un incremento della ri-chiesta fetale dovuta alla proliferazio-ne cellulare. la prevalenza di uno sta-to carenziale di acido folico varia dal 1%al 50% tendendo ad essere più eleva-ta nelle fasce sociali economicamentepiù povere. sia il Folato che la cobala-mina sono ambedue coinvolte nel me-tabolismo del tetraidrofolato, elemen-to essenziale per la sintesi del dna deitessuti sia materni che fetali. Il folatodella dieta è assorbito a livello del di-giuno e condizioni di ipoalimentazio-ne, di malassorbimento intestinale e/oaumentate richieste dipendenti dallacrescita fetale, possono essere re-sponsabili dell’insorgenza di uno sta-to carenziale di folato.

la vitamina b12 (cobalamina), presen-te prevalentemente nelle proteine ani-mali ed assimilata a livello dell’ileo ter-minale, gode di meccanismi di assor-bimento del tutto peculiari e specifici.la proteina R (haptocorrina) secreta dal-le ghiandole salivari lega la cobalami-na a livello gastrico permettendone iltrasporto sino al duodeno dove, le pro-teasi pancreatiche, degradano la pro-teina R permettendo alla cobalamina dilegarsi al fattore intrinseco prodottodalle cellule parietali gastriche. Il com-plesso che così viene a formarsi, tra co-balamina e fattore intrinseco, si lega arecettori del fattore intrinseco presen-ti a livello della mucosa ileale permet-tendone l’assorbimento. da tale sofi-sticato meccanismo ne consegue checondizioni che incidono sulla produ-zione del fattore intrinseco quali: ga-striti atrofiche, inibitori della pompaprotonica o condizioni di malassorbi-mento, rappresentano i presupposti perl’insorgenza di uno stato carenziale an-dando ad interferire nelle varie fasi delmeccanismo di assorbimento della co-balamina.

Una condizione del tutto peculiare nel-le anemie carenziali si ha come conse-guenza della chirurgia bariatrica, in-terventi eseguiti essenzialmente qua-le opzione terapeutica nelle gravi obe-sità. tale procedura ha subito un in-cremento tanto che si calcola che neglistati Uniti tra il 1998 ed il 2005 vi siastato un aumento dell’800% nella fa-scia di età tra i 18 e 45 anni, con un 83%delle procedure eseguite nelle donne(28). In uno studio retrospettivo l’ane-

mia era presente nel 17% dei soggettisottoposti a chirurgia bariatrica e la fer-rocarenza ne giustificava il 15% dei ca-si, la carenza di vitamina b12 l’11% edun deficit di acido folico il 12%. In con-seguenza delle ampie riserve corporeeuno stato carenziale di cobalamina incorso di gravidanza è meno frequenterispetto alla presenza di una carenza diacido folico. nonostante ciò l’aumentodelle donne gravide sottoposte a chi-rurgia bariatrica tende a far sì che unnumero sempre maggiore di loro vadaincontro ad uno stato carenziale di co-balamina. la presenza di una carenzadi acido folico o cobalamina determinaun quadro di anemia caratteristicamentemacrocitica. Ciononostante uno statocarenziale in corso di gravidanza, ge-neralmente non si associa a macrocito-si, essendo questa nella gran parte deicasi compensata dalla contemporaneapresenza di una carenza di ferro. Co-munque un 2% e 5% delle donne gra-vide con anemia normocitica hanno unalieve-media megaloblastosi midollareche regredisce alla somministrazionedi acido folico.

Concentrazioni sieriche di acido folico< 2ng/ml sono diagnostiche per la pre-senza di uno stato carenziale mentre va-lori >4ng/ml tendono ad escluderlo. li-velli compresi tra i 2ng/ml e 4ng/ml rap-presentano valori borderline che nonescludono con certezza la presenza diuno stato carenziale. mentre il dosag-gio del folato sierico risente della re-cente assunzione orale e/o dell’introi-to dietetico ed è più estesamente di-sponibile quale test diagnostico, il do-

saggio del folato intra eritrocitario ri-sente meno od affatto di condizioni con-tingenti alimentari ma è più difficilmentedisponibile quale test di routine, e vie-ne generalmente riservato alla valuta-zione di condizioni carenziali borderli-ne. In relazione alla cobalamina essacircola legata a due proteine di trasportola Haptocorrina e la transcobalamina.In assenza di uno stato gravidico un do-saggio di cobalamina <200pg/ml è dia-gnostico per la presenza di uno statocarenziale mentre valori >300pg/ml ven-gono considerati nella norma e valoricompresi tra i due precedenti non esclu-dono la presenza di uno stato caren-ziale. la presenza, comunque, di bassilivelli di cobalamina in corso di gravi-danza non necessariamente sonoespressione di uno stato carenziale dalmomento che il dosaggio dei metabo-lici omocisteina ed acido metilmaloni-co risultano sostanzialmente sovrap-ponibili nelle donne gravide con caren-za e nelle donne gravide in assenza dicarenza a testimonianza del fatto che ilriscontro di bassi livelli sierici può noncorrispondere alla presenza di uno sta-to carenziale tissutale. Una riduzione“fisiologica” della cobalamina in corsodi gravidanza è presente sino al 20%delle donne gravide e le indagini labo-ratoristiche di routine non permettonouna distinzione da un reale stato ca-renziale. l’olotranscobalamina, la for-ma biologicamente attiva legata allatranscobalamina, non risente dello sta-to gravidico ed è stata proposta comemarker per la valutazione dello stato ca-renziale. essa comunque non è dispo-nibile quale tecnica per l’uso clinico.

ciforme e le anemie talassemichePer le donne ingravidanza èconsigliata lasomministrazionedi 30-60 mg di ferroelementare/die e di15 mg/die per ledonne inallattamento. Èquantosuggeriscono Centerfor Disease Controland Prevention,American DieteticAssociation,American College ofObstretics andGynecology e Oms

Segue

FOCUS / ANEMIA24 gyneco aogoi Numero 2 - 2018

sEgUE Per saperne di più

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tutti i medicinaLi contenentiferro per via IV possono causaregravi reazioni da ipersensibilitàpotenzialmente fatali. tali reazioni sipossono verificare anche quando unaprecedente somministrazione è statatollerata (compresa una dose di provanegativa, vedere di seguito). sullabase dei dati attualmente disponibili, ibenefici di tutti i medicinali contenentiferro per via intravenosa continuano asuperare i rischi, a condizione che ci siattenga alle seguentiraccomandazioni.n I medicinali contenenti ferro per via

IV non devono essere usati insoggetti con ipersensibilità alprincipio attivo, al medicinalestesso o ad uno qualsiasi dei suoieccipienti, e nei soggetti conipersensibilità grave ad altrimedicinali contenenti ferro per viaparenterale.

n Il rischio di ipersensibilità èmaggiore nelle persone conallergie note (incluse le allergie aifarmaci) e nei soggetti conpatologie infiammatorie o delsistema immunitario (per es. lupuseritematoso sistemico, artritereumatoide), così come nei soggetticon anamnesi di asma grave,eczema o altra allergia atopica. Inquesti casi i medicinali contenentiferro per via IV devono essere usatisolo se si ritiene che il beneficiosuperi chiaramente il possibilerischio.

n Per minimizzare i rischi, imedicinali contenenti ferro per viaIV devono essere somministrati

secondo la posologia e il metodo disomministrazione descritti nelleinformazioni sul prodotto di ognisingolo medicinale.

n I medicinali contenenti ferro per viaIV devono essere somministratisolo quando sia immediatamentedisponibile personale qualificato,in grado di valutare e gestirereazioni anafilattiche/anafilattoidi,e apparecchiature di rianimazione.

n Tutti i medici che prescrivonoquesti medicinali devono informarei soggetti del rischio diipersensibilità prima di ognisomministrazione. le personeassistite devono essere informatidei sintomi correlati e deve essereloro richiesto di contattare conurgenza il medico in caso direazione.

n I soggetti devono esserestrettamente monitorati per lacomparsa di eventuali segni diipersensibilità durante e peralmeno 30 minuti dopo ognisomministrazione di un medicinalecontenente ferro per via IV.

n I medicinali contenenti ferro per viaIV non devono essere usati durantela gravidanza, se nonassolutamente necessario. Iltrattamento dovrebbe esserelimitato al 2° o al 3° trimestre, se siritiene che i benefici superinochiaramente i possibili rischi sia perla madre che per il feto. I rischi per ilfeto possono essere gravi eincludono anossia e sofferenzafetale.

La carne rossa non è così ricca di ferro come unacerta iconografia vorrebbe, rispetto alle carnibianche e al pesce. Per quanto riguarda le carnibianche, infatti, se si consumano i tagli più ricchi ditessuto muscolare come la coscia, la sovra-coscia o,il fuso, il quantitativo di ferro (1,5-2 mg/100 g) siavvicina, se non equipara, al contenuto di ferro dellecarni rosse (circa 2,5 mg/100 g). la carne di rana,con i suoi 6 mg/100 g e quella di cavallo con circa 4mg/100 mg sono tra le carni più ricche insieme conle frattaglie (la milza di bovino ne contieneaddirittura 42 mg/100 g!). la biodisponibilità delferro è comunque in genere più elevata quandovenga assunta, con la carne, frutta ricca di acidoascorbico (vitamina C) o verdura condita con limone.i Legumi sono ricchi in ferro ma anche infitati. Con un contenuto di ferro tra i 5 e i 9mg/100g, questi alimenti sono ricchi di potentiinibitori dell’assorbimento del ferro che hanno uneffetto chelante, cioè di “sequestro” nei confronti dimicroelementi come ferro, rame e zinco. Questi“antinutrienti” sono diminuiti dalla praticadell’ammollo che deve avvenire con acqua tiepida eleggermente acidificata (aggiungendo del succo dilimone) e dalla cottura che dovrà procedere, previasostituzione dell’acqua di ammollo, con acquanuova. la pasta con i ceci, le lenticchie con la carne ei fagioli al curry con l’abbinamento del tipo di carnepreferita sono una giusta combinazione perun’ottima assunzione di ferro.verdure. Il ferro non eme, presente nelle verdure,è favorito dall’assunzione di vitamina C all’internodello stesso pasto (l’assorbimento aumenta fino a2-3 volte). Con l’aiuto della vitamina C, gli ioni delferro sono trasformati, per reazione chimica, in unaforma assorbibile. si consiglia quindi di condire leverdure con qualche goccia di limone o consumarlecontemporaneamente ad alimenti ricchi divitamina C.in generaLe, L’assorbimento deL ferro èinfluenzato positivamente da tutti gli alimenti che,stimolando le secrezioni dello stomaco,contribuiscono a mantenere elevata l’aciditàdell’ambiente digestivo, poiché i succhi gastricifacilitano la dissociazione degli ioni del ferro dalresto del cibo (dissociazione che è peraltro favoritadalla cottura). Può essere consigliabile, in tal senso,l’uso delle erbe aromatiche (capaci di stimolare lesecrezioni gastriche) che, oltre ad insaporire carne epesce e a essere particolarmente ricche di ferro, cipermettono appunto di rendere il ferromaggiormente biodisponibile. Una precauzione da adottare è quella di nonpasteggiare con il the o bere il caffè a ridosso deiPasti ricchi di ferro (anche a un’ora di distanzadai pasti). È scientificamente dimostrato, infatti, chequeste bevande riducono l’assorbimento di ferro(del 39% per il caffè, del 64% per il the) a causa dellapresenza di sostante antinutrienti come i tannini ealcuni polifenoli che, legando il ferro, non lorendono disponibile all’assorbimento.

ciprocamente o della stessa macrocitosi fisiologica presente in corso di gra-vidanza. La sideremia, espressione del ferro legato alla sua proteina di tra-sporto (transferrina) presenta variazioni diurne con incrementi al mattinoe riduzioni la sera ed è fortemente influenzato dai pasti. Il valore della Tran-sferrina e del Total Iron Binding Capacity (TIBC) sono espressione delle pro-teine che trasportano ferro e della loro capacità di trasporto che tendonoad aumentare in condizione di ferrocarenza ma che risentono, nel con-tempo, di condizioni infiammatorie coesistenti, di infezioni croniche, dineoplasie, di patologie epatiche, di sindrome nefrotica o malnutrizione chene possono ridurre il valore mentre la gravidanza può di per se aumentareil valore della TIBC anche in assenza di uno stato carenziale. La saturazio-ne della Transferrina plasmatica, che rappresenta la percentuale di protei-na di trasporto del ferro (transferrina) legata al ferro indica, se inferiore al15%, una inadeguata assunzione di ferro od un intrappolamento del ferroa livello macrofagico espressione di un quadro infiammatorio (Anemia dadisordine cronico). In ultimo il recettore solubile della transferrina, fram-mento troncato del recettore di membrana della transferrina la cui sintesiè aumentata in corso di ferro carenza, pur non essendo influenzato dallacontemporanea presenza di quadri infiammatori risente di una bassa sen-sibilità (86%) e specificità (75%) che ne limita il suo utilizzo quale para-metro affidabile nella diagnosi di ferro carenza.

ferro. Cibi e consigli

LA notA AifA

ferro: ridurre il rischio di reazionigravi di ipersensibilitài medicinaLi contenenti ferro per via intravenosa (IV) non devono essereusati durante la gravidanza, se non assolutamente necessario. È una delleindicazioni contenute nella nota informativa importante su medicinalicontenenti ferro che l’Agenzia italiana del farmaco ha emanato nell’ottobre2013 in accordo con l’Agenzia europea dei medicinali (Ema)