TERZA LEZIONE:

• anemie carenziali• ferro• vit B12• ac folico

anemia

sanguinamento (acuto/cronico)

iporigenerativa

aumentata distruzione(emolitica)

progenitori eritroidi (anemia aplastica, CDA, PRCA) sintesi Hb (carenza Fe, talassemia) sintesi di DNA (carenza B12, ac folico) anemia da disordine cronico infiltrazione midollare (mieloftisi) anemia sideroblastica

difetto intrinseco

difetto estrinseco

AEAagenti fisici o chimiciinfezionifarmaciipersplenismo

difetti di membranadifetti enzimaticiporifirieemoglobinopatiePNH

anemia lieve anemia grave

asintomatica dispnea a riposoastenia tachicardia a riposodispnea da sforzo astenia marcatatachicardia da sforzo ridotto performance status

vertiginicefaleairritabilita’difficolta’ di concentrazioneinsonniaintolleranza al freddoanoressiadisturbi mestrualiriduzione della libidoimpotenza

sintomi dell’anemia iporigenerativa I

sintomi dell’anemia iporigenerativa II

pallore cutaneo

fragilita’ ungueale

perdita capelli

ipotensione

tachicardia

• difetto dei progenitori eritroidi (anemia aplastica, PRCA)

• difetto nella produzione di emoglobina (carenza Fe, talassemia, porfiria)

• difetto nella sintesi di DNA (carenza B12, ac folico)

• cause non note (anemia da disordine cronico)

anemia da ridotta produzione di RBC

anemia da carenza di ferro:

• 500-600 milioni di persone nel mondo;• bambini 1-2 anni;• ragazzi 11-14 anni;• donne 15- 45 anni (> 20% deplezione);

fabbisogno di ferro:• < 1.0 mg/giorno uomo;• 1.5 mg/giorno donna in eta’ fertile;• 500 mg per gravidanza

assorbimento del ferro:• duodeno (ferro elementare >>> eme);• carenza di ferro / assorbimento aumenta;• eccesso di ferro / assorbimento diminuisce;

Principali proteine del metabolismo del ferro:

transferrina (lega 2 atomi di ferro)

recettore della transferrina (lega 2 Tr e quindi 4 atomi di ferro)

ferritina (lega circa 4.500 atomi di ferro)

IRE-BP (regola le altre proteine)

Distribuzione del ferro nell’adulto (50-40 mg/Kg peso corporeo):

mg/Kguomo donna________________

ferro funzionale• Hb 31 28• mioglobina 5 4• enzimi 2 2

ferro di trasporto• transferrina < 1 < 1

ferro di deposito• ferritina 8 4• emosiderina 4 2

30 mg/dieTF

BM

RBC

17 mg/die

milza, fegato, midollo22 mg/die

24 mg/die

MΦΦfunzionaletrasportodeposito

duodeno

1 mg/die

30 mg/dieTF

BM

RBC

17 mg/die

7 mg/die

altri tessuti

duodeno

milza, fegato, midollo22 mg/die

24 mg/die

5 mg/die

1 mg/die

epatociti

MΦΦ

1 mg/die

funzionaletrasportodeposito

Fe duodeno

ceruloplasminaFe+++

Fe++

mucosa duodenale

transferrina

Fe/transferrina

TfR

eme

mioglobina

ferritina

IRE-BP

IRE-BP: iron-responsive element binding protein

proteina che si lega all’RNA e ne regola la traduzionemRNA che contengono IRE (sequenza 28 nucleotidi):

• recettore della transferrina• ferritina• ALA sintetasi

legame RNA alta affinita’: TfR ↑↑ ferritina ↓↓ALA-s ↓↓

legame RNA bassa affinita’: TfR ↓↓ ferritina ↑↑ ALA-s ↑↑

Cause di deplezione marziale:

aumentato fabbisogno 1) sanguinamento: tratto gastro-enterico

tratto genito-urinariotratto respiratoriodonazioni/prelievi frequenti

2) crescita

3) gravidanza ed allattamento

insufficiente apporto1) dieta inappropriata

2) malassorbimento: intestinalegastrectomia

normaleaccumulo deplezione

> 250 > 250 100 + 60 < 25 < 20 10 < 10

> 60 > 50 35 + 15 30 < 30 < 15 < 10

> 200 > 150 115 + 50 < 115 < 115 < 60 < 40

Ferritina µµg/L

Saturazione TF (%)

Sideremia

Hb

normale normale normale normale normale normale bassa

terapia dell’anemia da carenza di ferro:

a) eliminare la causa della deplezione1) visita ginecologica2) EGDscopia3) visita chirurgica (emorroidi)

b) tipo di ferro:1) solfato ferroso per bocca2) ferro carbonato per bocca3) ferro destrano EV

c) durata della terapia:1) almeno 6 mesi per bocca2) almeno 1 mese EV

d) controllo dell’efficacia:1) controllare crisi reticolocitaria (1 settimana)2) controllare incremento Hb (1 mese)3) controllare ferritinemia (6 mesi)

Nuovi tests utili nella carenza di ferro:

• dosaggi seriali della sideremia dopo somministrazione orale di Ferrograd (una capsula contiene 64 mg di ferro elementare rispetto a 2-3 mg di tutto il pool plasmatico)

• dosaggio sierico del recettore della transferrina (TfR) (correla con la sopravvivenza degli eritrociti)

accumulo di ferro (emocromatosi)

Diagnosi:

•saturazione della transferrina

•ferritina sierica

•biopsia epatica

•genetic testing

•RMN

normale

Sovraccarico di ferro:

aumentato assorbimentoHLA-linked (ereditario)anemie refrattarie con iperplasia eritroideepatopoatia cronicaporfiria cutanea tardadifetti congeniti (atransferrinemia)

dieta inappropriatavitaminealcool

sovraccarico parenteraletrasfusioniterapia marziale EV

sequestrazione organo-ristrettaemosiderosi polmonare idiopaticaemosiderosi renale

Emocromatosi ereditaria:

autosomica recessiva

omozigosi circa 05% popolazione mondiale

eterozigosi oltre il 10%della popolazione mondiale

sintomi clinici tardivicute --> iperpigmentazionefegato --> insufficienza epaticacuore --> cardiomiopatiaarticolazioni --> artrite/artrosipancreas --> diabete

• difetto dei progenitori eritroidi (anemia aplastica, PRCA)

• difetto nella produzione di emoglobina (carenza Fe, talassemia, porfiria)

• difetto nella sintesi di DNA (carenza B12, ac folico)

• cause non note (anemia da disordine cronico)

anemia da ridotta produzione di RBC

Se i RBC non raggiungono il periferico perche’ muoiono a livello midollare

= eritropoiesi inefficace

anemia megaloblastica (macrocitica, iporigenerativa)

sintesi del DNA > sintesi RNA > sintesi proteine

• nucleo grande immaturo (2-4N)

• citoplasma grande maturo

• dissociazione nucleo/citoplasmatica (megaloblastosi)

cause piu’ frequenti: carenza vit B12 e/o ac. folico

Vitamina B12 (CN-Cbl)

• prodotta da batteri

• erbivori assumono con la dieta

• proteine animali sono la principale fonte nell’uomo

• CN-Cbl prodotta nel colon non è assorbita

• non si denatura con la cottura

• una bistecca di 100 gr oltre 10 µµg di CNCbl

• dieta giornaliera contiene circa 5-30 µµg

• fabbisogno giornaliero circa 2-5 µµg

• assorbimento a livello ileale

• accumulo nell’organismo sotto forma di coenzima

• contenuto totale 2.5-5 mg (soprattutto fegato)

• 3-4 anni per depletare le scorte

stomaco

duodeno

ileo

saliva/esofago

CNCbl cibo proteina R FI FI-R TC-II

Cause di carenza di vitamina B12:

dieta insufficiente

fattori gastrici• insufficiente dissociazione dal cibo• deficit congenito di FI• atrofia della mucosa gastrica• gastrectomia totale/parziale• assenza di secrezione di FI (anemia perniciosa)

fattori intestinali• insufficiente proteolisi pancreatica• sequestrazione da flora intestinale• difetti di assorbimento ileale

difetti congeniti nel trasporto

difetti metabolici congeniti

difetti metabolici acquisiti

Acido folico

• presente in abbondanza in frutta e verdura

• prodotto da alcuni batteri intestinali

• contenuto medio della dieta giornaliera circa 1.000 µµg

• fabbisogno giornaliero circa 100-200 µµg

• contenuto totale medio 5 mg (soprattutto fegato)

• assorbimento digiuno prossimale e ileo

• ricircolo entero-epatico

Cause di carenza di folati:dieta insufficiente/aumentato fabbisogno

• 300-500 µg/die gravidanza/allattamento;• 4-10 mg/die periconcepimento;• emolisi cronica

difetti di assorbimento da difetto congenito da processo infiammatorio

• morbo celiaco• intolleranza al glutine

da processo infettivo• enteriti virali• sprue tropicale

difetti congeniti nel trasporto

da farmaci• alcool• metotrexate• Bactrim• estroprogestinici

sintomi anemia megaloblastica

pancitopeniascompenso cardiacoinfertilita’/sterilita’disturbi psichiatricidisturbi neurologici (parestesie mani e piedi, sensibilita’ profonda)disturbi digestivi (diarrea, anoressia, gastralgie)iperpigementazione cute

esami ematochimici:• acido folico;• vitamina B12;• HYS/MMA;

diagnosi differenziale:• anemia da carenza di B12• anemia da carenza di folati• sindrome mielodisplastica• anemia da farmaci• insufficienza epatica• ipotiroidismo

aspirato midollare

Anemia macrocitica con reticolociti bassi:

esofago

cardias

piccola curvaturaduodeno

piloro

antro

fondo

grande curvatura

EGDscopia

fondo duodeno

mucosa gastrica atroficamucosa gastrica normale

gastrite atrofica da autoanticorpi anti-cellula parietale

placca del Peyer valvola ileo-cecale

epitelio intestino tenue normale (ileo)

intestino normale malattia celiaca

Tests particolari per anemia megaloblastica

test di Schilling:fase I (CN-[57C]Cbl + CN-Cbl --> dosaggio urine CN-[57C]Cbl fase II idem + FI --> dosaggio urine CN-[57C]Cbl fase III idem dopo terapia antibiotica

dosaggio sierico omocisteina (HCYS) e acido metilmalonico (MMA)

esami microbiologici feci

EGDscopia

ECO intestinale/colonscopia