Il lattante che non cresce Pietro Di Stefano

Centro Hub Malattia Celiaca Prov.Trapani Area Pediatrica Responsabile: P. Di Stefano Area Adulti Responsabile: A. Ditta

5° CONVEGNO NAZIONALE AIC

3° WORKSHOP RICERCA FC

Roma 4 Novembre 2016

Jennifer è una lattante di mesi 5 e 15 giorni ricoverata con diagnosi di grave distrofia

Anamnesi fisiologica

Nata a termine, da parto

eutocico, dopo una

gravidanza decorsa

normalmente.

Peso alla nascita di

3660 gr. Adattamento postnatale fisiologico Eseguita solo la prima dose di vaccino.

Genitori non consanguinei Nell’ anamnesi familiare non segnalate patologie significative

Allattata dalla nascita con latte intero adattato. Crescita regolare fino al terzo mese.

Al terzo mese Crescita staturo ponderale nella norma Peso 5400 gr Lunghezza 59 cm C.cranica 40 cm

Anamnesi patologica prossima Nei mesi precedenti non aveva avuto episodi febbrili né aveva assunto farmaci. Dal terzo mese di vita : • alvo diarroico con feci chiare poltacee maleodoranti (4-5 die) • rifiuto progressivo della poppata • progressiva decanalizzazione ponderale

All’ingresso in reparto peso inferiore al 3°

percentile Peso 4700 gr Accrescimento staturale idoneo Lunghezza 64 cm C. Cranica cm 42 Deflessione della curva di crescita

Definizione Ritardo di crescita

. La curva di crescita attraversava due linee maggiori di percentile nel tempo

Krugman S. Am Fam Phys 2003

E.O.: Aspetto minuto. F.A. pervia, normotesa. Cute di colorito pallido. Dermatite al perineo. Attività cardiorespiratoria regolare. Addome globoso, prominente, con pareti muscolari assottigliate ed ipotoniche. OI nei limiti. Ipotrofia muscolare e del sottocutaneo molto evidente alla radice delle cosce, glutei a borsa di tabacco.

Di umore irritabile. Inappetente. Reazioni evocate recessive presenti

Esami di I livello

Bergman P. Austr Fam Phys 2005

ESAMI EMATOCHIMICI: •GR: 4.680.000 • Hb 10 g/dI • MCV 69,6 fL • MCH 20,1 pg • RDW 16,1 % vn11,50-14.50 • PLT 447.000 • GB11.550 N37% L52% E 0,07% •Ferritina 3,2 ng/ml •Trasferrina 380 mg/dl vn 200-320 •Recettore Solubile della Trasferrina 1,78 mg/l (vn 0,83-1.76 mg/l) • Sideremia 40 mg/dl

Anemia microcitica ferro carenziale

ESAMI EMATOCHIMICI:

Livelli serici di

• acido folico 4 ng/ml (vn 4,6-18,7)

• vit. B12 238 pg/ml (vn 191-663)

• vit. D 18 ng/ml (vn 14-42)

•Attività protrombinica 97% • INR 1,05 • aPTT 24,1 sec. • Fibrinogeno 270 mg/dI Ormoni tiroidei •T.S.H 2,11 U/I FT4 1,70 ng/dl

livelli serici di vit. K non alterati

Folatemia ridotta

ESAMI EMATOCHIMICI:

•Azotemia 16 mg/dl vn 10-50 •Creatinina 0,1 mg/dI vn 0,7-1-2 •Glicemia 76 mg/dI •Amilasi pancreatica 40 U/l •PCR 0.06mg/dl ( vn <0,5) •Col.Tot. 83 mg/dl

(vn < 200)

• TG: 102 mg/dl

( vn <200)

•

• Na135 mEq/I • K 3.6 mEq/I • Cl 106 mEq/I • Ca 10,1 mg/dI • P 5 mg/dI • Mg 1,67 mg/dI

Esami

bioumorali

nell’ambito

metabolico

nella norma

ESAMI EMATOCHIMICI: •EGA: Ph 7,35 HCO3 22 mEq/l pCO2 35 mmHg •AMMONIEMIA 21 vn 11-55 •PROT. tot. 6 g/dl •Albumina 3,1 g/dl •IgG 526 IgA 76 IgM 58 IgE25 •GOT/GPT 55/45 U/l • GGT 8 U/I • Fosfatasi alcalina 200 U/I

Nella norma la funzionalità epatica

Non acidosi Ammoniemia nella norma

ESAMI EMATOCHIMICI:

•Es.Urine ed Urinocoltura negativi. •Coltura delle feci per germi e ricerca del virus negativi

Cause organiche 70

30 Cause non organiche

0%

100%

Dal punto di vista eziologico differenziare

30 Cause non organiche

0%

100%

Anamnesi dietetica

Quante poppate al giorno?

Quanto latte per poppata somministrato e

quanto assunto?

Com'è preparata la formula?

Conto del totale apporto calorico

Anamnesi socio-familiare

Quando e dove mangia?

Con chi mangia?

Ci sono fattori di stress familiare?

Problemi economici?

Malattie mentali, depressione?

non hanno evidenziato errori alimentari responsabili di un inadeguato apporto calorico

Cause organiche

70 Inadeguato assorbimento

Eccessiva perdita

Aumentato consumo

Difetto di utilizzazione

0%

100%

Eziologia ipotizzare

Cause organiche 70

0%

100%

Eziologia

Inadeguato assorbimento

sospettare

APLV ?

APLV / IPLV

IgE mediate

Allergia gastrointestinale Immedia

Cellulo-mediate

Enterocolite indotta da proteine alimentari

Forme miste

Gastroenterite eosinofila

Sicherer S. Pediatrics 2007

Malassorbimento Eccessiva perdita

nella forme

• Si verifica nei primi 3 mesi di vita

• Gravi sintomi: irritabilità, vomito protratto 1-3 ore dopo il

pasto, diarrea ematica (disidratazione), anemia,

distensione addominale, arresto della crescita, letargia

• Diagnosi: eliminazione delle PLV e successivo

scatenamento

• Colon: ascessi criptici e diffuso infiltrato infiammatorio

(plasmacellule)

• Duodeno: edema, infiammazione e lieve danno ai villi

Sicherer S. Pediatrics 2007

Enterocolite indotta da proteine alimentari

• Si verifica nel lattante o più spesso nel bambino

• Caratterizzato da infiltrazione eosinofila mucosa

(esofago, stomaco, intestino)

Eosinopilia in circa il 50 % dei pazienti

• Forma più comune: RGE (esofagite eosinofila)

• Disfagia, pirosi, epigastralgia, dolori addominali,

diarrea, scarsa crescita

• Non sempre risponde alla eliminazione PLV

Gastroenterite eosinofila

Sicherer S. Pediatrics 2007

La piccola assumeva un idrolisato spinto di proteine del latte vaccino da un mese senza beneficio. RAST LATTE E FRAZIONI ESITO NEGATIVO ALL’INGRESSO

RGE

Disordini alimentari

(inappetenza, sazietà precoce, rifiuto del cibo)

Irritabilità o pianto inconsolabile

Ruminazion

Inarcazione del dorso

Ematemesi

Episodi di cianosi

Disturbi respiratori

Riduzione o arresto di crescita

Anemia

NASPGHAN Guidelines JPGN 2001

Ridotto introito

Eccessiva perdita

Anamnesi

Inadeguato assorbimento

Diarrea post-infettiva

Diarrea post-infettiva richiede

Reinfezione con lo stesso

agente eziologico

Infezione con un agente diverso

Malassorbimento

E. coli enteropatogeni,

Clostridium difficile

Giardia Lamblia,

Cryptosporidium

Intolleranza secondaria al lattosio

Intolleranza alle proteine del latte vaccino

ESAMI EMATOCHIMICI:

•Es.Urine ed Urinocoltura negativi. •Coltura delle feci per germi e ricerca del virus negativi

Intolleranza ai carboidrati

• pH nelle feci 6,5 • sostanze riducenti delle feci assenti

Anamnesi

Inadeguato assorbimento

Fibrosi cistica

J. HA ESEGUITO TEST DEL SUDORE CON ESITO NEGATIVO (17.73 mEq/KgCl vn <40)

Cause organiche

70

Aumentato consumo

0%

100%

Eziologia

Aumentato consumo metabolico

1. Ipertiroidismo:

funzionalità tiroidea nella norma

2. Malattie croniche cardiopatie

RX TORACE ED ECO ADDOME ENTRAMBI CON ESITO DI NORMALITA’. ALL’ECOCARDIO PICCOLO FOP CON MINIMO SHUNT SX>DX.

Cause organiche

Difetto di utilizzo

70

0%

100%

Eziologia

Difetto di utilizzo

1. Malattie genetiche (trisomie 21, 18, 13)

2. Malattie metaboliche (amminoacidopatie)

Esame obiettivo Assenza di ittero

Assenza di dismorfismi

Obiettività addominale con

distensione, addominali, ma

assenza di epato-splenomegalia

Bergman P. Austr Fam Phys 2005

Malattie

metaboliche

Esami di II livello

Cariotipo

Ph-metria

Breath-test

Endoscopia superiore ed

inferiore

Bergman P. Austr Fam Phys 2005

Colpo di scena

La nonna informa che • la bambina da due mesi assumeva pastina • il papà all’età di 3 anni aveva avuto diagnosticata la malattia celiaca ed aveva praticato dieta priva di glutine per un anno

HA ESEGUITO MARKES PER CELIACHIA CHE HANNO EVIDENZIATO:

Anti transglutaminasi IgA 0,3 U/ml ( vn < 5 negativo) IgG 1,0 U/ml ( vn <7 negativo)

EMA negativi

HA ESEGUITO MARKES PER CELIACHIA CHE HANNO EVIDENZIATO:

Anticorpi anti gliadina deaminata IgA > 200 AU/ml (vn < 25 negativo) IgG 135 AU/ml (vn <25 negativo)

Predisposizione genetica per la malattia celiaca Aplotipo genetico (HLA DQ2 R3).

Non è stata eseguita la biopsia intestinale per il rifiuto dei genitori.

J. è stata messa a dieta priva di glutine.

Dopo una prima fase in cui il peso si è mantenuto stabile e l’alvo diarroico con feci maleodoranti ed untuose la piccola ha cominciato a riprendere peso.

A 7 mesi ricovero finalizzato alla reintroduzione del latte vaccino adattato

Al 9° mese

peso kg 9

ESAMI EMATOCHIMICI:

•GR: 4.880.000 • Hb 12 g/dI • MCV 77,6 fL • MCH 24,9 pg • RDW 14,1 % • PLT 447.000 •Ferritina 13,2 ng/ml • Trasferrina 240 mg/dl

il protocollo diagnostico

• identificare il maggior numero di celiaci

• evitare false diagnosi

La disponibilità di test sierologici di

grande affidabilità per la malattia

celiaca ne hanno semplificato

ANTICORPI ANTI- ENDOMISIO (EMA)

La ricerca degli anticorpi anti-endomisio

(EmA) di classe IgA è sicuramente da

considerare

il “test di eccellenza” per la diagnostica della

malattia celiachia

ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI (IgA tTG)

1997 (W. Dieterich)

alta sensibilità

specificità lievemente inferiore agli

EMA (2-5% di falsi positivi in caso di infezioni

intestinali, specie giardiasi, patologia autoimmune,

malattie epatiche)

ANTICORPI ANTI GLIADINA (AGA)

•Per molto tempo hanno rappresentato l’esame di elezione per la diagnosi sierologica di celiachia

La risposta anticorpale verso la gliadina

• è la prima a comparire in ordine di tempo

dopo l’introduzione del glutine

• è il test sierologico più utile nei bambini di

età inferiore ai due anni,

epoca in cui gli anticorpi anti-endomisio (EMA)

e gli anticorpi anti-transglutaminasi tissutale

(tTG), possono risultare falsamente negativi.

(Tonutti e al., J Clin Pathol,2003)

SPECIFICITA’ E SENSIBILITA’ DEI TEST

DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA

Sensibilità tests sierologici

sensibilità specificità

AGA IgA 86% 78%

AGA IgG 82% 70%

Il loro utilizzo è ormai considerato superato

L’unica indicazione era rappresentata

dalla presenza di bambini di età inferiore ai 2

anni

nei casi con deficit di IgA totali

Husby S et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition

Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54: 136-60.

Negli ultimi anni, la diagnostica sierologica

della malattia celiaca si è arricchita

di un nuovo marcatore

gli anticorpi diretti contro i peptidi deamidati

di gliadina (DPG-AGA IgG e IgA)

Accuracy of testing for antibodies to synthetic gliadin-related peptides in celiac disease.

Sugai E, Vazquez H, Nachman F, Moreno ML, Mazure R, Smecuol E, et al. Clin

Gastroenterol Hepatol 2006; 4:1112-7.

Anticorpi anti peptidi deamidati di

gliadina (DGP-AGA)

L’anticorpo di classe IgG è la vera novità

Anticorpi anti peptidi deamidati di gliadina

(DGP-AGA)

Volta et al. Deamidated gliadin peptide antibodies as a routine test for celiac disease: a prospective analysis

J Clin Gastroenterol 2009

test SENSIBILITA’ SPECIFICITA’

IgA tTG 93,7% 96,6%

IgA EMA 91,6% 100%

IgA DGP 84,3% 79,8%

IgG DGP 82,3% 98,9%

Diversi lavori riportano

Sensibilità

92% per la classe IgA

91% per la classe IgG

Specificità

elevata per i DPG-AGA di classe IgG

(99%).

Anticorpi anti peptidi deamidati di

gliadina (DGP-AGA)

Ricerca associata di antitranglutaminasi

tissutale (tTG IgA) e antipeptidi deamidati di

gliadina (DPG-AGA IgG)

offre migliore accuratezza diagnostica per la

M.C.

Volta, Umberto MD; Granito, Alessandro MD; Parisi, Claudia MD; Fabbri, Angela MD; Fiorini, Erica

MD;Piscaglia, Maria MD; Tovoli, Francesco MD; Grasso, Valentina MSc; Muratori, Paolo MD; Pappas,

Georgios MD; De Giorgio, Roberto MD, PhD

DIAGNOSI DI CELIACHIA

L’anticorpo anti gliadina deaminata di classe IgG

nei deficit di IgA

– ha sensibilità diagnostica comparabile agli anticorpi IgG anti tTG

Basso D, Guarisio G, Fogar p, Meneghel A et al. Antibodies against synthetic deaminated gliadin peptides for celiac disease diagnosis and follow up in children. Clin Chem 2009; 55: 150-7

Anticorpi anti peptidi deamidati di

gliadina

(DGP-AGA)

– Sotto i due anni di età

• Gli anticorpi anti gliadina deaminata di classe IgG possono essere proposti come valido marcatore anticorpale essendo la sensibilità delle anti- tTG IgA più bassa.

Liu E, Li M, Emery l, Taki I et al. Natural history of antibodies to deaminated gliadin peptides and transglutaminase in early childhood celiac disease. J. Ped Gastro Nutr 2007; 45: 293-300

Basso D, Guarisio G, Fogar p, Meneghel A et al. Antibodies against synthetic deaminated gliadin peptides for celiac disease diagnosis and follow up in children. Clin Chem 2009; 55: 150-7

Anticorpi anti peptidi deamidati di gliadina

(DGP-AGA)

Adattato da Basso, D. et al. Clin Chem 2009;55:150-157

Sensitivity Specificity

≤ 2 anni

DGP-AGA IgA 80.0 93.8

DGP-AGA

IgG

96.7 100

tTG IgA 90 100

I casi di M.C. diagnosticati presso il nostro

centro da settembre 2009 ad agosto 2016 di età

compresa tra 13 e 27 mesi sono stati 18.

Tutti presentavano IgA totali nella norma

Tutti HLA compatibili

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a prelievo

venoso con dosaggio di anticorpi anti-

transglutaminasi (tTG) e anticorpi anti-endomisio

(EMA) di classe IgA, anticorpi antigliadina

deamidata (DPG-AGA) di classe IgA e IgG.

CASISTICA

Tutti i pazienti studiati per sospetta malattia

celiaca erano sintomatici ed 11 sono stati

sottoposti a esofago-gastro-duodenoscopia con

biopsia intestinale.

E’ stata riscontrata

in 17 pazienti positività per anti-tTG ed EmA di

classe IgA, anti peptidi deaminati di gliadina di

classe IgA,IgG

in un paziente negatività per anti-tTG ed EmA

di classe IgA, positività per anticorpi antigliadina

deaminata di classe IgA,IgG.

CASISTICA

GRAZIE PER L’ATTENZIONE