Disordini Correlati al Glutine

Luca Elli M.D., Ph.D.

Centro per la Prevenzione e Diagnosi della Malattia Celiaca

Gastroenterologia 2

Fondazione IRCCS Cà Granda - Policlinico

Feltre, 27 maggio 2016

I DISORDINI GLUTINE CORRELATI

un problema di internet o una realtà

scientifica?

Ratio citazioni Google/Pubmed 5000/1

Il numero di citazioni internet è 10 volte

maggiore di quello della malattia di

Alzheimer, del tumore gastrico e della

mammella

Lady Gaga, Gwyneth Paltrow e Oprah

Winfrey seguono una g-free diet

≈ 15-18 milioni di americani seguono

una GFD senza essere celiaci ed altri

20 milioni stanno pensando se

iniziare una dsg

Elli, BMJ 2012

879.924.770 - 1.466.541.296 $/mese.

Malattia celiaca 2012: 875 items

Sensibilità al glutine 2012: 92

There is a little hidden bird – find it !

HOMO SAPIENS

DA 10 MILA ANNI

FA AD OGGI

PERCHE’ IL GLUTINE

Frumento Antico

Moderno

Alto contenuto cromosomico

GRANO ORZO SEGALE AVENA

FARRO KAMUT SPELTA TRITICALE

DilemmaFrumento a basso

contenuto genico

Alto valore nutrizionale

Bassa resa produttiva

Scarsa resistenza ai

parassiti

Frumento ad alto

contenuto genico

Basso valore

nutrizionale

Alta resa produttiva

Alta resistenza ai

parassiti (ATI)

Formazione di molecole

potenzialmente immunologicamente

attive

Sapone, BMC Med 2012

CLASSIFICAZIONE

I DISORDINI GLUTINE

CORRELATI

Autoimmune

DH

Celiachia

Atassia

Allergica

Allergia Alimentare

Non AI/non Allergica

Sensibilità al glutine

Allergia al

grano non IgE

mediata

Autismoschizofrenia

BMS MenetrierSM

Enteropatia cronica indotta dalla ingestione di

glutine in soggetti geneticamente predisposti

E’ la più frequente enteropatia cronica in Europa

e USA (≈ 1/150)

Danno “ principalmente ” a livello del piccolo

intestino caratterizzato da:

ATROFIA DEI VILLI INTESTINALI

LINFOCITOSI INTRAEPITELIALE

IPERPLASIA DELLE CRIPTE

Malattia Celiaca

The first description of

celiac disease (CD) is

attributed to Aretaeus, who

described a chronic

diarrhoea with weight loss.

Araeteus the Cappadocean

2nd century AD

In his lecture “On the Coeliac

affection” (London, 1887) he

reported a chronic

malabsorption occurring in

1-5 yrs old children.

Samuel Gee

1839-1911

Willem K. Dicke

1905-1962

In 1950 he identified gluten

as the main aetiological

factor of CD. After a few

years the introduction of

jejunal biopsy allowed to

confirm the first CD

diagnosis

Cenni Storici

- Rara

- Pediatrica

- Considerata sinonimo didiarrea e malassorbimento

Malattia CeliacaIl Passato

- Comune (1:100)

- Esordio a qualsiasi età

- Spesso asintomatica o

paucisintomatica

- Patogenesi immunomediata

Malattia CeliacaIl Presente

Fattori sconosciuti

(virus?)

Glutine Gliadina

Fattori genetici

Patomeccanismo

Alterata risposta immunitaria

Risposta Immunitaria

Transglutaminasi tissutale

(tipo 2)

Glutine (gliadine)

Aplotipi HLA II

DQ2-DQ8

Fattori Patogenetici

Gluten specific T cells get stimulated and proliferate

Gluten peptides react with tTG in the subepithelial lamina propria

Gluten peptides get crosslinked and deamidated and are presented to T cells by APC with HLA-DQ2 or -DQ8

These antibodies are bound in the tissue or released into the blood

These T cells stimulate B cells to produce antibodies to gluten and tTG

These (Th1) T cells cause mucosal destruction and villous atrophy

(Myo-) Fibroblast

MMP-1,-3,-12

Modified from D. Schuppan

Gluten peptide

Deamidated gluten peptide tTG

Duodenal intestinal Barrier

Presentazione HLA DQ2 mediata

Peptidi gliadinici

complessi TG2-gliadina

TG2

Anticorpi

Schuppan D, Gastroenterology 2000

Presentazione da parte delle APC

Azione della tTG

Gliadina

HLA II

tTG

Gliadina

deamidata

NH

Modified from D. Schuppan

1982 1987 1992 1997 2002 20070

100

200

300

Calendar year

Ce

lia

c p

ati

en

ts

(n)

Incidenza ASL Brescia

• Cecoslovacchia 1:218• Estonia 1:88• Finlandia 1:99• Ungheria 1:85• Irlanda 1:122• Italia 1:106• Norvegia 1:262• Portogallo 1:134• Spagna 1:118• Svezia 1:190• Svizzera 1:132• Paesi Bassi 1:198• Regno Unito 1:100 • USA 1:133• Australia 1:251

Prevalenza

EpidemiologiaThe Coeliac Iceberg

1 soggetto

diagnosticato

8-10 soggetti

celiaci non

diagnosticati

sintomi

classici

nessun sintomo

(celiachia silente)

30-40%

45-50%

15-20%

sintomi

extraintestinali

Quadri sintomatologici

QUADRO CLASSICO

• Diarrea cronica o ricorrente

• Dimagramento o arresto della crescita

• Deficit vitaminici e di oligoelementi

- Almeno 1/3 dei casi

- Frequente nella prima infanzia e nell’anziano

- Ritardo diagnostico anche di anni

- In genere risposta rapida alla dieta priva di glutine

QUADRO ATIPICO

INTESTINALI

• Alterazioni dell’alvo

• Dolori addominali

• Meteorismo

• Dispepsia

NON INTESTINALI

• Anemia sideropenica o

macrocitica

• Crampi, parestesie

• Aborti o infertilità

• Osteoporosi o fratture

• Ipertransaminasemia

CELIACHIA SILENTE

Soggetti senza sintomi ma con lesioni

intestinali compatibili

- Familiari di celiaci

- Soggetti con malattie associate alla

celiachia

- Screening di popolazione

• Presente nel 30-40 % dei celiaci

• Spesso unico sintomo

• Nei dispeptici prevalenza di celiachia doppia rispetto alla popolazione generale

Se <45 anni e senza segni di allarme

screening sierologico per celiachia

Se >45 anni e/o con segni di allarme

in caso di EGDS negativa, biopsiare duodeno

Dispepsia

CARENZA DI FERRO

• Letteratura

sintomo extraintestinale più frequente

• Casistica personale

50% dei celiaci adulti ha anemia

>70% ha carenza di ferro

20% anemia unico sintomo

• Negli anemici

6-14% ha celiachia

60% non ha sintomi intestinali

• Presente nel 40% dei celiaci alla diagnosi

• Spesso unico segno di malattia

• Biopsia epatica normale o aspecifica

• Si risolve con la dieta priva di glutine

• Rappresenta circa il 10% delle forme idiopatiche

IPERTRANSAMINASEMIA

QUADRI CLINICI MOLTO DIVERSI

MALATTIA FREQUENTE

PUO’ ESORDIRE A QUALSIASI ETA’

TALORA ESORDISCE CON

COMPLICANZA/MALATTIA ASSOCIATA

MALATTIE ASSOCIATE

• Alopecia areata

• Fibrosi cistica

• Malattie infiammatorie

croniche intestinali

• Malattie del connettivo

• Sarcoidosi

• Addison’s disease

• Nefropatia a depositi

mesangiali di IgA

• Atopia

• Dermatite erpetiforme

• Diabete mellito tipo I

• Malattie della tiroide

• Deficit di IgA

• Sindrome di Down

• Sindrome di Sjögren

• Malattie epatiche

• Psoriasi

- crampi, tetania, dolori articolari

- ipertransaminasemia

- anemia

- afte, glossite, cheilite

- aborti ricorrenti, infertilità

- osteopenia, osteoporosi, osteomalacia

- insufficienza cardiaca

- atassia, polineuropatia, epilessia

NON SEMPRE

DOVUTI SOLO A

MALASSORBIMENTO

SINTOMI EXTRAINTESTINALI O

SEGNI DI CELIACHIA

CELIACHIA COME MALATTIA SISTEMICA

IMMUNOMEDIATA

-1963-66 prime segnalazioni di una manifestazione

extraintestinale glutine-dipendente (dermatite erpetiforme)

Marks J et al, Lancet, 1966

- 1996 coinvolgimento glutine-dipendente del sistema

nervoso

Hajivassiliou M et al, Lancet 1996

- 2004 dimostrazione che nei celiaci alcune citochine

circolanti influenzano direttamente l’osteoclastogenesi e

correlano con la perdita di densità ossea

Taranta A et al, J Bone Miner Res 2004

-

• Digiuno-ileite ulcerativa

• Linfoma non-Hodgkin a cellule T (EATL)

• Neoplasie epiteliali (?)

• Sprue refrattaria

RISCHIO RELATIVO AUMENTATO

INCIDENZA RARA

Complicanze

CD

P

RE

VA

LE

NC

E (

%)

JAMA, 2002

NHL(653)

IgA EMA IN PAZIENTI CON LINFOMA NON-HODGKIN

E NELLA POPOLAZIONE GENERALE ITALIANA

0

0.2

0.6

1.0

0.4

0.8

CONTROLS(5720)

0

4.0

12.0

20.0

8.0

16.0

ANYLYMPHOMA

GUTLYMPHOMA

T-CELLLYMPHOMA O

DDS

RA

TIO

FO

R T

HE

RIS

K O

F N

HL

If we consider a hypothetical Varese population composed by 99,000 healthy

subjects (risk for GI NHL 4.8 per 100.000 person/year) and 1,000 undiagnosed

and untreated CD patients (prevalence 1%) (risk for GI NHL 6.2 per 100,000

person/year) the non-CD subjects generates 4.7 GI NHL per year and the

undiagnosed CD subjects generates 0.062 GI NHL; thus, all the CD population

will take 16 years to develop only one GI NHL.

CRITERI DI

SELEZIONE

Sintomi

Istologia duodenaleAnticorpi

Genetica HLA

Diagnosi

Test Sierologici

Esami ematici di laboratorio, ricerca Ab (IgA, IgG)

- Anti gliadina/gliadina deamidata

- Anti endomisio

- Anti transglutaminasi (TG)/Open TG

Tipizzazione HLA classe 2

Test rapidi (xeliac/simtomax)

IgA

• Elevata predittività

per identificazione

pazienti con

sospetta malattia

celiaca

• Confermano che il

danno intestinale è

glutine dipendente

IgG

• Predittività elevata

solo in pazienti con

deficit di IgA

• Il loro impiego è

spesso fuorviante

(per l ’ elevato

numero di falsi

positivi) in soggetti

con normali valori

di IgA

Ig

Schuppan D, Am J Gastroenterol 2010

Ab anti Endomisio

Pro Cons

Test con sens/spec

migliori

Costoso (substrato

esofago scimmia/cordone

ombelicale)

IF: operatore dipendente

Bassa riproducibilità

Esofago di scimmia Cordone ombelicale

Schuppan D, Am J Gastroenterol 2010

Ab anti Transglutaminasi 2

(human recombinant)

Pro Cons

Test con alta sens/spec Meno spec degli EmA

ELISA (basso costo)

Alta riproducibilità

Courtesy of Martin Hils, Zedira Gmbh

Ab anti Open Transglutaminase

Novel epitopes accessible

by stabilization of open

conformation TG2 ?

Inhibitor Binding

Patients subgroup Closed tTG Open tTG

Overt celiac disease (villous atrophy) 13/30 28/30

Mild enteropathy celiac disease (early stage) 1/14 13/14

Unresponsive treated celiac disease 0/16 9/16

Patients without celiac disease 0/25 4/25

Lindfors et al. J Clin Immunol 2011

Ab anti Open Transglutaminase

Schuppan D, Am J Gastroenterol 2010

IgA

Sens (%) Spec (%) VPP (%)(pretest 5%)

VPN (%)(pretest 5%)

AGA 85 (57-100) 90 (47-94) 19 99

Anti DPG 88 (74-100) 95 (90-99) 44 99

EmA 96 (86-100) 99 (97-100) 83 99

Anti tTG* 98 (78-100) 96 (90-100) 65 99

* NB Titolo

Schuppan D, Am J Gastroenterol 2010

Tipizzazione HLA

Celiaci

DQ2-DQ8

Popolazione

• HLA DQ2/DQ8 positivo non identifica automaticamente un

soggetto come celiaco

• Nei casi dubbi l’assenza di un genotipo compatibile (DQ2

o DQ8) può far escludere la diagnosi (anche in pazienti a

DSG)

• La genotipizzazione HLA potrebbe essere utile all’interno

delle famiglie per identificare i possibili soggetti a rischio

ed instaurare un follow up adeguato o per escludere il

rischio

Tipizzazione HLA

nella pratica clinica

ISTOLOGIA

lesione prossimale distale

stadi diversi di lesione dal normale al patologico

Marcatori endoscopici

Scomparsa delle

pliche

Vasi visibili

Fissurazioni Scallopin

g

C

D

Classificazione Marsh Oberhuber

Tipo 2Tipo 1

Tipo 3cTipo 3a Tipo 3b

Lesione tipo I

Villi normali ma con incremento patologico del

numero dei linfociti intraepiteliali

L’ incremento dei linfociti intraepiteliali in una

biopsia del piccolo intestino per altri versi

normale è un reperto aspecifico, ma in circa il

10% dei casi può essere la presentazione iniziale

della malattia celiaca.

Perciò tutti i pazienti con queste caratteristiche

dovrebbero essere investigati per malattia

celiaca.

Lesione tipo II

IPERPLASIA GHIANDOLARE

Brown et al, 2006

ATROFIA

LIEVE

3 A

ATROFIA

MODERATA

3 B

ATROFIA

SEVERA

3 C

Terapia

DIETA PRIVA DI GLUTINE ATTENTA

209 mg 86 mg 32 mg

28 mg

0.5 mg

Non Celiac Gluten

Sensitivity NCGS

Non Celiac Gluten sensitivity (NCGS) is a

“recently” described syndrome characterized

by intestinal and extra-intestinal symptoms

related to the ingestion of gluten-containing

food, in subjects that are not affected with

either celiac disease (CD) or wheat allergy

(WA).

Munich consensus 2012

DEFINIZIONENon Celiac Gluten Sensitivity, NCGS

Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS) is a

“recently” described syndrome characterized

by intestinal and extra-intestinal symptoms

related to the ingestion of gluten-containing

food, in subjects that are not affected with

either celiac disease (CD) or wheat allergy

(WA).

Munich consensus 2012, Nutrients 2013

……I do not agree with this nomenclature because

it sounds as based exclusively on patient´sperception. I feel more inclined for accepting wheat

sensitivity as a potential nomenclature as it is

suggested in the last sentence of the

manuscript…..Julio C. Bai

….. maybe NCGS should be called PWAW

syndrome (People Who Avoid Wheat), for there are

probably many causes of the syndrome, that is

primarily a self diagnosis at this stage…Peter H.

Green

But

Sapone, BMC Med 2012

CLASSIFICAZIONE

I DISORDINI GLUTINE

CORRELATI

Autoimmune

DH

Celiachia

Atassia

Allergica

Allergia Alimentare

Non AI/non Allergica

Sensibilità al glutine

Allergia al

grano non IgE

mediata

Autismoschizofrenia

BMS

MenetrierSM

Malattia celiaca 2015

Sensibilità al glutine 2015

La NCGS è veramente una acquisizione

recente?

Fisiopatologia?

Prevalenza ?

Presentazione ?

Diagnosi ?

Terapia ?

Follow up ?

NCGS

Gluten specific T cells get stimulated and proliferate

Gluten peptides react with tTG in the subepithelial lamina propria

Gluten peptides get crosslinked and deamidated and are presented to T cells by APC with HLA-DQ2 or -DQ8

These antibodies are bound in the tissue or released into the blood

These T cells stimulate B cells to produce antibodies to gluten and tTG

These (Th1) T cells cause mucosal destruction and villous atrophy

(Myo-) Fibroblast

MMP-1,-3,-12

Modified from D. Schuppan

Gluten peptide

Deamidated gluten peptide tTG

Duodenal intestinal Barrier

Cosa sappiamo sulla NCGS

- Non altera l’architettura dei

villi duodenali

- Non comporta un significativo

incremento delle citochine

proinfiammatorie della

mucosa duodenale

Cosa sappiamo sulla NCGS

- Non presenta autoanticorpi

circolanti (AGA IgG?)

- Non comprende una

predisposizione genetica definita

- Sembra caratterizzata da una

stimolazione della immunità

innata

NCGS dove cercarla?

Vazquez Roche I, Gastroenterology 2013

NCGSSiamo sicuri della “G”

Frumento a basso

contenuto genico

Alto valore nutrizionale

Bassa resa produttiva

Scarsa resistenza ai

parassiti

Frumento ad alto

contenuto genico

Basso valore

nutrizionale

Alta resa produttiva

Alta resistenza ai

parassiti (ATI)

Formazione di molecole immunologicamente

attive

Quanti sono i pazienti con NCGS

6% (Sapone, BMC med 2012)

5% (Tanpowpong, P Arch Dis Child 2012)

1% (Studio, NAHNES)

7% (Carroccio, Am J Gastroenterol 2012)

Prevalentemente donne con età 25-

40 aa

77%

72%

40%

18%

Sintomi Intestinali

Dolore addominale

gonfiore

diarrea

stipsi

Volta U, J Clin Gastroenterol 2011

Quali sintomi hanno

42%

36%

33%32%

28%

14%

15%

15%

0

Sintomi extraintestinali

Difficoltà a concentrarsi

Ipostenia

Rush cutanei

Cefalea

Dolori muscolari

Intorpidimento

Depressione

Anemia

Diagnosi

Fasano A, NEJM 2012

Disordine correlato al glutine

Allergia Celiachia o NCGS

RAST o PRICK

Alto valore predittivo

negativo

Screening sierologico per

celiachia

Allergia

Alimentare

+

-

Biopsia duodenale

+

Test di stimolazione in cieco

-

NCGS

InclusionCriteria

Type ofChallenge,

Dose, Vehicle

Outcomes Results

Biesiekierski et al. AMJG 2011

IBS (Rome III)

DBPCGluten 16 grMuffins

Symptoms VAS

Carroccio et al.AMJG 2012

IBS (Rome II)

DBPC with CrWheat 13 grCapsules 12

VAS (30mm cut off)

276 WS out of902 pts

Vazquez-Roque et al. Gastroenterology2013

IBS-D (Rome III)

RandomisedChallengeGCD vs GFD

BowelmovementsSB and CLpermeabilityTJ

↑ movements↑ SB PermeabilityTJ alterations

Di Sabatino et al. Clin GastroenterolHepatol 2015

UnspecificGI symptoms

DBPC With CrGluten 4.3 grCapsules 10

Symptoms VAS

21 days GFD7 days

Gluten or Placebo

7 daysWashOut

7 daysPlacebo or

Gluten

GluTox Trial

• *Evaluation of VAS symptoms• Gluten 800 mg/capsule: 7 capsules per day (5.6 g/day)

* * * *

RANDOMISATION IF response to 21 days GFD

(D VAS ≥ 3 cm)

NCGS IF DVAS ≥ 3 cm

Gluten vs Placebo

GFD

Elli, DDW 2015

GI Functional patients

GFD responders (60%)

NCGS (20%)

Scenario after challenge

- Alvo alterno

prevalentemente

diarroico

- Riferisce difficoltà alla

concentrazione ed

ipostenia

- Lieve anemia

Allergica

RAST/Prick +Celiaca

tTGA +

Atrofia

duodenale

NCGS

Test in cieco +

(AGA+, DQ2+,

IEL)

IBS

Predittori di risposta alla GFD in pazienti

con d-IBS (60% di risposta dopo 6 mesi)

Wahnschaffe, Clin Gastroenterol hepatol 2007

Lo spettro dei disordini glutine correlati

MC NCGS AA

Insorgenza Mesi/anni ore minuti

Patogenesi autoimmune Immunità innata IgE

Genetica HLA DQ2-DQ8 DQ2-DQ8 50% Non spec

Autoanticorpi presenti Assenti assenti

Enteropatia Presente IEL (incremento eos)

Sintomi Gastrointestinali ed extraintestinali

Gastrointestinali ed extraintestinali

Gastrointestinali ed extraintestinali

Complicazioni Autoimmuni/neoplastiche

Assenti assenti

• Attualmente esistono numerosi punti dachiarire riguardo la NCGS

• Disturbo della immunità innata e dellabarriera intestinale con alterazioni minime

• I trial presenti evidenziano l’esistenza di ungruppo di pazienti responsivi al glutine (> neiDQ2-DQ8)

• Uso dei kit commerciali DBPCC (test33)

• Cosa fare di questi pazienti?

Conclusioni

The vast majority of celiac experts initially reacted with a great deal of skepticism to the concept of NCGS existence and the fact that it was a separate entity from CD. For those that witnessed the initial struggle of convincing health care professionals that CD was not confined within European boundaries was a déjà vu…

A. Fasano

centro.celiachia@policlinico.mi.it