TERAPIA MEDICATERAPIA MEDICA

Elisabetta AscariElisabetta Ascari

Fabio BassiFabio Bassi

Medicina III Medicina III –– GastroenterologiaGastroenterologia

Azienda Ospedaliera di Reggio EmiliaAzienda Ospedaliera di Reggio Emilia

“MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI”

SCUOLA REGIONALE DI FORMAZIONE SPECIFICA IN MEDICINA GENERALE, CORSO 2009/2011.

• Rapida evoluzione

• Nuovi agenti biologici

• Nuove strategie terapeutiche

Immunosuppression

2000 5-ASA Steroids Thiopurines SurgeryMTX 5-ASA...IFX

2004 Steroids Thiopurines SurgeryMTX 5-ASA?...IFX

5-ASA Steroids Thiopurines Surgery 5-ASA…MTX1990

2008Steroids/anti-TNFs

ThiopurinesSurgery ...Anti-TNFsMTX

Therapeutic agents in IBD

diagnosis

Obiettivi della terapia

• Controllare la sintomatologia

• Ottenere la remissione clinica

• Ottenere la remissione endoscopica

• Prevenire le recidive

• Ridurre al minimo gli effetti collaterali

• Migliorare la qualità di vita

AminosalicylatesAntibiotics

Steroids

Biologics

Immunosuppressants

The classical Step-Up-treatment paradigm

Surgery

Probiotici

• È stato ipotizzato un ruolo delle infezioni batteriche nella genesi delle IBD

• Non è stato però ancora identificato un agente microbico definito

• È stato dimostrata una modificazione della microflora intestinale

Fattori che Suggeriscono l’Implicazione dellaFlora Intestinale nella Patogenesi delle IBD

• L’infiammazione è più frequentemente localizzata nelle aree con più alta concentrazione di batteri

• I batteri della flora intestinale e i loro prodotti di degradazione attraversano la mucosa infiammata

• Ridotta tolleranza verso la propria flora intestinale nei pazienti con IBD in fase attiva

• La soppressione della flora intestinale determina un miglioramento della malattia

• L’ambiente germ-free attenua o previene l’insorgenza dell’infiammazione in numerosi modelli sperimentali di colite

Probiotici

• Origine umana• Acido- e bile-resistenza• Colonizzazione dell’intestino• Produzione di sostanze antimicrobiche• Antagonismo verso i batteri patogeni• Sicuri e clinicamente testati• Capacità di rimanere vitali• Stabilità dopo liofilizzazione

Probiotici

• Le preparazioni con elevate concentrazioni

rappresentano un valido approccio per la

prevenzione della comparsa e della recidiva di

pouchite

• I risultati nella RCU sono promettenti sia per la

prevenzione che per la recidiva delle

riacutizzazioni lievi-moderate

• I risultati nella MC non sono ancora chiari

�MC attiva

�MC perianale

�Prevenzione della recidiva post-

chirurgica nella MC

� RCU attiva

�Pouchite attiva

ANTIBIOTICI: INDICAZIONI

• Non vi sono evidenze di efficacia nella induzione della remissione nella MC attiva

• Benchè non vi siano dati controllati a supporto della efficacia, dovrebbero essere considerati la prima scelta nella MC perianale

ANTIBIOTICI NELLA MC

• Il ruolo degli antibiotici nelle coliti

severe acute è controverso

• Sono necessari ulteriori studi controllati

per definirne il ruolo

ANTIBIOTICI NELLA RCU

La maggior parte dei pazienti richiede una terapia di mantenimento per tutta la vita.

AMINOSALICILATI

AMINOSALICILATI: FORMULAZIONI

• COMPRESSE

• SOSPENSIONE

• SCHIUMA

• SUPPOSTE

• Rilascio pH dipendente/rivestim.resine (Asacol, Pentacol, Asamax, Asalex, Claversal, Salofalk)

• Rilascio tempo/dipendente (Pentasa)

• Rilascio da molecole carrier(Salazopyrina, Olsalazina-Dipentum, Balsalazide-Balzide)

AMINOSALICILATI: FORMULAZIONI ORALI

• Più efficaci del placebo nell’indurre la remissione nelle forme lievi di RCU e MC

• Nella RCU la mesalazina e la salazopirinamostrano una efficacia sovrapponibile

AMINOSALICILATI: MALATTIA ATTIVA

• Il ruolo principale della mesalazina è il mantenimento della remissione nella RCU

• Nella RCU la mesalazina e la salazopirinamostrano una efficacia sovrapponibile, ma la mesalazina è meglio tollerata

• La terapia di mantenimento con mesalazinariduce il rischio di cancro del colon-retto

AMINOSALICILATI: TERAPIA DI MANTENIMENTO (1)

• La mesalazina è meno efficace come terapia di mantenimento nella MC

• Ad un dosaggio > 2 gr/die riduce la ricaduta dopo resezione chirurgica (in particolare dopo resezione ileale)

• È meno efficace dopo remissione indotta dallo steroide, eccetto nei casi ad elevato rischio di recidiva

AMINOSALICILATI: TERAPIA DI MANTENIMENTO (2)

• Nella RCU distale lieve moderata la mesalazinatopica, nella forma appropriata a seconda della sede di malattia, combinata con la formulazione orale è una efficace terapia di prima linea

• La terapia topica o quella orale usate singolarmente sono meno efficaci della terapia di combinazione

• La terapia topica, sola o in combinazione con la terapia orale, è efficace nel mantenimento, se il paziente mostra compliance

AMINOSALICILATI: TERAPIA TOPICA

AMINOSALICILATI: EFFETTI COLLATERALI

• SALAZOPIRINA: 1010--45 % dei casi45 % dei casi-- cefaleacefalea-- nauseanausea-- epigastralgiaepigastralgia-- diarreadiarrea

• MESALAZINA : rari, simili al placebo- nefrotossicità- intolleranza acuta

CORTICOSTEROIDI

ORALE: prednisoneprednisolonebeclometasonebudesonide

PARENTERALE: idrocortisonemetilprednisolone

TOPICO: idrocortisoneprednisolonebeclometasonebudesonide

• Potenti agenti anti-infiammatori

• Attivi si nella UC che nella MC moderate e severe

• Nessun ruolo nella terapia di mantenimento

• inibiscono varie fasi dell’infiammazione

CORTICOSTEROIDI

• La somministrazione orale nelle forme lievi-moderate induce la remissione in oltre il 75% dei pazienti (prednisone 0.7 mg/Kg/die)

• La combinazione orale + rettale è superiore rispetto ad una sola via

• dosaggi > aumentano gli effetti collaterali ma non aumentano l’efficacia

• riduzioni troppo rapide possono essere associate a ricadute precoci

CORTICOSTEROIDI: RCU ATTIVA

• Ampi studi dimostrano che la somministrazione orale induce la remissione nel 60-80% dei pazienti (prednisone 0.7 - 1 mg/Kg/die)

• la BUDESONIDE è lievemente meno attiva degli steroidi tradizionali ma presenta ridotti effetti collaterali

CORTICOSTEROIDI: MC ATTIVA

• Osteoporosi/osteonecrosi• Elevati rischi infettivi• Edemi/sindrome di Cushing• Cataratta/glaucoma• Ritardo di crescita • Cambiamenti nel comportamento• Diabete• Complicanze cardiovasculari

CORTICOSTEROIDI: EFFETTI COLLATERALI

Steroido-dipendenza

• 16% dei pazienti è resistente alla terapia steroidea

• Dopo un anno dall’inizio dello steroide solo il 48% dei pazienti non eseguiva steroidi e non era stato operato

• 22% era in terapia steroidea• 29% era stato sottoposto a intervento

Faublon WA Gastroenterology 2001

16

3826

58

32

28

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

1 month 1 year

% p

atie

nts

Steroidi nella MC

remission

partialremission

no response

prolongedresponse

steroiddependent

surgery

Faubion WA et al. Gastroenterology. 2001;121:255.

N = 74 N = 73

• Efficace sia nella RCU che nella MC

• Efficace sia nella malattia attiva che nel mantenimento

• Tempo di latenza lungo

• Efficacia prolungata

• Il trattamento deve essere proseguito per 3-4 anni, oltre in caso di persistenza di attività

• 20% di ricaduta alla sospensione: ripresa della terapia.

AZATIOPRINA

Quando occorre “risparmiare” il cortisone:

- 2 o + cicli di steroide/anno- ricadute alla riduzione dello steroide- ricaduta entro 6 settimane dallasospensione dello steroide- profilassi post-operatoria nella MC complessa (fistolizzante o estesa)

AZATIOPRINA: QUANDO?

• Allergici, non dose correlati:– Pancreatite– Febbre– Rash– Nausea– Diarrea– Epatite

• Non allergici, dose-correlati:– Leucopenia

– Epatite

AZATIOPRINA: EFFETTI COLLATERALI (1)

• Il rischio di neoplasie secondarie è molto dubbio, in ogni caso estremamente modesto

• I benefici del farmaco superano il rischio di linfoma

AZATIOPRINA: EFFETTI COLLATERALI (2)

• Efficace nell’indurre la remissione e nel prevenire le ricadute nella MC refrattaria o intollerante all’Azatioprina

• Non dimostrata efficacia nella RCU

METHOTREXATE

• TOSSICITA’ PRECOCE: nausea, vomito, diarrea, stomatite (limitata dalla profilassi con acido folico)

• EPATOTOSSICITA’

• POLMONITE

• TERATOGENICITA’

METHOTREXATE: EFFETTI COLLATERALI

• Rapidamente efficace come terapia di salvataggio nella RCU refrattaria in alternativa alla colectomia

• Uso controverso: tossicità e recidiva a lungo termine

• Bassi dosaggi (2 mg/Kg/die ev): ridotta tossicità

• Non efficace nella MC

CICLOSPORINA

• COMPLICANZE MINORI: 31-51%: tremore, parestesie, malessere, cefalea, alterazione funzionalità epatica, iperplasia gengivale, irsutismo

• COMPLICANZE MAGGIORI: 0-17%: insuff. renale, infezioni, neurotossicità

CICLOSPORINA: EFFETTI COLLATERALI

BIOLOGICI

infliximab certolizumab adalimumab

Chimeric Humanized Human

IV administration Subcutaneous administration

Subcutaneous administration

Day clinic At home by nurse (?) At home self administration

Steroid/Azathioprine “incomplete control” patients:1. steroid-dependent /resistant patients 2. azathioprine resistant patients (patients with frequent need

of additional treatments - with continous biological activity – without steroid-sparing effect)

3. patients who suffer from steroid or azathioprine side effects

Patients with high risk of disabling disease:– younger patients– early need of steroids– extensive disease– rectal involvment/perianal disease– persistent extraintestinal symptoms– lack of mucosal healing?

BIOLOGICI: INDICAZIONI

INFLIXIMAB

• Una singola dose di infliximab al dosaggio di 5 mg/kg induce la remissione clinica in pazienti con malattia moderata-severa

• Agisce rapidamente• Riduce la necessità di steroide• Favorisce la chiusura di fistole

sintomatiche (3 infusioni successive ai tempi 0-2-6 settimane)

INFLIXIMAB

• Permette la riduzione della posologia dello steroide, in un terzo dei pazienti è stata possibile la sospensione

• Ridotta la necessità di ospedalizzazione

• Ridotte le procedure chirurgiche collegate alla MC

• Significativa riduzione del CDAI

• Reazioni acute all’infusione

• Reazioni ritardate all’infusione

• Infezioni

• TBC

• Incremento lieve/moderato enzimi epatici

• Peggioramento insufficienza cardiaca

• Neurite ottica/disordini demielinizzanti SNC

• reazione Lupus-like

• Linfoma

• Gravidanza (?)

BIOLOGICI: EFFETTI COLLATERALI

• Ascessi

• Sospetta TBC attiva

• Ostruzioni intestinali

• Scompenso cardiaco congestizio

• Sclerosi multipla o neurite ottica

• Pregresso linfoma

BIOLOGICI: CONTROINDICAZIONI

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