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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Aclasta 5 mg soluzione per infusione 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni flacone con 100 ml di soluzione contiene 5 mg di acido zoledronico anidro, corrispondenti a 5,330 mg di acido zoledronico monoidrato. Un ml di soluzione contiene 0,05 mg di acido zoledronico anidro corrispondenti a 0,0533 mg di acido zoledronico monoidrato. Per gli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Soluzione per infusione Soluzione trasparente ed incolore. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento del morbo di Paget osseo. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Aclasta deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento del morbo di Paget osseo. La dose raccomandata è una infusione endovenosa di 5 mg di acido zoledronico (anidro) in 100 ml di soluzione acquosa somministrata attraverso una linea infusionale con membrana di ventilazione a velocità di infusione costante. Il tempo di infusione non deve essere inferiore a 15 minuti. Per informazioni sulla modalità di infusione di Aclasta, vedere il paragrafo 6.6. I pazienti devono essere idratati adeguatamente prima della somministrazione di Aclasta. Ciò è particolarmente importante per i pazienti in terapia con diuretici. Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato supplemento di vitamina D. In aggiunta, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio due volte al giorno ai pazienti affetti da morbo di Paget almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta (vedere il paragrafo 4.4). Ritrattamento del morbo di Paget: non sono disponibili dati specifici sul ritrattamento. Dopo un singolo trattamento con Aclasta nel morbo di Paget si è osservato un periodo prolungato di remissione nei pazienti che rispondevano alla terapia (vedere il paragrafo 5.1). Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4) L’impiego di Aclasta non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min a causa della mancanza di adeguata esperienza clinica in questa popolazione.

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Nei pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Anziani (≥65 anni) Poichè la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione erano simili nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani, non è necessario un aggiustamento della dose. Bambini e adolescenti Aclasta non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti e pertanto non deve essere utilizzato in questi gruppi di età. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Aclasta è controindicato nei pazienti con ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). Aclasta è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego La dose di 5 mg di acido zoledronico deve essere somministrata in almeno 15 minuti. Aclasta non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) a causa della mancanza di un’esperienza clinica adeguata in questa popolazione. Prima della somministrazione di Aclasta i pazienti devono essere idratati adeguatamente. Ciò è particolarmente importante per i pazienti in terapia con diuretici. Usare cautela se Aclasta è somministrato in associazione a prodotti medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (p.es. aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione), vedere paragrafo 4.5. Un’ipocalcemia preesistente deve essere trattata con un’adeguata somministrazione di calcio e vitamina D prima di iniziare la terapia con Aclasta (vedere paragrafo 4.3). Anche altre alterazioni del metabolismo minerale devono essere adeguatamente trattate. Un elevato ricambio osseo è una caratteristica del morbo di Paget osseo. A causa della rapida insorgenza dell’effetto dell’acido zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un’ipocalcemia transitoria, talvolta sintomatica, che raggiunge i massimi livelli solitamente nei 10 giorni successivi all’infusione di Aclasta (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato supplemento di vitamina D. In aggiunta, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio due volte al giorno ai pazienti affetti dal morbo di Paget almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi causati dall’ipocalcemia e devono essere monitorati adeguatamente da un punto di vista clinico durante il periodo a rischio. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione tra farmaci con l’acido zoledronico. L’acido zoledronico non è metabolizzato a livello sistemico e non influenza in vitro l’attività degli enzimi del citocromo P450 umano (vedere paragrafo 5.2). L’acido zoledronico non si lega ampiamente alle proteine

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plasmatiche (circa il 56% del farmaco risulta legato) e pertanto sono improbabili interazioni derivanti dallo spiazzamento di farmaci con elevato legame alle proteine. L’acido zoledronico è eliminato per escrezione renale. Usare cautela se Aclasta viene somministrato in associazione a prodotti medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (p.es. aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione). 4.6 Gravidanza ed allattamento Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso dell’acido zoledronico in donne in gravidanza. Studi condotti con acido zoledronico sull’animale hanno evidenziato effetti tossicologici sulla riproduzione comprese malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte umano. Aclasta è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati La somministrazione endovenosa di Aclasta è stata più comunemente associata ai seguenti sintomi sospettati di essere correlati al farmaco oggetto dello studio e che di solito si sono verificati nei 3 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta: sindrome influenzale (11,9%), febbre (6,8%), cefalea (6,2%), nausea (5,6%), dolore osseo (4,5%), mialgia (6,2%) e artralgia (4,0%). La maggior parte di questi sintomi si è risolta entro 4 giorni dalla comparsa dell’evento. Reazioni avverse molto comuni (>1/10) e comuni (≥1/100, <1/10) sospettate (valutazione dello sperimentatore) di essere correlate al farmaco e che si sono verificate più di una volta in pazienti affetti dal morbo di Paget in trattamento con Aclasta in uno studio clinico della durata di 6 mesi sono elencate per classificazione organico sistemica nella Tabella 1. Tabella 1 Reazioni avverse sospettate* di essere correlate al farmaco che si sono verificate più

di una volta in pazienti affetti dal morbo di Paget in trattamento con Aclasta nel periodo di osservazione di 6 mesi

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Comuni Ipocalcemia

Alterazioni del sistema nervoso Comuni Cefalea, letargia Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino

Comuni Dispnea

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale

Comuni Diarrea, nausea, dispepsia

Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Comuni Dolore osseo, artralgia, mialgia

Molto comuni Sintomi simil-inluenzali Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comuni Piressia, rigidità, affaticamento, dolore,

astenia * Secondo la valutazione dello sperimentatore. Esami di laboratorio: Si sono osservate comunemente diminuzioni precoci, transitorie dei livelli sierici di calcio e fosfato. In alcuni pazienti l’ipocalcemia può essere sintomatica (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).

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Effetti di classe: Alterata funzionalità renale: In seguito a somministrazione di acido zoledronico, soprattutto in pazienti con preesistente compromissione della funzionalità renale o con ulteriori fattori di rischio (p.es. pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, cure concomitanti nefrotossiche, grave disidratazione, ecc.) si è osservata un’alterazione della funzionalità renale. Irite/uveite/episclerite/congiuntivite: Sono stati segnalati casi di irite, uveite ed episclerite in pazienti trattati con bisfosfonati, sebbene negli studi condotti nel morbo di Paget non siano stati segnalati casi. Sono stati segnalati casi di congiuntivite in pazienti trattati con acido zoledronico. Osteonecrosi della mascella: È stata riportata osteonecrosi della mascella (ONJ) principalmente in pazienti oncologici in regimi di trattamento che comprendevano bisfosfonati. L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio ben documentati che includono diagnosi di cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale, infezioni localizzate comprendenti osteomielite, e la maggioranza dei casi segnalati è stata associata a procedure dentarie come estrazioni dentarie. Non è stato stabilito un nesso di causalità tra l’uso di bisfosfonati e ONJ. Negli studi clinici condotti nel morbo di Paget non è stata osservata ONJ. 4.9 Sovradosaggio Con Aclasta non si sono verificati casi di intossicazione acuta. Pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione. In caso di sovradosaggio che comporti un’ipocalcemia clinicamente significativa, può essere effettuata una terapia sintomatica mediante la somministrazione di un supplemento di calcio per via orale e/o di calcio gluconato per infusione endovenosa. 5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Bisfosfonati, codice ATC: M05 BA 08 L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati contenenti azoto ed agisce principalmente sul tessuto osseo. E’ un inibitore del processo di riassorbimento del tessuto osseo mediato dagli osteoclasti. L’azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato. L’acido zoledronico somministrato per via endovenosa è rapidamente distribuito al tessuto osseo e, come altri bisfosfonati, si localizza preferenzialmente ai siti di riassorbimento del tessuto osseo. Il principale bersaglio molecolare dell’acido zoledronico a livello dell’osteoclasta è l’enzima farnesil pirofosfato sintasi, anche se non possono essere esclusi altri meccanismi d’azione. In studi a lungo termine condotti su animali con carenze estrogeniche, l’acido zoledronico ha inibito il riassorbimento osseo e aumentato il tessuto osseo a intervalli di dosi comprese tra 0,03 e 8 volte la dose equivalente utilizzata nell’uomo. E’ stato dimostrato un aumento dose-dipendente della resistenza ossea e delle altre proprietà meccaniche dell’osso. A dosi comprese tra 0,8 e 8 volte la dose equivalente utilizzata nell’uomo, le proprietà meccaniche dell’osso sono migliorate negli animali ovariectomizzati rispetto ai controlli non ovariectomizzati. Le analisi istomorfometriche hanno evidenziato la risposta tipica del tessuto osseo ad un agente con attività anti-riassorbitiva con una riduzione dose-dipendente dell’attività osteoclastica e della frequenza di attivazione di nuovi siti di rimodellamento sia nel tessuto osseo trabecolare che nel sistema di Havers. Un’attività continua di rimodellamento osseo è stata osservata in campioni di tessuto osseo prelevati da tutti gli animali trattati con dosi clinicamente rilevanti di acido zoledronico. Negli animali trattati non sono stati rilevati difetti di mineralizzazione, né accumulo anormale di tessuto osteoide, nè presenza di tessuto osseo non lamellare.

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Morbo di Paget osseo: Aclasta è stato studiato in pazienti di sesso maschile e femminile di età superiore a 30 anni con morbo di Paget osseo di grado principalmente da lieve a moderato (media del livello sierico di fosfatasi alcalina pari a 2,6–3,0 volte il limite superiore della norma specifico per l’età al momento dell’arruolamento nello studio) confermato da esame radiologico. L’efficacia di un’infusione di 5 mg di acido zoledronico rispetto a dosi giornaliere di 30 mg di risedronato somministrate per 2 mesi è stata dimostrata in due studi di confronto della durata di 6 mesi. La risposta terapeutica era definita sia come normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica (SAP) sia come riduzione di almeno il 75% rispetto al basale dell’eccesso di SAP totale al termine dei 6 mesi. L’eccesso di SAP era definito come la differenza esistente tra il livello misurato e il punto medio dell’intervallo normale. In entrambe le sperimentazioni Aclasta ha dimostrato una risposta terapeutica superiore e più rapida rispetto a risedronato come evidenziato dai markers di formazione (SAP, propeptide sierico N-terminale del collagene di tipo I (P1NP)) o di riassorbimento osseo (CTx 1 sierico (cross-linked telopeptide C- terminale del collagene di tipo I) e α-CTx urinario). Dai dati combinati provenienti da entrambe le sperimentazioni, Aclasta ha evidenziato, dopo 2 mesi, una risposta terapeutica del 90% (158/176) e una normalizzazione della SAP del 63% (111/176) che sono risultate superiori a quanto ottenuto con risedronato, 47% (81/171) e 26% (45/171) rispettivamente (sempre p<0,001). Dopo 6 mesi, Aclasta ha evidenziato percentuali pari al 96% (169/176) e 89% (156/176) di risposta terapeutica e normalizzazione della SAP rispetto al 74% (127/171) e 58% (99/171) ottenute con risedronato (sempre p<0,001). Con i risultati aggregati, è stata evidenziata per Aclasta e risedronato una diminuzione simile nei punteggi relativi alla severità del dolore e all’interferenza del dolore nell’arco dei 6 mesi rispetto al basale. La risposta terapeutica per sottogruppo è presentata nella Tabella 2. Tabella 2 Proporzione dei pazienti che hanno ottenuto una risposta terapeutica a 6 mesi

suddivisa per fattori di malattia Sottogruppo Aclasta

n/N (Proporzione) Risedronato

n/N (Proporzione) Valore di p per la

differenza di trattamento

SAP basale <3xLSN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) <0,0001 ≥3xLSN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) <0,0001 Ultima terapia per il morbo di Paget Bisfos. per via orale* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) <0,0001 Bisfos. per endovena 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590 Clodronato 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) NA Altri 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733 Nessuna terapia precedente

80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075

SAP = fosfatasi alcalina sierica. LSN = limite superiore della norma. Una risposta terapeutica è definita come normalizzazione della SAP o riduzione ≥75% rispetto al basale della SAP in eccesso. N = numero di pazienti con rilevazioni della SAP al basale ed almeno una successiva al basale. n = numero di pazienti con risposta terapeutica alla visita. *Comprendendo il trattamento precedente con risedronato I pazienti che alla fine dei 6 mesi dello studio base erano stati classificati come rispondenti al trattamento, erano considerati idonei ad essere inseriti nel periodo di valutazione prolungata. Dei 143 pazienti trattati con Aclasta e dei 107 pazienti trattati con risedronato che sono entrati nel periodo di osservazione prolungata dello studio, 141 pazienti trattati con Aclasta hanno mantenuto la propria

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risposta terapeutica rispetto ai 71 pazienti trattati con risedronato, dopo una durata media del periodo di valutazione prolungata di 18 mesi dal momento della somministrazione. Il tasso cumulativo di mantenimento della risposta terapeutica nel periodo di valutazione prolungata è illustrato nella Figura 1. Figura 1 Tasso cumulativo di mantenimento della risposta terapeutica nel tempo

*Tempo di prima perdita della risposta terapeutica: il verificarsi di un valore di SAP che non è più in accordo ai criteri di risposta terapeutica (riduzione inferiore al 75% della SAP in eccesso e/o valore della SAP oltre il limite superiore dell’intervallo normale) L’istologia del tessuto osseo è stata valutata in 7 pazienti con morbo di Paget 6 mesi dopo il trattamento con 5 mg di acido zoledronico. I risultati della biopsia ossea hanno mostrato una qualità normale dell’osso senza evidenze di compromissione del rimodellamento osseo e senza evidenze di difetti di mineralizzazione. Questi risultati erano in accordo con il marker biochimico di evidenza di normalizzazione del ricambio osseo. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Infusioni singole e multiple di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti hanno evidenziato i seguenti dati di farmacocinetica, indipendentemente dalla dose. Dopo l’inizio dell’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo sono aumentate rapidamente, raggiungendo il picco al termine del periodo di infusione, seguito da una diminuzione rapida <10% del picco dopo 4 ore e <1% del picco dopo 24 ore, con un successivo periodo prolungato di concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% dei livelli di picco.

0 90 180 270 360 450 540 630

Time to first loss of therapeutic response from the end of the core study

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Tas

so d

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ella

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a te

rape

utic

a

Aclasta Risedronato

Valore di p<0,0001 - test di

Tempo di prima perdita della risposta terapeutica dalla fine dello studio principale (Giorni)*

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Dopo somministrazione endovenosa l’acido zoledronico è eliminato attraverso un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida con un andamento bifasico dalla circolazione sistemica, con emivita di t½α

0,24 e t½β 1,87 ore, seguita da una lunga fase di eliminazione con emivita terminale di eliminazione di t½γ 146 ore. Non si è osservato accumulo di principio attivo nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non è metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Nell’arco delle prime 24 ore, 39 ± 16% della dose somministrata viene recuperata nelle urine, mentre la parte rimanente è legata principalmente al tessuto osseo. Dal tessuto osseo il farmaco viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea totale è 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose, e non viene influenzata da sesso, età, razza o peso corporeo. La variazione della clearance plasmatica di acido zoledronico tra individui ed all’interno dello stesso individuo è risultata rispettivamente pari al 36% e 34%. L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha determinato una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione, ma non ha avuto alcun effetto sull’area sotto la curva della concentrazione plasmatica verso il tempo. Non sono stati condotti studi specifici di interazione tra farmaci con l’acido zoledronico. Poiché l’acido zoledronico non viene metabolizzato negli esseri umani e poiché è stato riscontrato che il principio ha scarsa o nessuna capacità come inibitore ad azione diretta e/o irreversibile metabolismo-dipendente degli enzimi del P450, è improbabile che l’acido zoledronico possa ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate attraverso i sistemi enzimatici del citocromo P450. L’acido zoledronico non è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (legato pari a circa il 56%) e il legame è indipendente dalla concentrazione. Pertanto, le interazioni risultanti dallo spiazzamento di farmaci con elevato legame proteico sono improbabili. Popolazioni speciali (vedere paragrafo 4.2) La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, dal momento che la clearance renale rappresenta il 75 ± 33% della clearance della creatinina, la quale nei 64 pazienti studiati è risultata in media pari a 84 ± 29 ml/min (intervallo da 22 a 143 ml/min). I piccoli aumenti osservati nella AUC(0-24hr), tra circa il 30% e 40% nell’insufficienza renale da lieve a moderata, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, e l’assenza di accumulo del farmaco a seguito di dosi multiple indipendentemente dalla funzione renale, suggeriscono che non sono necessari aggiustamenti della dose di acido zoledronico in caso di insufficienza renale lieve (Clcr = 50–80 ml/min) e moderata (Clcr = 30–50 ml/min). In considerazione della disponibilità di dati limitati in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa popolazione. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Tossicità acuta La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è stata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e pari a 0,6 mg/kg nel ratto. In studi di infusione di una dose singola nel cane, 1,0 mg/kg (6 volte l’esposizione terapeutica umana raccomandata in base alla AUC) somministrati nell’arco di 15 minuti sono stati ben tollerati senza effetti renali. Tossicità subcronica e cronica In studi di infusione endovenosa, la tollerabilità renale di acido zoledronico è stata stabilita nel ratto con somministrazione di 0,6 mg/kg sotto forma di infusioni da 15 minuti a intervalli di 3 giorni, per un totale di sei infusioni (per una dose cumulativa che corrisponde a livelli di AUC pari a circa 6 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo) mentre cinque infusioni da 15 minuti di 0,25 mg/kg somministrate a intervalli di 2–3 settimane (una dose cumulativa corrispondente a 7 volte l’esposizione terapeutica umana) sono state ben tollerate nel cane. Negli studi con bolo endovenoso, le dosi che risultavano ben tollerate diminuivano all’aumentare della durata dello studio: le dosi di 0,2 e 0,02 mg/kg al giorno sono state ben tollerate per 4 settimane nel ratto e nel cane, rispettivamente, ma solo le dosi di 0,01 mg/kg e 0,005 mg/kg sono state ben tollerate nei ratti e nei cani, rispettivamente, quando somministrate per 52 settimane.

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La somministrazione ripetuta a lungo termine, ad esposizioni cumulative sufficientemente superiori all’esposizione massima prevista nell’uomo, ha prodotto effetti tossicologici in altri organi, compresi il tratto gastrointestinale e il fegato, e nel sito di somministrazione endovenosa. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati. Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo con quasi tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologia anti-riassorbitiva del prodotto. Tossicità riproduttiva Gli studi di teratologia sono stati effettuati in due specie, entrambi impiegando la somministrazione sottocutanea. Teratogenicità è stata osservata in ratti a dosi ≥0,2 mg/kg e si è manifestata con malformazioni esterne, viscerali e scheletriche. Distocia è stata osservata alla dose minima testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati osservati nei conigli effetti teratogeni o embrio/fetali, sebbene la tossicità materna fosse marcata alla dose di 0,1 mg/kg a causa dei ridotti livelli sierici di calcio. Mutagenicità e potenziale cancerogeno L’acido zoledronico non è risultato mutageno nei test di mutagenesi eseguiti ed i test di carcinogenesi non hanno fornito prove di potenziale cancerogeno. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Mannitolo Sodio citrato Acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Aclasta non deve entrare in contatto con soluzioni contenenti calcio. Aclasta non deve essere miscelato o somministrato per via endovenosa con altri medicinali. 6.3 Periodo di validità Flacone chiuso: 30 mesi Dopo l’apertura: 24 ore a 2°C - 8°C Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2°C - 8°C. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Il flacone non aperto non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone di plastica trasparente (polimero cicloolefinico) da 100 ml chiuso da un tappo di gomma bromobutilica rivestito di fluoropolimero e capsula di chiusura di alluminio/polipropilene con elemento a strappo. Aclasta è fornito in confezioni contenenti un flacone.

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6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Solo monouso. La soluzione eventualmente non utilizzata deve essere eliminata. La soluzione deve essere utilizzata solo se è trasparente, priva di particelle o di alterazione del colore. Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Durante la preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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ALLEGATO II

A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

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A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44, D-79664 Wehr/Baden Germania B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, 4.2). • ALTRE CONDIZIONI Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto ad informare la Commissione Europea in merito ai propri programmi di immissione in commercio del medicinale autorizzato mediante la presente decisione.

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO ASTUCCIO ED ETICHETTA DEL FLACONE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Aclasta 5 mg soluzione per infusione Acido zoledronico 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Un flacone con 100 ml di soluzione contiene 5 mg di acido zoledronico anidro, corrispondenti a 5,330 mg di acido zoledronico monoidrato. 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Mannitolo, sodio citrato e acqua per preparazioni iniettabili. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Un flacone con 100 ml di soluzione per infusione. 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso endovenoso. Solo monouso. Leggere il foglio illustrativo prima dell’utilizzo. 6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori della portata e della vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad. {MM/AAAA} Dopo l’apertura: 24 ore a 2°C - 8°C. 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Il flacone non aperto non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

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10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL

MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/0/00/000/000 13. NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO

Legga attentamente questo foglio prima che le venga somministrato Aclasta. - Conservi questo foglio. Potrebbe avere bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha dei dubbi, si rivolga al medico, al farmacista, o all’infermiere. Contenuto di questo foglio: 1. Che cos’è Aclasta e a che cosa serve 2. Prima che le venga somministrato Aclasta 3. Come Aclasta viene somministrato 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Aclasta 6. Altre informazioni Aclasta 5 mg soluzione per infusione Acido zoledronico - Il principio attivo è l’acido zoledronico. Ogni flacone con 100 ml di soluzione contiene 5 mg di

acido zoledronico anidro, corrispondenti a 5,330 mg di acido zoledronico monoidrato. Un ml di soluzione contiene 0,05 mg di acido zoledronico anidro corrispondenti a 0,05330 mg di acido zoledronico monoidrato.

- Gli eccipienti sono mannitolo, sodio citrato e acqua per preparazioni iniettabili. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito Produttore: Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44 D-79664 Wehr/Baden Germania 1. CHE COS’E’ ACLASTA E A CHE COSA SERVE Aclasta è fornito in flaconi di plastica da 100 ml come soluzione per infusione pronta all’uso. Aclasta è confezionato in astucci contenenti ognuno un flacone. Aclasta viene somministrato da un medico o da un infermiere per singola infusione in vena. Esso appartiene ad un gruppo di medicinali denominati bisfosfonati e viene utilizzato per il trattamento del morbo di Paget osseo. Morbo di Paget osseo: E’ normale che l’osso invecchiato si rompa e venga sostituito con nuovo tessuto osseo. Questo processo è denominato rimodellamento osseo. Nel morbo di Paget, il tessuto osseo si rompe in eccesso, e il nuovo tessuto osseo si forma troppo rapidamente ed in maniera disordinata. Il tessuto osseo prodotto risulta essere più debole del normale. Se la malattia non viene curata, le ossa

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possono deformarsi e diventare dolenti, e possono rompersi. Aclasta agisce in modo da far tornare normale il processo di rimodellamento osseo, ristabilendo così la resistenza dell’osso. 2. PRIMA CHE LE VENGA SOMMINISTRATO ACLASTA E’ importante che lei beva liquidi a sufficienza (almeno uno o due bicchieri) prima e dopo il trattamento con Aclasta, secondo le istruzioni del medico. Ciò l’aiuterà a prevenire la disidratazione. Segua attentamente tutte le istruzioni fornitele dal medico prima che le venga somministrato Aclasta. Aclasta non le deve essere somministrato: - in caso di allergia (ipersensibilità) all’acido zoledronico o ad uno degli eccipienti di Aclasta. - se lei ha ipocalcemia (cioè se i livelli di calcio nel sangue sono troppo bassi). - se lei è in stato di gravidanza o sta pianificando una gravidanza. - se lei sta allattando. Prima che le venga somministrato Aclasta informi il suo medico: - se lei ha problemi ai reni, o ne ha avuti. Gravidanza Non le deve essere somministrato Aclasta se è in stato di gravidanza o se sta pianificando una gravidanza. Chieda consiglio al medico, al farmacista o all’infermiere prima di prendere qualsiasi medicinale. Allattamento Se sta allattando non le deve essere somministrato Aclasta. Chieda consiglio al medico, al farmacista o all’infermiere prima di prendere qualsiasi medicinale. Anziani (età 65 anni e più) Aclasta può essere somministrato a pazienti anziani. Bambini e adolescenti Aclasta non è raccomandato per pazienti di età inferiore a 18 anni. Non sono disponibili dati sull’utilizzo di Aclasta nei bambini e negli adolescenti. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Non sono noti effetti di Aclasta sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Assunzione di altri medicinali Informi il medico, il farmacista o l’infermiere se sta assumendo o ha recentemente assunto altri medicinali, compresi quelli che ha comperato senza prescrizione. E’ particolarmente importante per il medico sapere se lei sta assumendo altri medicinali che potrebbero danneggiare i suoi reni. 3. COME ACLASTA VIENE SOMMINISTRATO La dose usuale è 5 mg, somministrati dal medico o dall’infermiere in un’unica infusione in vena. L’infusione durerà almeno 15 minuti. Dato che Aclasta agisce per lungo tempo, lei non avrà bisogno di un’altra dose di Aclasta per un anno o più. Segua attentamente tutte le istruzioni fornitele dal medico o dall’infermiere.

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Il medico può consigliarla di assumere supplementi di calcio e vitamina D per almeno i primi dieci giorni successivi alla somministrazione di Aclasta. E’ importante che lei segua attentamente questo consiglio in modo da ridurre il rischio di ipocalcemia (calcio nel sangue troppo basso) nel periodo successivo all’infusione. Il medico la informerà sui possibili sintomi associati all’ipocalcemia. 4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, Aclasta può avere effetti indesiderati. Nella maggior parte dei casi, non è necessario uno specifico trattamento. Effetti indesiderati comuni – con la probabilità che si verifichino tra 1 e 10 pazienti ogni 100 – sono: - Febbre e brividi di freddo - Stanchezza, debolezza - Mal di testa - Respiro breve - Diarrea, indigestione o sensazione di malessere - Dolore muscolare, alle ossa o alle articolazioni - Sintomi causati dal livello basso di calcio nel sangue, come spasmi muscolari, o intorpidimento, o

sensazione di formicolio specialmente nella zona intorno alla bocca Se nota uno di questi effetti indesiderati, ne informi il medico. Se nota la comparsa di qualche effetto indesiderato non menzionato in questo foglio, ne informi il medico, il farmacista o l’infermiere. 5. COME CONSERVARE ACLASTA Il medico, il farmacista o l’infermiere sono informati su come conservare in maniera appropriata Aclasta. Vedere anche il paragrafo “Informazioni per i professionisti sanitari” alla fine di questo foglio. 6. ALTRE INFORMAZIONI Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Eesti Norge

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Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 550 8888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Κύπρος ∆ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: + 371 7 103 060

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel. +370 5 269 16 50

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INFORMAZIONI PER I PROFESSIONISTI SANITARI Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai professionisti medici e sanitari: La dose di 5 mg di acido zoledronico deve essere somministrata in almeno 15 minuti. Aclasta non è raccomandato in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) a causa della mancanza di adeguata esperienza clinica in questa popolazione. I pazienti devono essere idratati adeguatamente prima della somministrazione di Aclasta, questo è particolarmente importante per i pazienti in terapia con diuretici. Usare cautela se Aclasta è somministrato in associazione a medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (p.es. aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione). Un’ipocalcemia preesistente deve essere trattata con un’adeguata somministrazione di calcio e vitamina D prima di iniziare la terapia con Aclasta. Anche altre turbe del metabolismo minerale devono essere efficacemente trattate. Un elevato ricambio osseo è una caratteristica del morbo di Paget osseo. A causa della rapida insorgenza dell’effetto dell’acido zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un’ipocalcemia transitoria, talvolta sintomatica, che raggiunge i massimi livelli solitamente nei 10 giorni successivi all’infusione di Aclasta (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato supplemento di vitamina D. In aggiunta, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio due volte al giorno ai pazienti affetti dal morbo di Paget almeno nei primi 10 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi causati dall’ipocalcemia e devono essere monitorati adeguatamente da un punto di vista clinico durante il periodo a rischio. Come preparare e somministrare Aclasta - Aclasta 5 mg soluzione per infusione è pronta per l’uso. Solo monouso. La soluzione eventualmente non utilizzata deve essere eliminata. La soluzione deve essere utilizzata solo se è trasparente, priva di particelle e di alterazione del colore. Aclasta non deve essere miscelato o somministrato per via endovenosa con altri medicinali e deve essere somministrato attraverso una linea infusionale separata con membrana di ventilazione a velocità di infusione costante. Il tempo di infusione non deve essere inferiore a 15 minuti. Aclasta non deve entrare in contatto con soluzioni contenenti calcio. Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Durante la preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche. L’infusione deve essere effettuata seguendo lo standard di pratica medica. Come conservare Aclasta - Tenere Aclasta fuori della portata e della vista dei bambini. - Non utilizzare Aclasta dopo la data di scadenza indicata sull’astuccio e sul flacone. - Il flacone non aperto non richiede particolari condizioni di conservazione. - Dopo l’apertura del flacone, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente al fine di evitare

contaminazioni microbiche. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2°C - 8°C. Lasciare che la soluzione conservata in frigorifero raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.