2. Neoplasie polmonari - ITT

Coordinatori Federico Cappuzzo (Livorno)Andrea Lopes Pegna (Firenze)Marco Lucchi (Pisana)

Comitato di redazione Paolo BASTIANI (Firenze), CAMERINI Andrea (Viareggio), CECERE Fabiana Letizia (Firenze), CORBETTA Lorenzo (Firenze), DE LUCA CARDILLO Clara (Firenze), FALASCHI Fabio (Pisa), FERRARI Katia (Firenze), FONTANINI Gabriella (Pisa), JAUS Massimo (Firenze), MASCALCHI Mario (Firenze), MAZZONI Francesca (Firenze), MEONI Giulia (Firenze), ROSSI Marcello (Siena), SANTINI Paolo (Firenze), SANTOMAGGIO Carmine (Firenze), SCALA Raffaele (Arezzo), SCOTTI Vieri (Firenze), UGOLINI Dario (Firenze)

2. Neoplasie polmonari

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Partecipanti che hanno collaborato alla stesura:

Cognome e Nome Ente di Appartenenza BASTIANI Paolo AUSL 10 - FIRENZE BOSIO Manrico AUSL 6 - LIVORNO CAMERINI ANDREA AUSL 12 - VIAREGGIO CECERE Fabiana Letizia AOU CAREGGI CHELLA Antonio AOU PISANA CIRIGLIANO Giovanna AUSL 2 - LUCCA CERULLO Carmine AOU CAREGGI COMIN Camilla AOU CAREGGI CORBETTA Lorenzo AOU CAREGGI DE LUCA CARDILLO Carla AOU CAREGGI DI TOMASSI Maurizio AUSL 9 - GROSSETO FABBRI Alessandro AUSL 3 - PISTOIA FALASCHI Fabio AOU PISANA FALOPPA Claudio AUSL 5 - PISA FERRARI Katia AOU CAREGGI FONTANINI GABRIELLA AOU PISANA GALLORINI FRANCO AUSL 11 - EMPOLI GONFIOTTI Alessandro AOU CAREGGI GROSSO Anna Maria AOU CAREGGI JAUS Massimo AOU CAREGGI LANDI Lorenza AUSL 6 - LIVORNO LIBERATORE Concetta AUSL 7 - SIENA MACCARI Uberto AUSL 8 - AREZZO MANNINI Fabio AOU CAREGGI MASCALCHI Mario AOU CAREGGI MAZZANTI Roberto AOU CAREGGI MAZZONI Francesca AOU CAREGGI MENCONI Gianfranco AUSL 6 - LIVORNO MEONI Giulia AOU CAREGGI MUSSI Alfredo AOU PISANA NOTARISTEFANO Tommaso AOU CAREGGI PENNUCCI Maria Cristina AUSL 1 - MASSA E CARRARA PERRI Francesco AOU CAREGGI PISTOLESI Massimo AOU CAREGGI POZZESSERE Daniele AUSL 4 - PRATO

Cognome e Nome Ente di Appartenenza RIBECHINI Alessandro AOU PISANA RIZZELLO Luigi AUSL 6 - LIVORNO ROSSI Marcello AOU SENESE SANTOMAGGIO Carmine AOU CAREGGI SCALA Raffaele AUSL 8 – AREZZO SCOTTI Vieri AOU CAREGGI STANFLIN Nirvana AOU CAREGGI TIBALDI Carmelo AUSL 6 - LIVORNO VASILE Enrico AOU PISANA VINCENTI Rigoletta AUSL 6 - LIVORNO

Le raccomandazioni seguono gli algoritmi delle NCCN Guidelines con commenti e modifiche adattate alla realtà della Regione Toscana

Parte I – NCCN Guidelines - Non-Small Cell Lung Cancer Version 3.2012(1)

Parte II - NCCN Guidelines - Small Cell Lung Cancer Version 3.2012(2)

(1) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf (2) http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/sclc.pdf

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2.1. IntroduzioneIl tumore polmonare rappresenta la prima causa di morte cancro correlata nei paesi

occidentali. L’incidenza varia largamente a seconda dell’area geografica considerata, mentre almeno nei paesi sviluppati si è progressivamente annullata la differenza di incidenza legata al sesso. In Italia si stimano circa 34.000 nuovi casi di tumore al polmone all’anno nelle persone fino agli 80 anni di età; in media un uomo ogni tre e una donna ogni 4 ha la probabilità di ammalarsi di tumore al polmone nel corso della vita media (0-74 anni). Gli ultimi dati ISTAT riportano una mortalità complessiva di 27.500 individui all’anno, con un incremento dell’1,5% nel numero dei decessi nel sesso femminile.

Il fumo di sigaretta costituisce il principale fattore di rischio e circa il 95% delle nuove diagnosi è riconducibile al fumo inteso come durata dell’esposizione (anni) e numero di sigarette fumate/die.

Dal punto di vista nosologico si considera a tutt’oggi valida la distinzione in carcinoma polmonare a piccole cellule o microcitoma (Small Cell Lung Cancer, SCLC) e carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) che rende ragione dell’80% di tutti i casi e di cui fanno parte 3 istotipi principali: adenocarcinoma, carcinoma squamoso e carcinoma a grandi cellule.

La sopravvivenza a 5 anni, considerando tutti gli stadi, resta inferiore al 15% e a dispetto di una maggiore accuratezza dei mezzi diagnostici la storia naturale della malattia rimane immodificata: più dei due terzi dei pazienti si presenta alla diagnosi con una malattia in fase localmente avanzata o metastatica e in quest’ultimo caso la mediana di sopravvivenza si attesta intorno ai 10 mesi.

Negli ultimi dieci anni sono stati fatti notevoli progressi nella biologia dei tumori, inclusi quelli al polmone. Questo ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci, definiti a bersaglio molecolare, che stanno contribuendo ad un significativo incremento della durata di vita dei pazienti. Con il passare del tempo ci si sta rendendo conto che un’accurata selezione dei pazienti sulla base delle caratteristiche biologiche della malattia è la premessa indispensabile per un adeguato trattamento. In un prossimo futuro, un impegno sempre crescente nella ricerca di base unitamente all’acquisizione di una buona pratica clinica permetterà di migliorare le prospettive dei pazienti con tumore polmonare e in definitiva portare all’utilizzo corretto e razionale delle risorse terapeutiche disponibili.

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partecipazione del chirurgo toracico (e non del chirurgo generale) per ottimizzare la stadiazione e ridurre al minimo la morbilità;

c ) va valutata la sostenibilità dello screening da parte del servizio sanitario ed in particolare la disponibilità di TC visto l’elevato numero di soggetti a rischio potenziale;

d ) va valutata ed attentamente considerata la possibilità di associare lo screening polmonare ad una politica attiva di lotta al tabagismo, sia come strategia educazionale tesa alla mancata iniziazione e rivolta principalmente alle nuove generazioni, sia come incentivazione alla cessazione dal fumo presso i centri antifumo. Tale politica è sicuramente in grado di modificare l’aspettativa di vita, ma in termini temporali assai più lunghi;

e ) lo screening va proposto ai soggetti a rischio appartenenti a tutti i ceti sociali.Per l’American College of Chest Physicians e l’American Society of Clinical Oncology si

hanno già dati sufficienti per proporre linee guida. Su questa posizione si allineano le linee guida NCCN. L’International Association for the Study of Lung Cancer raccomanda invece ulteriori studi per valutare l’implementazione dello screening con LDCT e studiare gli attuali aspetti di critica e di incertezza. Le principali società scientifiche non hanno quindi al momento trovato un accordo in merito alla proposta di linee guida sullo screening. Pur consci dei risultati ottenuti dal RCT dello studio NLST, le considerazioni su esposte pongono comunque ancora notevoli dubbi e difficoltà per lo screening con LDCT che a nostro avviso devono essere superate prima di proporlo su ampia scala a tutta la popolazione a rischio.

Al fine di impostare un programma razionale e sostenibile in Regione Toscana, anche per evitare la possibile deriva “incontrollata” della domanda e dell’offerta, si può invece proporre in questa fase un modello di screening su base volontaria in 2 o 3 centri regionali già provvisti di esperienza specifica, modello potenzialmente replicabile nel tempo e nella distribuzione geografica ed obbligatoriamente associato ad un programma di cessazione dal fumo. Questa impostazione ha il vantaggio di essere sostenibile in termini di spesa e di associare i possibili vantaggi “precoci” in termini di riduzione di mortalità potenzialmente derivati dallo screening secondo i dati del NLST, a quelli più “tardivi” assicurati dalla riduzione di lunga durata del tabagismo.

Lo scopo primario dello screening su base volontaria è appunto quello di offrire alla popolazione toscana “a rischio” (fumatori, ex fumatori, lavoratori esposti), l’opportunità di accedere, in maniera equa e basata su evidenze scientifiche, ad un percorso di prevenzione primaria e secondaria del tumore polmonare che preveda il trattamento del tabagismo, l’identificazione e la sospensione di altri fattori di rischio (esposizione lavorativa quando possibile), e l’eventuale esecuzione e ripetizione del test di screening (LDCT). Gli scopi secondari del progetto sono: il consolidamento e possibilmente l’incremento di uno specifico expertise multidisciplinare nei centri che hanno già lavorato sullo screening polmonare; la prosecuzione della ricerca su aspetti specifici dello screening polmonare, in particolare l’ausilio fornito dalla valutazione dei biomarcatori e la stima del rapporto costo/beneficio nei fumatori e nei soggetti esposti; la stesura di raccomandazioni regionali per lo screening per tumore polmonare e l’avvio di una valutazione di HTA (Health Technology Assessment).

Si tratta in sostanza di creare un modello di screening polmonare basato sulla pregressa esperienza di alcuni centri regionali, a basso impatto economico e potenzialmente replicabile nel tempo e nello spazio, inserito nella lotta al tabagismo e potenzialmente in grado di aumentare l’aspettativa di vita dei soggetti a rischio.

2.2. È prematuro o no proporre linee guida per lo screening del tumore del polmone con LDCT?

A seguito dei risultati ottenuti dal trial randomizzato controllato (RCT) NLST, per il quale sono stai sottoposti a screening 53.534 soggetti suddivisi in due bracci con LDCT (Low Dose CT) e rx torace, dopo tre round di screening, che hanno dimostrato una riduzione del 20% della mortalità per cancro del polmone nel braccio sottoposto a LDCT rispetto a quello con rx del torace è rinato interesse alla proposta di screening con LDCT anche per coloro fino ad ora sono rimasti scettici sulla reale efficacia dello screening. Se questi risultati sembrano dimostrare il beneficio dello screening per l’early detection del tumore del polmone con LDCT, rimangono però ancora problemi non risolti e numerosi ostacoli che al momento non consentono di implementare uno screening di popolazione.

Cercando di riassumere gli aspetti più importanti che ancora richiedono una risposta:a ) va stabilito quali siano i soggetti a cui proporre lo screening. Le NCCN suggeriscono che

i soggetti a rischio che dovrebbero eseguire lo screening sono coloro che hanno età di 55-74 a., storia di fumo pari a ≥ 30 pack years, fumatori o ex fumatori ≤ 15 anni. Questo gruppo di soggetti rappresenta però una sottoclasse ristretta rispetto a tutti coloro che potrebbero trarre giovamento dallo screening;

b ) va stabilito il ruolo di biomarker molecolari per selezionare maggiormente i soggetti a rischio a cui proporre lo screening;

c ) va stabilito ancora quanto possa pesare il problema dell’overdiagnosis, che ancora deve essere stimata;

d ) rimangono tuttavia ancora da validare in maniera definitiva la frequenza e la durata dello screening;

e ) va stabilito quale sia il protocollo di work-up diagnostico più appropriato per la gestione non solo dei noduli non calcifici, ma soprattutto per i noduli semisolidi;

f ) va valutato il ruolo dell’approccio chirurgico (considerando anche quello delle resezioni limitate) o non chirurgico per le forme di early cancer.

Va inoltre definito con precisione il rapporto costo/efficacia dello screening; tra i costi dello screening, vanno ricordati:a ) il peso del tasso di falsi positivi;b ) il costo determinato dall’esposizione a raggi;c ) va anche considerato il peso, anche se basso, determinato dalle possibili complicazioni

legate a indagini diagnostiche invasive.Prima di implementare lo screening in ambito clinico, vanno infine considerati altri fattori

rappresentati da:a ) la necessità di formare radiologi esperti nel settore che possano ridurre al minimo il tasso

di test falso positivi. La formazione dovrebbe essere a carico dei centri di screening che hanno in questi anni acquisito esperienza nel settore con i loro studi RCT o one arm;

b ) per la gestione dello screening, soprattutto per quanto riguarda gli approfondimenti diagnostici e la terapia, è necessario un approccio multidisciplinare di esperti con la

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2.2.1. Bibliografia1. The National Lung Screening Trial Research Team. New England Journal Medicine.

2011;365:395-4092. Bach B, Mirkin JN, Oliver TK, Azzoli CG, Berry DA, Brawley OW et al. Benefits and Harms

of CT Screening for Lung Cancer. A Systematic Review. JAMA. 2012; 307(22): 2418-2429

3. Aberle DR, Henschke CI, McLoud TC and Boiselle PM. Expert Opinion. Barriers to CT Screening for Lung Cancer. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 208

4. Wood DE. Maximizing the Benefit and Minimizing the Risks of Lung Cancer Screening. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 211-212

5. Rosen MP, Corey J and Siewert B. Establishing a Computed Tomography Screening Clinic. J Thorac Imaging. 2012; 27(4):220-223

6. Mascalchi M, Mazzoni LN, Faclhini M et al. Dose exposure in the ITALUNG trial of lung cancer screening with low-dose CT. Brit J Rad. 2012;85:1134-1139

2.3. Strategia diagnostica per i noduli non calcifici e i noduli parzialmente solidi

2.3.1. Noduli non calcificiCon il sempre più diffuso uso della TC, sempre più comune è diventata l’identificazione

di noduli polmonari. I risultati degli studi di screening con TC a basso dosaggio (LDCT) sottolineano la capacità della TC nell’identificare neoplasie polmonari in stadio potenzialmente curabile. Questi trial hanno comunque evidenziato che la maggior parte dei noduli inferiori a 10 mm è rappresentato da lesioni benigne perfino nella popolazione a rischio elevato per neoplasia polmonare.

La Fleischner Society (FS) definisce un nodulo polmonare solido una opacità rotondeggiante o irregolare di attenuazione completa e omogenea del parenchima, più o meno ben definita, di dimensione fino a 3 cm; i micronoduli sono rappresentati dai noduli < 3 mm. Solo la risoluzione spaziale della TC può definire con esattezza i micronoduli.

Storicamente la gestione dei noduli si è focalizzata sul nodulo polmonare solitario, anche se gli studi di screening hanno evidenziato che la presenza di nodularità multiple rappresenta un frequente reperto. In quest’ultimo caso, in assenza di un conosciuto quadro infettivo o infiammatorio, generalmente ci si focalizza sulla gestione del nodulo di maggior dimensione.

Va considerato che la misurazione del diametro del nodulo, se valutato nelle due dimensioni, può subire delle variazioni intra e inter-osservatore; per questo una variazione minima del diametro, specialmente se questa non supera 1.5 – 1.7 mm, può rappresentare una falsa crescita del nodulo; a questo proposito va poi ricordato che l’incremento del 26% del diametro di un nodulo sferico, corrisponde al raddoppiamento del suo volume. Per ridurre il numero di incrementi considerati falsamente positivi le linee guida NCCN considerano solo

incrementi di diametro ≥ 2 mm per i noduli ≤ 15 mm (per i noduli > 15 mm è considerato incremento un aumento del ≥ 15%, rispetto al diametro iniziale). Più affidabile è invece la valutazione tridimensionale del nodulo che consente la misurazione del suo volume, anche se permane, seppur ridotta, una variabilità intra e inter-osservatore.

Per questo motivo studi di screening più recenti (NELSON, UKLS) valutano l’accrescimento volumetrico del nodulo e non quello bidimensionale. Può così essere valutato il tempo di raddoppiamento volumetrico (VDT). Generalmente viene considerato in 400 giorni il VDT al di sotto del quale si può sospettare una malignità del nodulo, anche se però si può superare questo limite in una percentuale variabile di noduli maligni (5-27%).

Per la gestione dei noduli solidi vengono seguite le linee guida della FS che si differenziano in base al rischio di neoplasia del soggetto che presenta il nodulo. Sono considerati i noduli non calcifici dei soggetti con età ≥ 35 anni. La gestione dei noduli si basa essenzialmente su TC di follow-up a intervalli variabili in considerazione del loro diametro medio: maggiore è il diametro più stretti sono gli intervalli di follow-up. I noduli con dimensioni stabili dopo 2 anni non richiedono ulteriori controlli.

Lo studio NELSON considera che per i noduli incidenti, cioè quelli compaiono annualmente dopo il primo test di base, l’intervallo per la prima TC di follow-up debba essere più breve rispetto a quello per i noduli del test di base (6-8 settimane rispetto a 3 mesi) perché se maligni, questi noduli, potrebbero presentare un veloce tempo di accrescimento. Nella Tab. 1 viene illustrata la gestione dei noduli secondo le linee guida della FS.

Le linee guida FS non considerano un protocollo specifico nel caso in cui siano presenti contemporaneamente più noduli (lo studio ELCAP esclude dal follow-up i soggetti che hanno contemporaneamente > 6 noduli) col rischio quindi di sottoporre a numerose TC i soggetti che continuano a presentare più noduli incidentali nei 2 anni di follow-up.

Sulla base del possibile lento accrescimento delle nodularità parzialmente solide (vedi in seguito) non è possibile considerare benigni i noduli che non subiscono variazioni entro 2 anni come viene invece affermato dalle linee guida della FS. Per questo le linee guida NCCN, a differenza delle linee guida FS che considerano solo i noduli solidi, considerano 3 anni il termine del follow-up per i noduli solidi o parzialmente solidi.

Esiste comunque ancora incertezza sulla durata del follow-up; il protocollo dello studio NELSON, che considera le variazioni volumetriche dei noduli, ritiene sufficiente un periodo di 12 mesi per seguire i noduli identificati al test di base.

Gli studi di screening hanno rafforzato l’idea che, quantunque alcune caratteristiche morfologiche del nodulo (margini lisci o irregolari) possono essere indicativi di benignità o malignità, esse non sono sufficientemente discriminatorie e non sono quindi egualmente utili quanto le variazioni dimensionali per la gestione dei noduli. I noduli in connessione con la pleura, le scissure o i vasi, come dimostrato anche dallo studio NELSON, rappresentano generalmente noduli benigni essendo rappresentati da linfonodi intraparenchimali; per questo lo studio UKLS li considera benigni, se di dimensioni < 8 mm e in vicinanza della pleura (<5 mm) o all’interno della scissura interlobulare.

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La FDG-PET e la PET/TC hanno un ruolo ben preciso nella gestione dei noduli. La maggior parte dei protocolli di gestione dei noduli prevedono la FDG-PET per i noduli di almeno 7-10 mm (bassa è infatti la sensibilità della PET per noduli < 7 mm). Se la PET/TC risulta positiva è raccomandato l’accertamento bioptico con agobiopsia TC-guidata prima della resezione chirurgica per ridurre il rischio di chirurgia per lesione benigna. La resa diagnostica dell’agobiopsia tran toracica aumenta sensibilmente con l’assistenza del citopatologo in sede che può rapidamente confermare l’adeguatezza del materiale bioptico (ROSE – Rapid On-Site Evaluation).

2.3.2. Noduli parzialmente solidiSempre maggiore importanza viene data al riscontro di noduli parzialmente solidi (SSNs

Subsolide Nodules) che includono i noduli a vetro smerigliato puro (PGGNs Pure Ground-Glass Nodules) e quelli a vetro smerigliato parzialmente solido (PSGGNs Part-Solid Ground-Glass Nodules) in particolare per la stretta correlazione di questi noduli con lo spettro istologico delle lesioni preinvasive all’adenocarcinoma invasivo. L’adenocarcinoma è diventato il tipo istologico più frequente sia nei fumatori che nei non fumatori; negli studi di screening la percentuale di adenocarcinoma arriva all’85% delle neoplasie riscontrate. Recentemente è stata introdotta la nuova classificazione dell’adenocarcinoma polmonare (classificazione IASLC/ATS/ERS) che distingue le lesioni preinvasive (Iperplasia Adenomatosa Atipica – AAH - e Adenocarcinoma in Situ - AIS) da l’adenocarcinoma minimamente invasivo, l’adenocarcinoma invasivo e le varianti di adenocarcinoma invasivo. Uno degli obiettivi di questa nuova classificazione è quello di standardizzare la terminologia, eliminando l’uso di termini quali BAC (carcinoma a cellule bronchiolo-alveolari) e adenocarcinoma di tipo misto.

I PGGNs sono definiti come aree nodulari focali di aumentata attenuazione polmonare nel contesto delle quali sono visibili le strutture normali parenchimali come i vasi. I PSGGNs contengono sia la componente a vetro smerigliato che la componente solida. I SSNs sono stati riscontrati con una certa frequenza negli studi di screening (19% dei noduli riscontrati al test di base).

Anche se in percentuale notevole (37% - 70%) rappresentano reperti radiologici transitori, la loro persistenza, come dimostrato negli studi di screening, rappresenta una più elevata probabilità di malignità rispetto ai noduli solidi (ad es. nello studio ELCAP il 34% dei SSNs erano maligni e tra questi prevalevano i PSGGNs). Alcuni studi hanno suggerito che mentre la forma sferica dei SSNs si associa più frequentemente a AAH, la presenza di broncogramma aereo, dimensioni > 8 mm e margini lobulati sono elementi di malignità. Nella Tab. 2 è riportata la correlazione tra gli aspetti TC e quelli anatomopatologici dell’adenocarcinoma; in particolare viene illustrato il confronto tra la classificazione istologica dell’adenocarcinoma periferico di Noguchi e la nuova classificazione IASLC/ATS/ERS. Generalmente l’AAH si presenta alla TC come PGGNs di diametro <5 mm anche se può arrivare alle dimensioni di 1-2 cm. L’AIS nella variante non-mucinosa tende a presentarsi come PGGNs di dimensioni >5 mm o come

PSGGNs, mentre nella rara variante mucinosa si presenta come nodulo solido solitario. Il MIA non-mucinoso si può presentare come PGGNs o PSGGNs con componente solida ≤5 mm; il MIA mucinoso generalmente si presenta come nodulo solido. L’adenocarcinoma invasivo con componente lepidica generalmente non si presenta come PGGNs ma come nodulo solido o PSGGNs; in quest’ultimo caso maggiore è la componente di vetro smerigliato, migliore è la prognosi, indipendentemente dalla dimensione massima del tumore.

Per questo dovrebbe essere sempre fatto un tentativo di misurare la componente a vetro smerigliato rispetto a quella solida. I restanti sottotipi di adenocarcinoma invasivo si presentano alla TC tipicamente come noduli solidi o prevalentemente solidi ed hanno una prognosi peggiore rispetto agli adenocarcinomi con predominante componente lepidica, specialmente nei sottotipi solidi e micro papillari. Rispetto all’adenocarcinoma invasivo che generalmente si presenta come nodulo solitario, le lesioni preinvasive si presentano frequentemente come lesioni multifocali che vanno interpretate più come localizzazioni tumorali sincrone primitive (specialmente se PGGNs o PSGGNs con componente a vetro smerigliato > 50%) che come metastasi intrapolmonari, cambiando così l’approccio terapeutico di queste lesioni. Questo è il motivo per cui viene indicata la terapia chirurgica e non il trattamento chemioterapico. La terapia chirurgica prospettata è quella di resezioni limitate (a cuneo - wedge-resection o segmentectomia) in VATS (Video-Assisted Thoracic Surgery) rispetto alla lobectomia tradizionale.

In soggetti con neoplasia in sede extrapolmonare, SSNs a livello polmonare devono essere considerati preferibilmente più lesioni primitive polmonari che metastasi; dato che la crescita dei SSNs è generalmente lenta. un loro rapido aumento dimensionale deve orientare a un processo infettivo o infiammatorio più che a interessamento metastatico.

In considerazione del lento tasso di crescita delle lesioni preinvasive (VDT di AAH pari a 980 ± 470 giorni e di AIS 567 ± 168 giorni, rispetto ai 384 ± 212 giorni dell’adenocarcinoma invasivo e ai 122 ± 68 giorni della ca. a cellule squamose) esiste incertezza se queste lesioni vadano considerate o meno potenzialmente aggressive e se la loro identificazione negli studi di screening rappresenti una sovradiagnosi. Al momento viene comunque consigliato di eseguire un follow-up radiologico che non si può limitare ai soli due anni indicati per i noduli solidi non calcifici, ma che può arrivare a 3-5 anni; questo in considerazione della possibilità di una loro trasformazione a più tappe verso forme aggressive. Va anche sottolineato che alcuni studi hanno documentato il fatto che durante il follow-up in certi casi le lesioni tumorali possono addirittura diminuire di dimensione e variare con margini che appaiono meno spiculati.

Nella gestione dei SSNs la FDG-PET riduce la sua sensibilità, specialmente di fronte a PGGNs. In questi casi non è stato trovato neppure un chiaro vantaggio della FDG-PET per la stadiazione delle neoplasie polmonari per la scarsa probabilità delle PGGNs di presentarsi con metastasi a distanza. I PSGGNs con componente a vetro smerigliato > 50% possono però presentare metastasi linfonodali fino al 6% dei casi, ma in percentuale più bassa (1%) quando il SUVmax è <1.5.

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Vengono proposte le seguenti linee guida di gestione dei SSNs ("Tabella 1. Gestione dei noduli non calcifici" pag. 72)1. PGGNs < 5mm

• Nel caso di forma PGGN < 5mm isolata si tratta facilmente di AAH che non richiede ulteriori controlli TC

• Nel caso di forme multiple di PGGNs < 5mm si può eseguire un follow-up TC a 1 anno per i fumatori o ex fumatori che partecipano a uno studio di screening

2. PGGN solitario ≥ 5mmSi consiglia una TC di follow-up a 3 mesi per valutare la persistenza della lesione; in

questo caso, se la lesione non si risolve, si consiglia un follow-up a lungo termine (3-5 anni) trattandosi probabilmente di AAH o AIS. Anche se una piccola percentuale di queste lesioni è rappresentata da adenocarcinomi invasivi, si consiglia di non eseguire biopsie delle lesioni in attesa di cambiamenti del loro aspetto documentato dalla TC. Si consiglia lo studio TC ad alta definizione per meglio valutare le piccole variazioni dimensionali. La resezione chirurgica deve essere presa in considerazione in caso di aumento dimensionale, di aumento di densità o di sviluppo di componente solida all’interno dell’area a vetro smerigliato. Per i PGGNs non è indicata la FDG-PET o FDG-PET/TC perché di scarsa utilità se non addirittura ingannevole; una PET negativa non esclude la possibilità di un adenocarcinoma invasivo, né può essere utile per la stadiazione in considerazione della bassa probabilità del PGGN di sviluppare secondarietà linfonodali o a distanza

3. PSGGN solitarioIndipendentemente dalla dimensione del SSN, rappresentando con probabilità una

malignità invasiva, se invariato al follow-up a 3 mesi, richiede ulteriore valutazione. Se la componente solida è ≥ 10mm può essere considerata una PET o meglio una PET/TC per inquadramento del nodulo, per la stadiazione e valutazione della prognosi. Il ruolo della biopsia transtoracica è limitato, per esempio, per i soggetti nei quali è controindicata la biopsia chirurgica. Per i PSGGN con componenete solida ≥ 5mm persistente considerare la possibilità chirurgica; se persiste la componente solida <5 mm è indicata la sorveglianza annuale almeno per 3 anni.

4. SSNs multipliCome per le lesioni singole è indicato un follow-up a 3 mesi per confermarne la

persistenza. Se sono presenti PGGNs multipli è consigliato un follow-up a lungo termine. La resezione chirurgica dovrebbe essere considerata di fronte a una o più lesioni dominanti che includono PSGGN o PGGN in incremento dimensionale. Anche in questo caso la PET/TC va considerata per PSGGN specialmente con componente solida ≥ 10mm. Se è indicata la resezione chirurgica per una o più lesioni dominanti, devono essere prese in considerazione resezioni limitate con risparmio del parenchima polmonare rispetto alla lobectomia standard, data la probabilità qualche SSNs rimanente possa evolvere dimensionalmente e richiedere in futuro ulteriori resezioni Chirurgiche. Dopo la resezione chirurgica è consigliato un follow-up di almeno 3-5 anni per escludere lo sviluppo di nuove neoplasie potenzialmente invasive.

Noduli non calcifici. Linee guida Fleishner Society 2005Diametro (mm) Volume mm3 Rischio Basso Rischio Elevato

<4 <50 Nessun follow-up TC a 12 mesi; se non variazioni non ulteriore follow-up

>4-6 50 – 500 TC a 12 mesi; se non variazioni non ulteriore follow-up

TC iniziale a 6-12 mesi; se non variazioni a 18-24 mesi

>6-8 TC iniziale a 6-12 mesi; se non variazioni a 18-24 mesi

TC iniziale a 3-6 mesi; se non variazioni a 9-12 e 24 mesi

>8 TC di follow-up a 3, 9 e 24 mesi, TC con contrasto, PET e/o biopsia

TC di follow-up a 3, 9 e 24 mesi, TC con contrasto, PET e/o biopsia

Tabella 1. Gestione dei noduli non calcifici

Neoplasie polmonari

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Tipo Noguchi IASLC/ATS/ERS 2011 Reperto TC più comune Sopravvivenza a 5 anniLesioni Preinvasive

Tipo A, BAC localizzato Tipo B, BAC localizzato con collasso alveolare

AAH PGGNs (94%) 100%AIS PGGNs PSGGNs

Adenocarcinoma minimamente invasivoTipo C, BAC localizzato con proliferazione fibroblastica attiva

MIA PGGNs (eterogeneo 71%) PSGGNs

74.8% - 100%

Adenocarcinoma invasivoAdenocarcinoma (non mucinoso) con crescita lepidica predominante

PSGGNs (29%) Nodulo Solido

Tipo D, Adenocarcinoma scarsamente differenziato Tipo E, Adenocarcinoma Tubulare, Tipo F, Adenocarcinoma papillare con evidenza di crescita distruttiva e compressiva

Adenocarcinoma invasivo mucinoso PSGGNs con predominante componente solida Nodulo Solido Consolidazione

50%

Adenocarcinoma invasivo classificato coi predominanti sottotipi

PSGGNs con predominante componente solida Nodulo Solido

Tabella 2. Adenocarcinoma Correlazioni TC-AnatomopatologicheLegendaBAC bronchioloalveolar cell carcinomaAAH atypical adenomatous hyperplasiaAIS adenocarcinoma in situPGGNs “pure” ground-glass nodules (GGNs)MIA minimally invasive adenocarcinomaPSGGNs Part-Solid Ground-Glass Nodules (noduli a vetro smerigliato puro)

SSNNodulo

Parzialmente solido

PGNN

Non è richiesto follow-up aggiunivo. LDCT annuale se arruolato in programma di screening o se GGN multipli < 5mm

LDCT a 3 mesi

Se stabile LDCT annuale per 3-5 anni

Se aumenta la dimensione o sviluppa nuova componente solida

valutare la resezione chirurgica

< 5mm

≥ 5mm

PSGGNLDCT a 3 mesi

SSNs Multipli

LDCT a 3 mesi Se persistente follow-up a lungo termine con LDCT. Considerare la resezione chirurgica di una o più lesioni

dominanti (PSGGN o PGGN in incremento dimensionale). Considerare la PET/TC per i PSGGN con componente solida ≥ 10mm

Se persistente considerare la resezione chirurgica. per PSGGN >5mm.

Se persiste e componente solida <5 mm, allora sorveglianza annuale con TC per un minimo di 3 anni. Se persistente e

componenete solida ≥5 mm, allora biopsia o resezione chirurgica. Considerare PET/TC se componente solida ≥10 mm.

• Algoritmo 15. Gestione dei noduli parzialmente solidi

Neoplasie polmonari

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2.3.3. Bibliografia1. Nair A, Baldwin DR, Field JK, Hansell DM and Devaraj A. Measurement Methods and

Algorithms for the Management of Solid Nodules. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 230-239

2. Godoy CBM, Naidich DP. Overview and Strategic Management of Subsolid Pulmonary Nodules. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): 240-248

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4. Travis DW et al. International Association for the Study of Lung5. Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International

Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011;6(2): 244-285

6. Fassina A, Corradin M, Zardo D, Cappellesso R et al. Role and accuracy of rapid on-site evaluation of CT-guided fine needle aspiration cytology of lung nodules. Cytopathology 2011;22,306–12.

7. MacMahon H, Austin JH, Gamsu G, et al. Guidelines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2005;237(2):395–400

8. Naidich DP, Bankier AA, MacMahon et al. Recommendations for the Management of Subsolid Pulmonary Nodules Detected at CT: A Statement from the Fleischner Society. Radiology 112351; Published online October 15, 2012

9. Lung Cancer Screening NCCN Guidelines Version 1.2013 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/lung_screening.pdf

2.4. Classificazione e stadiazioneSecondo la 7ª edizione AJCC (parametro T, conseguenza che ne derivano: T3 satellite,

T3> 7 cm, T3 invasivo e Ta per estensione).Ottenuta la diagnosi cito-istologica occorre stabilire l’estensione intratoracica e pertanto

definire la stadiazione clinica del T, con l’intento primario di ottenere una resezione radicale della neoplasia.

La stadiazione del carcinoma polmonare (clinica e patologica), secondo il sistema TNM é oggi il mezzo universalmente accettato per una corretta stima sulla prognosi, il trattamento e la valutazione dei risultati, ed in uso routinario per tutti i nuovi casi diagnosticati dopo il 1° Gennaio 2010.

Tale sistema classificativo consente una descrizione anatomica della neoplasia in base alla valutazione di tre parametri quali l’estensione del tumore primario (fattore T), del coinvolgimento linfonodale (fattore N) e delle metastasi a distanza (fattore M).

Il TNM è stato recentemente aggiornato con un importante lavoro dell’International Association for the Study o Lung Cancer (IASLC) pubblicato da Peter Goldstraw nel luglio 2009 e riguarda la classificazione di tutte le neoplasie polmonari: NSCLC, SCLC e Carcinoidi.

Infatti, i dati del periodo di osservazione dal 1999 a 2007 (Dati SEER) la sopravvivenza globale a 5 aa nei pazienti affetti da il cancro del polmone era solo del 15.6%.

Da qui, la necessità di individuare indicatori che migliorino l’aspettativa di vita di questi pazienti.

Dalla revisione della letteratura, per quanto riguarda il parametro T: la dimensione, la presenza di noduli satelliti nello stesso lobo o in lobo differente ipsilaterale, e la disseminazione pleurica (versamento pleurico maligno e noduli pleurici metastatici) sono considerati fattori prognostici rilevanti.

Per la dimensione si identificano 5 sottogruppi che influenzano la prognosi (sopravvivenza a 5 aa in %):

• pT1≤2 cm 77% • pT1≥2 cm ma ≤ 3 cm 71% • pT2> 3 cm ma ≤ 5 cm 58%• pT2 > 5 cm ma ≤ 7 cm 49%• pT2> 7 cm 35%.

Queste percentuali di sopravvivenza appaiono indipendenti dal tipo di resezione ed impegno linfonodale. La stessa valutazione mediante TNM clinico (c) di T1 < 2 cm verso T1> a 2 cm ma < 3 cm non evidenziava differenze significative in sopravvivenza.

Sono stati inoltre comparati separatamente i T2 > 7 cm con i T3. In questi due sottogruppi di pz la sopravvivenza a 5 aa (clinical e pathological) era simile ad eccezione dei pz con N0 e trattati con resezione completa dove i pT3 avevano una prognosi migliore rispetto ai pT2> 7 cm (41% vs 35% rispettivamente).

Infine, confrontati i pT3, pT4 per noduli addizionali nello stesso lobo, pT4 per altri fattori, pM1 per noduli addizionali in altro lobo ipsilaterale e pT4 per disseminazione pleurica, si sono ottenute le seguenti percentuali di sopravvivenza a 5 aa: 31%, 28%, 22%, 22% e 11% rispettivamente. Le comparazioni hanno dimostrato che tumori pT3 e pT4 con lesioni addizionali nello stesso lobo si associano ad uguale sopravvivenza. Per contro, pT4 per disseminazione pleurica si associa a peggior prognosi.

Questo dato è anche più evidente quando i cT4 per disseminazione pleurica sono comparati con i cT4 per altri fattori: per ogni categoria N la differente sopravvivenza a 5 aa è statisticamente significativa e del 2% e 14% rispettivamente.

Conseguentemente le società ISC e IASLC raccomandano la subclassificazione di T1 e T2 in base alla dimensione, un upstaging per i tumori T2 di grandi dimensioni ed un downstaging dei T4 ed M1 per noduli addizionali nello stesso lobo del primitivo in altro lobo ipsilaterale.

Infine, un upstaging è introdotto anche per la disseminazione pleurica.

Neoplasie polmonari

75

Classificazione TNM 2009

T, N, M, R (*) SedeGruppi SottogruppiT

TX Il tumore primitivo non può essere valutatoT0 Non evidenza di tumore primitivoTis Neoplasia in situ

T1 Neoplasia ≤ 3 cm nella dimensione maggiore, circondata da parenchima o pleura viscerale e con invasione broncoscopica che interessa al massimo il bronco lobare

T1SS Neoplasia che si diffonde superficialmente di ogni dimensione ma confinato alla parete della trachea o del bronco principale

T1a Neoplasia ≤ 2 cm nella dimensione maggioreT1b Neoplasia > 2 cm ma ≤ 3 cm nella dimensione maggiore

T2 Neoplasia con dimensioni > 3 cm ma ≤ 7 cm o neoplasia con almeno una delle seguenti caratteristiche: invasione della pleura viscerale, interessamento del bronco principale a più di 2 cm dalla carena, atelettasia/polmonite ostruttiva che si estende all’ilo ma che non interessa l’intero polmone ed interessamento del grasso ilare

T2a Neoplasia > 3 cm ma ≤ 5 cm nella dimensione maggioreT2b Neoplasia > 5 cm ma ≤ 7 cm nella dimensione maggioreT2 Pleura viscerale (strato elastico)T2 Grasso ilare

T3 Tumore con almeno una delle seguenti caratteristiche:T3>7 Neoplasia con dimensioni > 7 cm

T3Inv Parete toracicaT3a Parete toracica: invasione limitata alla pleura parietaleT3b Parete toracica: invasione della fascia endotoracicaT3c Parete toracica: invasione delle coste o dei tessuti molli

T3Inv DiaframmaT3Inv Nervo frenicoT3Inv Pleura parietaleT3Inv Pleura mediastinicaT3Inv Pericardio parietale

T3Centr Neoplasia del bronco principale a < 2cm dalla carena o atelettasia/polmonite ostruttiva che estende all’ilo con interessamento l’intero polmone

T3Satell Nodulo (i) separati nello stesso loboT3 Vena azigosT3 Pancoast con interessamento delle radici dei nervi toracici (per es. T1 o T2)T4 Grasso mediastinico (per altro presente anche intorno al pericardio parietale); difficile a differenziare dal grasso ilare

(T2)T4Inv Cuore

Neoplasie polmonari

76

T, N, M, R (*) SedeGruppi Sottogruppi

T4Inv Pericardio visceraleT4Inv Arteria polmonare intrapericardica (principale Numero Sede

Mediastinici superiori1Mediastinici alti2Paratracheali alti3Prevascolari (3a) e Retrotracheali (3p)4Paratracheali bassi (loggia di Barety) inclusi i linfonodi dell’Azigos Linfonodi Aortici5Sottoaortici (Finestra Aorto-polmonare)6Paraortici (aorta ascendente o frenico)Mediastinici inferiori7Sottocarenali8Paraesofagei (sotto la carena)9Linfonodi del Legamento Polmonare, dx o sin)

T4Inv Vene polmonari intrapericardicheT4Inv Vena cava sup. o inf. intrapericardica o extrapericardicaT4Inv Aorta intrapericardica o extrapericardica

T4 Pancoast con interessamento dei nervi C8 o superioriT4 Pancoast con interessamento del plesso brachiale

T4 Pancoast con interessamento dei vasi succlaviT4 Pancoast con interessamento dei corpi o lamine vertebrali

T4Inv Pancoast con interessamento del midollo spinaleT4Inv Nervo laringeo ricorrente di sinistraT4Inv TracheaT4Inv CarenaT4Inv EsofagoT4Inv Vertebre

T4Ipsi Nod Nodulo (i) separati in altro lobo omolateraleN

NX L’interessamento linfonodale non può essere valutatoN0 Non interessamento linfonodale (indipendentemente dal numero di linfonodi esaminati)

N0 Micrometastasi linfonodale (0.2-2 mm): assenza di micrometastasiN0(ix) linfonodo negativo, cellule isolate tumorali non valutabiliN0(i-) linfonodo negativo, immunoistochimica negativa per cellule tumoraliN0(i+) N0(i+)

linfonodo negativo, immunoistochimica positiva per cellule tumoraliN0(mol-) linfonodo negativo, valutazione molecolare negativa per cellule tumoraliN0(mol+) linfonodo negativo, valutazione molecolare positiva per cellule tumorali

Neoplasie polmonari

77


pN0(sn) Linfonodo sentinella negativo; il linfonodo sentinella nel tumore polmonare è variabile e non ampiamente praticatoN1

N1 Linfonodo omolaterale intraparenchimale, peribronchiale, perilare incluso interessamento per estensione diretta

N2N2 Linfonodo mediastinico con interessamento del nervo laringeo ricorrente di sin.N2 Linfonodo mediastinico omolateraleN2 Linfonodo mediastinico omolaterale con interessamento VCS, trachea, esofagoN2 Linfonodo (i) sottocarenaleN3N3 Linfonodo mediastinico o ilare controlateraleN3 Linfonodo mediastinico controlaterale con interessamento VCS, trachea, esofagoN3 Linfonodo sovraclaveare o scaleno omo o controlaterale

N1,2,3(mi) Linfonodo/i positivo/i per micrometastasipN1(un), pN2(un), pN3(un) Linfonodo (i) positivi con < 6 linfonodi/stazioni esaminatepN1(un), pN2(un), pN3(un) Linfonodo sentinella positivo, in base alla sede

cLy0 Linfangite carcinomatosa: non evidenza di linfangitecLy1 Linfangite carcinomatosa: nelle aree intorno al tumorecLy2 Linfangite carcinomatosa: che si estende a distanza del tumore, ma nello stesso lobocLy3 Linfangite carcinomatosa: che interessa i lobi omolateralicLy4 Linfangite carcinomatosa: che interessa il polmone controlateralecLy0 Non evidenza di linfangite carcinomatosa

MM0 Non metastasi a distanzaM1 Neoplasia con una della seguenti caratteristiche: presenza di nodulo(i) controlaterale(i) e/o versamento pleurico

citologicamentepositivo(M1a) oppure Linfonodo extratoracico e/o Metastasi a distanza(M1b)

M1aContr Nod Nodulo (i) separati in lobo controlateraleM1aPl Dissem Pleura: noduli o versamento pleurico maligno (escluso versamento citologico negativo, non ematico, trasudato e

considerato clinicamente non secondario)M1b Linfonodo extratoracicoM1b metastasi a distanza

R – Residuo di tumore dopo la terapiaR0 Tumore non residuo

R0(un) Tumore residuo incerto per inadeguato numero/stazioni di linfonodi esaminatiR0(un) Tumore residuo incerto per linfonodi alti mediastinici rimossi o esaminati positivi

Neoplasie polmonari

78


R1 Tumore residuo microscopico per una o più delle seguenti caratteristiche: a) per margine di resezione positivo microscopico b) per estensione extracapsulare dei linfonodi resecati positivic) per citologia pleurica positivad) per citologia pericardica positiva

R1(is) R0 ma carcinoma in situ al margine bronchialeR1(cy+) R0 ma lavaggio pleurico con citologia positiva

R2 Tumore residuo macroscopico per una o più delle seguenti caratteristiche:a) per margini di resezione macroscopicamente positivob) per residuo macroscopico ai linfonodi resecati o non resecatic) per residuo macroscopico di nodulo pleuricod) per residuo macroscopico di nodulo pericardico

P - PleuraPL0 Pleura: tumore al di qua dello strato elastico della pleuraPL1 Pleura: tumore che invade al di là dello strato elastico della pleuraPL2 Pleura: tumore che invade la superficie pleuricaPL3 Pleura: tumore che invade ogni componente della pleura parietale

(*) TNM Classification Malignant Tumors, 7th ed., 2009

Appunti

Neoplasie polmonari

79

Linfonodi mediastinici N2 – N3

Numero SedeMediastinici superiori

1 Mediastinici alti2 Paratracheali alti3 Prevascolari (3a) e Retrotracheali (3p)4 Paratracheali bassi (loggia di Barety) inclusi i

linfonodi dell’AzigosLinfonodi Aortici

5 Sottoaortici (Finestra Aorto-polmonare)6 Paraortici (aorta ascendente o frenico)

Mediastinici inferiori7 Sottocarenali8 Paraesofagei (sotto la carena)9 Linfonodi del Legamento Polmonare

Tratto da J Nucl Med March 2006 vol. 47 no. 3 451-469

Linfonodi N1Numero Sede

10 Ilari11 Interlobari12 Lobari13 Segmentari14 Sottosegmentati

T/M Sottogruppi N0 N1 N2 N3T1 T1a IA IIA IIIA IIIB

T1b IA IIA IIIA IIIBT2 T2a IB IIA IIIA IIIB

T2b IIA IIB IIIA IIIBT3 T3>7 IIB IIIA IIIA IIIB

T3Inv IIB IIIA IIIA IIIBT3satel IIB IIIA IIIA IIIB

T4 T4Inv IIIA IIIA IIIB IIIBT4Ipsi Nod IIIA IIIA IIIB IIIB

M1 M1aContr Nod IV IV IV IVM1aPI Dissem IV IV IV IVM1b IV IV IV IV

2.4.1. Bibliografia1. Detterbeck FC, Boffa JD, and Tanoue LT. The New Lung Cancer Staging System. Chest

2009;136;260-271

Neoplasie polmonari

80

• Algoritmo 16. Aspetti patologici. Caratterizzazione molecolare dei carcinomi polmonari avanzati

Determinazione dell’istotipo

-Adenocarcinoma- Carcinoma a grandi

cellule- NSCLC NOS

∙ Determinazione delle mutazioni di EGFR

∙ Determinazione del riarrangiamento Alk

Carcinoma a cellule squamose

EGFR, Alk: assenza di mutazioni o stato

mutazionale non determinabile

EGFR mutato

Mutazioni di EGFR determinate prima della

terapia di prima linea

Mutazioni di EGFR determinate durante la terapia di prima lineaRiarrangiamento di Alk

L’analisi mutazionale di EGFR e Alk non è di

routine

• Algoritmo 17. Valutazione patologica dei carcinomi polmonari avanzati

Tumore polmonare primitivo(diagnosi su citologia o piccola

biopsia)

SCLC 10-15%ADC

TTF-1, Napsina A, CK 7 +p63, p40, CK34betaE12 -

NSCLC indifferenziato con fenotipo ambiguo

SQC p63, p40, CK34betaE12 +TTF-1, Napsina A, CK 7 -

ADC 35-40%

SQC 20-25% Pannello di immunoistochimica

Altri 5-10%

NSCLC NOSScarsamente differenziati

20-30%

Neoplasie polmonari

NSCLCNon-Small Cell Lung Cancer

Stadio IA, periferico(a) (T1 ab, N0)TC del mediastino neg. (linfonodi < 1cm) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-2)

Stadio IIIBc (T1-3, N3) TC positiva al mediastino(linfonodi controlaterali ≥ 1cm) o linfonodi

sovraclaveari palpabiliVedi valutazione preterapeutica (NSCL-9)

Stadio IIB(c) (invasione T3, N0)Stadio IIIAc (estensione T4, N0-1; T3, N1) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-4)

Stadio IV (M1a) versamento pleurico o pericardico Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-10)

Stadio I periferico (T2a, N0); centrale(a) (T1ab;-T2a, N0); stadio II (T1ab-T2ab, N1; T2b, N0); stadio IIB (T3, N0)(b) TC mediastino neg. (linfonodi < 1cm)

Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-2)

Stadio IIIB(c)(estensione T4, N2-3) alla TC Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-10)

Stadio IIIAc (T1-3; N2) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-6)

Nodulo(i) polmonari separati (stadio IIB, IIIA, IV) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-6)

Stadio IV (M1b)Metastasi solitaria con lesione polmonare

resecabileVedi valutazione preterapeutica (NSCL-11)

Stadio IV (M1b)metastasi disseminate

Work-up come

indicatoclinicamente

Vedi terapia medica del carcinomapolmonare

∙ Revisione patologicaC ∙ Anamnesi, e.o. (compreso

PS e calo poderale) ∙ TC torace e addome

sup. (comprese le gh. surrenaliche)

∙ Emocromo, piastrine ∙ Profilo chimico ∙ Raccomandazione alla

sospensione del fumo, counseling farmacoterapia

Diagnosi patologica del NSCL(c)

Valutazione iniziale Stadio clinico

C prima comunicazione della diagnosi(a) basato su TC torace: periferico al di là dei 2/3 del polmone; centrale entro i

2/3 del polmone(b) T3, N0 in relazione alla sede dei noduli satelliti

Nota: tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A (basate su bassi livelli di evidenza ma con consenso uniforme NCCN che ritiene appropriato l’intervento). È incoraggiata la partecipazione a clinical trial

(c) Per i pazienti considerati avere stadio IIB e stadio III, quando è considerato un trattamento polimodale (chir., RT, CT), deve essere eseguita una valutazione multidisciplinare

81

2.5. Carcinoma polmonare non-microcitoma

• Algoritmo 18. NSCL-1

Neoplasie polmonari

2.5.1. NSCL-1 - CommentiDa sottolineare che tra gli esami bioumorali non sono considerati i markers tumoraliRiguardo al diametro da considerare per la stadiazioni, occorre fare una distinzione: per i

linfonodi ci si riferisce al diametro più corto [vedi linee guida NICE] e non alla media tra asse lungo e la sua perpendicolare come viene misurato un nodulo polmonare

Nella nostra realtà proporre sempre l’RM encefalo per la stadiazione al posto della della TC non è proponibile anche se concettualmente corretto.

2.5.2. Valutazione funzionale respiratoria

• Algoritmo 19. Valutazione funzionale respiratoria - 1

82

RCRI>2 o1) Qualsiasi cardiopatia

necessitante terapia2) Nuova sospetta cardiopatia

(i.e. angina, claudicatio)3) Incapacità a salire due

rampe di scale

si

Necessità di rivascolarizzazione

coronarica(CABG o PCI)

Ritardo della chirurgia polmonare ≥ 6 settimane (i.e. aggressiva antiaggregazione piastrinica

Prosecuzione terapia cardiologica in corso Aggiunta di terapia medica (i.e. beta-bloccati, anticoagulanti o statine)

Visita Cardiologica con test non-invasivi per identificare

subset di pazienti con necessità di controllo di SCC,

CAD, ACEcocardiogramma se sospetto

di: Valvulopatia (i.e. Stenosi aortica),

Disfunzione ventricolare sinistra, Ipertensione arteriosa

polmonare

Test di funzionalità respiratoria

AnamnesiEsame obiettivo

ECGCalcolare CRI

no

Neoplasie polmonari

• Algoritmo 20. Valutazione funzionale respiratoria - 2

Dopo visita cardiologica:basso rischio opazienti compensati sotto trattamento

∙ FEV1 ∙ DLCO

FEV1 o DLCO <80%

pred.

Entrambi >80% pred.

CPET: VO2 max

(salita di scale= cutt-off

22m)

35-75% pred. o 10-20 ml/Kg/min

ppo-FEV1 - ppo-DLCO(Conta segmenti non-

ostruiti rimanenti/scintigrafia V o Q)

ppo -FEV1 o DLCO<30% pred.

Resezione fino alla estensione calcolata

ppo-VO2 max

<35% pred. o <10 ml/Kg/min

Lobectomia o Pneumonectomia

Non sono raccomandatiConsiderare altre opzioni

terapeutiche

>35% pred. o > 10 ml/Kg/min

<35% pred. o <10 ml/Kg/min

>75% pred. o >20 ml/Kg/

min

Resezione polmonare fino a pneumonectomia

83

Neoplasie polmonari


Stadio IA T1ab periferico, N0

∙ Stadio IB (T2a periferifco, N0)

∙ Stadio I (T1ab centrale -T2a, N0)

∙ Stadio II (T1ab-2ab, N1; T2b, N0)

∙ Stadio IIB (T3, N0)(c)

Linfonodi mediastinici negativi

Linfonodi mediastinici positiviC

Vedi stadio IIIA (NSCL-7)o

stadio IIIB (NSCL-9)

Vedi stadio IIIA (nscl-7)o

stadio IIIB (NSCL-9)

OperabileC

OperabileC

Vedi trattamento iniziale e trattamento adiuvante

(NSCL-3)

Vedi trattamento iniziale e trattamento adiuvante

(NSCL-3)

RT definitiva con SABR

RT definitiva o SABR CT

Medicalmente inoperabile o per

rifiuto del paziente alla chirurgiaC

Medicalmente inoperabileC

Linfonodi mediastinici negativi

Linfonodi mediastinici positivi

∙ PFR (se non precedentemente eseguite)

∙ Broncoscopia (preferita preoperatoria)

∙ Accertamento patologico dell’N (EBUS/EUS(*) e/o Mediastinoscopia) (Categoria 2B(1))

∙ PET/TC(f)


∙ Broncoscopia ∙ Accertamento patologico

dell’N (EBUS/EUS(*) e/o Mediastinoscopia)

∙ PET/TC(f)

∙ TC encafalo m. c. {RM encefalo (stadio II, stadio IB [categoria 2B])}

C Comunicazione del percorso terapeutico e iniziali informazioni sulla prognosi

(c) T3, N0 riferita alla dimensione e ai noduli satelliti e i test non sono elencati in ordine di priorità e dipendono dalle circostanze cliniche, dai processi istituzionali e l’uso giudizioso delle risorse

(f) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma patologica dei linfonodi mediastinici

Inquadramento clinico Valutazione preterapeutica(e)

(e) I test non sono elencati in ordine di priorità e dipendono dalle circostanze cliniche, dai processi istituzionali e l’uso giudizioso delle risorse

(1) Vedi "Nota" pag. 116 (*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo centro

84

Neoplasie polmonari

2.5.2.1. NSCL-2 – Commenti

BroncoscopiaLa broncoscopia rappresenta un fondamentale accertamento diagnostico non solo

per la diagnosi della patologia neoplastica, ma anche, se possibile per la stadiazione (T e N) con l’esecuzione di TBNA (Trans Bronchial Needle Aspiration), che è raccomandata, quando possibile.

PET – PET/TCLa FDG-PET è considerata un’indagine indispensabile per una completa stadiazione

della neoplasia soprattutto se preoperatoria. La PET/TC è da preferire alla PET per la sua maggiore accuratezza diagnostica; consente infatti un’ottima identificazione anatomica delle positività della PET, l’identificazione alla TC di lesioni PET negative e il miglioramento della stadiazione preoperatoria.

Accertamento patologico dell’NCome può essere facilmente evidenziato dall’algoritmo NSCL-2 e seguenti le NCCN

guidelines riconoscono l’importanza di arrivare possibilmente alla definizione patologica dell’N mediastinico. Solo nel caso dello stadio IA (T1ab N0) periferico non si richiede accertamento istologico dei linfonodi mediastinici (EBUS/EUS e/o mediastinoscopia) nel caso di TC e PET negative per N.

Al di fuori di questo stadio le NCCN guidelines consigliano conferma patologica di N (indipendentemente dal risultato della PET: sia per PET neg. che per PET pos.) per l’elevata possibilità di interessamento di N2 anche per le neoplasie con cT1 ma centrali.

Di fronte a N2 (< 3 cm) confermato patologicamente può essere considerato un trattamento neoadiuvante prima della chirurgia che richiede però, prima di essere eseguita, una rivalutazione patologica del mediastino con mediastinoscopia; per questo, per non ripetere due volte la mediastinoscopia, l’accertamento iniziale di N è preferibile che sia eseguito per via endoscopica con EBUS/EUS.

L’interessamento linfonodale massivo del mediastino (con linfoadenopatie >3cm) viene considerato non proponibile per successiva chirurgia, ma per chemio-radioterapia definitiva. In questo caso l’accertamento patologico di N è necessario per la conferma patologica di interessamento linfonodale ma non è indispensabile una rivalutazione patologica dopo CT+RT.

Le Raccomandazioni Cliniche ITT confermano questa impostazione delle NCCN. Di seguito riportiamo comunque altre posizioni scaturite dalla discussione.

In particolare per quanto riguarda la mediastinoscopia si diversifica il comportamento:

Centro PET T

PETN

TCT

TCN

Mediastinoscopia EBUS

R. C. ITT + + + SI SIR. C. ITT + - ogni T con

eccezione di T1ab periferico (Stadio IA)

- SI SI

Alternativa non accettata dalla maggioranzaAlternativa + + + SI NO (SI)Alternativa + - ogni T - NO NO

2.5.2.2. Ulteriori commenti

MediastinoscopiaC’è chi sostiene che le linee guida NCCN non siano da considerarsi così indiscutibili

ma solo di riferimento considerato anche che non sono sovrapponibili nei contenuti a linee guida stilate da organizzazioni serie come la BTS (British Toracic Society) e la NICE (The National Instituite for Health and Clinical Excellence). Viene sostenuto infatti che la mediastinoscopia è un atto chirurgico in anestesia generale con possibili complicanze anche gravi e quindi da eseguire, come del resto tutte le indagini diagnostiche, specialmente se invasive, solo nei casi di netta utilità al contrario dell’EBUS/EUS che potrebbe avere indicazioni più permissive. Con una PET negativa (e massa positiva) la mediastinoscopia andrebbe alla ricerca di micrometastasi linfonodali perché se il coinvolgimento linfonodale fosse grossolano la PET sarebbe positiva. Ma la mediastinoscopia è un campionamento dei linfonodi non è una linfoadenectomia e quindi l’imbattersi o no in una micrometastasi è in quota parte legato al caso. Oltretutto il numero di sezioni di ogni biopsia linfonodale che l’Anatomo-patologo può guardare in intraoperatoria è limitato altrimenti avremmo tempi di attesa intra-operatori lunghissimi e la stessa tecnica “al congelatore” penso dia dei limiti.

85

Neoplasie polmonari

2.5.3. Diagnosi e staging del tumore polmonare non-microcitoma (NSCLC) 2012

DiagnosiCome per altre neoplasie anche per il tumore polmonare non a piccole cellule, un

adeguato piano di trattamento inizia con una diagnosi appropriata del processo patologico sottostante focalizzata ad ottenere il maggiore numero di informazioni diagnostiche e stadiative, tale da poter fornire i dati necessari al successivo iter terapeutico, con il minore rischio di complicanze per il paziente [1]. La diagnosi di una neoplasia polmonare è inoltre un processo multidisciplinare che richiede informazioni cliniche, radiologiche, molecolari e chirurgiche, oltre all’operato di diverse figure professionali. La classificazione istopatologica rappresenta l’elemento centrale e finale del percorso diagnostico. Questa dovrebbe essere eseguita secondo la classificazione WHO [2]. Campioni diagnostici istologici o citologici potranno essere ottenuti dal tumore primitivo, metastasi linfonodali, versamenti endocavitari o metastasi a distanza. In generale la procedura meno invasiva per ottenere un adeguato campione tissutale dovrebbe essere sempre ritenuta di scelta anche in relazione all’estensione di malattia. Tuttavia la qualità e la quantità del campionamento dovranno sempre essere quanto più adeguate da poter permettere una distinzione fra sottotipi istologici ed analisi di fattori predittivi. In tal senso campioni istologici devono essere considerati di scelta ove possibile [3].

Solo in casi selezionati la diagnosi di malignità polmonare può essere solamente presuntiva e basata su un limitato numero di accertamenti prescindendo dal dato istopatologico che potrà al massimo essere documentato con l’atto chirurgico terapeutico[4].

L’esordio clinico di una malignità polmonare può essere molteplice. Questa può essere sospettata in presenza o assenza di sintomatologia clinica legata alla neoplasia, alla sua estensione sistemica o locale. Si può quindi generalizzare che l’esordio clinico di una neoplasia del polmone può avvenire in due categorie di pazienti:• Asintomatici: evento casuale < 5% dei casi • Sintomatici.

In caso di esordio clinico sintomatico la sintomatologia alla diagnosi può essere rappresentata da: - Sintomi legati alla crescita locale di malattia - Sintomi legati alla presenza di ripetizioni a distanza - Manifestazioni sistemiche di malattia oncologica

Precoci (%) Tardivi (%)Tosse 20-60 70-90

Dolore toracico 10-40 50-70Infezioni respiratorie 5-10 20-60Dispnea 5-10 20-60Emottisi 3-5 60-65Sibili espiratori 1-2 20-30

Approccio medico alla malattia oncologica polmonare:1. Anamnesi accurata con attenzione a fattori di rischio (fumo, esposizione ambientale o

professionale a sostanze cancerogene)2. Esame Clinico ed assetto bioumorale3. Esame della funzionalità respiratoria4. Imaging radiologico: gioca un ruolo fondamentale nella diagnosi e stadiazione per i

pazienti con tumore polmonare. Se disponibili tutte le immagini storiche (ultimi due anni) devono essere valutate al fine di definire il pattern di crescita dell’eventuale lesione, oltre che riconoscerne alcune caratteristiche radiologiche.

RX torace Un RX del torace almeno in due proiezioni ortogonali (in fase in ed espiratoria se

si sospetta una stenosi bronchiale) rappresenta un elemento essenziale per la prima valutazione strumentale ma fornisce solamente un contributo talora limitato alla diagnosi e staging a cui fare seguire gli accertamenti diagnostici successivi.

TC Rappresenta l’indagine strumentale di maggiore accuratezza diagnostica nella

prima identificazione dell’estensione locale, regionale e sistemica di malattia che delinea le successive strategie diagnostiche [5]. Inoltre può fornire informazioni su coesistenti affezioni broncopolmonari (interstiziopatie e BPCO). In assenza di particolari controindicazioni l’esame con mdc della regione inferiore del collo, torace ed addome superiore (in assenza di diversi richiami clinici) è da considerare lo standard minimo nella valutazione delle neoplasie polmonari non a piccole cellule. Questo esame permette di definire con elevata accuratezza le dimensioni del tumore e quindi l’estensione toracica della malattia. Meno specifico è invece nella definizione del coinvolgimento linfonodale mediastinico. La TC infatti bene riconosce adenopatie > 10 mm (convenzionalmente considerate patologiche [6]); tuttavia, è descritto in letteratura che il 20% di queste risulti benigno all’esame istopatologico, mentre il 40% circa delle adenopatie < 10 mm è sede di coinvolgimento metastatico. In particolare la sensibilità e la specificità della TC nella definizione dell’estensione linfonodale mediastinica sono del 57-61% e 79-82% rispettivamente.

86

Neoplasie polmonari

TC cranioEsame essenziale nella prima valutazione della possibile diffusione encefalica di

malattia. La TC del cranio rappresenta un elemento essenziale nella iniziale stadiazione del tumore polmonare. Talora, in caso di reperti TC dubbi, a completamento stadiativo può essere richiesta l’esecuzione di un esame RM (dotato di maggiore sensibilità e specificità nello studio dell’encefalo) con e senza mdc.

Gli esami radiologici possono permettere di distinguere topograficamente le lesioni polmonari. A seconda della localizzazione si possono considerare differenti procedure diagnostiche successive:

Lesione centrale Lesione perifericaCitologia dell’escreato FibrobroncoscopiaFibrobroncoscopia Biopsia transparietale (sotto guida TC)Agobiopsia transparietale sotto guida TC VideotoracoscopiaVideotoracoscopia ToracotomiaToracotomia MediastinoscopiaMediastinoscopia Pleuroscopia

Imaging funzionaleTC-PET 18 fdg: rappresenta un esame di complemento alla TC con mdc nella

diagnosi e staging. È utile per valutare l’estensione locale di malattia (parametro T), differenziando fra tessuto tumorale e tessuto sano. Inoltre può fare seguito alla TC nella stadiazione del mediastino ed è di aiuto nella definizione e riconoscimento di lesioni secondarie sistemiche (ad esclusione delle localizzazioni encefaliche). In particolare nella stadiazione delle localizzazioni linfonodali (parametro N) con una sensibilità dell’84% e specificità dell’89%, tale da escludere, secondo alcuni autori, successivi accertamenti invasivi in caso di negatività [7], anche se dai più viene raccomandato l’accertamento patologico dell’N (vedi "Accertamento patologico dell’N" pag. 85). La PET è comunque una metodica gravata da possibili falsi negativi e falsi positivi.

Diagnostica invasivaFibrobroncoscopia: tecnica diagnostica e stadiativa, consente di effettuare lavaggi

broncoalveolari per indagini citoncologiche, brushing e biopsie di lesioni endobronchiali e biopsie transbronchiali intraparenchimali e linfonodali, sia su guida ottica che ecografica istantanea che sulla guida di immagini radiologiche già acquisite. In particolare tramite questa tecnica endoscopica è possibile vagliare le stazioni linfonodali 2,4,7 sebbene alla cieca con una sensibilità del 60-70% ed in modo operatore dipendente. Con l’EBUS è possibile raggiungere le stazioni 2R, 2L, 3p, 4R, 4L, 7, 10R, 10L, 11R e 11L cui si può aggiungere con EUS 3p, 4L, 8, 9. Entrambe le metodiche tuttavia non possono ottenere alcun sampling sulle stazioni linfonodali paraortiche [6] ed aortopolmonari [5]. Pertanto tali metodiche endoscopiche invasive possono essere considerate valide alternative alla

mediastinoscopia che comunque rimane lo standard in caso di negatività citologiche e sospetto radiologico di localizzazione patologica.

Mediastinoscopia: questa è il gold standard stadiativo del mediastino prima di toracotomia e dissezione linfonodale sistematica. Le sue indicazioni sono oggi argomento di revisione critica, visti i risultati ottenuti da indagini radiologiche, radiometaboliche nonché la maggiore accessibilità a metodiche endoscopiche diagnostico-operative (EBUS-EUS).

Indagini diagnostiche invasive• Mediastinotomia anteriore• Agobiopsia transtoracica• Agobiopsia transbronchiale• Ecografia endobronchiale con agoaspirato (EBUS-NA) ed ecoendoscopia esofagea

con agoaspirato (EUS-NA)• Toracoscopia• Toracotomia

Criticità

MediastinoscopiaIn caso di neoplasia polmonare per cui sia stata esclusa la presenza di metastasi

a distanza con l’imaging, lo status di interessamento mediastinico rimane un fattore cruciale attraverso cui selezionare i pazienti per la successiva migliore strategia terapeutica. Tecniche di diagnostica non invasiva possono fornire solamente un dato presuntivo circa la presenza o assenza di interessamento linfonodale e in molte situazioni la conferma patologica della presenza o assenza di malattia è necessaria. La mediastinoscopia rimane esame gold standard per la stadiazione del mediastino, prima della toracotomia e della dissezione sistemica dei linfonodi; non deve essere al tuttavia considerata una metodica di diagnosi di primo livello [8]. Le indicazioni alla mediastinoscopia si sono evolute con la crescente disponibilità di esame diagnostici e di staging quali: PET, EBUS ed EUS e migliore selezione dei criteri di chirurgia, a fronte di una analisi stadiativa delle medesime stazioni linfonodali. Inoltre differenti caratteristiche cliniche dei pazienti possono condizionare sensibilmente il rapporto costi-benefici di una diagnostica invasiva talora rendendola inappropriata per il rischio di complicanze [9]. Con una sensibilità dell’85% per la PET c’è chi considera non necessaria la conferma mediastinoscopica e biopsia dei linfonodi in caso di PET negativa; le raccomandazioni più accettate sono quelle però di eseguire sempre l’accertamento patologico dell’N (vedi "Accertamento patologico dell’N" pag. 85) con la sola eccezione del I stadio A (T1ab N0) periferico. A seguito di risultati subottimali ottenibili con l’imaging tradizionale e funzionale, negli ultimi anni è cresciuto l’interesse per metodiche di stadiazione invasiva del mediastino gravate da minori rischi e più favorevole rapporto costo-beneficio (1 Vs 6% complicanze [10]) rispetto alla mediastinoscopia quale la metodica eco endoscopica. Questa è stata oggetto di valutazione di un ampio studio randomizzato di fase III, mostrando risultati analoghi a quelli della mediastinoscopia a fronte di un minore rischio per il paziente

87

Neoplasie polmonari

e più favorevole impatto economico "Nota" pag. 116. In tale senso l’endoscopia e l’ecoendoscopia diagnostico-stadiativa sono da considerarsi metodiche di prima scelta nella valutazione del paziente affetto da tumore del polmone e l’esecuzione routinaria della mediastinoscopia stadiativa potrebbe trovare indicazione solamente in un numero limitato di casi in cui occorrano precise conferme istopatologiche.

2.5.3.1. Bibliografia

1. Baldwin DR, et al; Diagnosis and treatment of lung cancer: summary of updated NICE guidance. BMJ. 2011;342:d2110

2. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, et al. Pathology and Genetics. Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon, France: IARC Press, 2004.

3. D’Addario G, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Onc 21 (s5) 2010

4. British Thoracic Society. Guidelines on the radical management of patients with lung cancer. Thorax 2010; Vol 65 sIII.

5. Laroche C, Fairbairn I, Moss H, et al. Role of computed tomographic scanning of the thorax prior to bronchoscopy in the investigation of suspected lung cancer. Thorax 2000;55:359–63.

6. Antoch G. Non-small cell lung cancer: dual-modality PET-CT in preoperative staging. Radiology 2003

7. British Thoracic Society. Guidelines on the radical management of patients with lung cancer. Thorax 2010; 65 sIII

8. Detterbeck FC, et al, for the American association of Chest Physicians. Invasive mediastinal staging of lung cancer. Chest 2007

9. Annema J, et al. Mediastinoscopy vs endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer a randomized trial. JAMA 2010

10. Meyers BF, et al. EBUS (EndoBronchial UltraSound). Journal of Thoracic Cardiovascular Surgery 2006

2.5.4. EBUS (EndoBronchial UltraSound)

EBUS: deve essere disponibile l’EBUS in almeno un centro di alta specialità nella nostra Regione?

L’endoscopia con ultrasuoni è una metodica recente, proposta dopo il 1990, che utilizza sonde miniaturizzate introdotte attraverso il canale operativo del broncofibroscopio o del videoendoscopio: un trasduttore a 20 MHz è in grado di generare immagini ecografiche radiali. È utile in alcuni casi l’impiego di un palloncino di lattice pieno d’acqua per la trasmissione degli ultrasuoni in trachea e nei bronchi di maggior calibro. L’EBUS consente nelle migliori condizioni un massimo campo di visione di 5 cm di diametro con una risoluzione radiale di 2 mm. È possibile ricostruire in dettaglio le pareti tracheali e bronchiali ed evidenziarne le patologie più piccole e intramucose: in caso di neoplasia è quindi possibile definire un cancro in fase “early” se la lesione non supera il confine dell’anello

cartilagineo. L’EBUS consente inoltre di evidenziare lesioni periferiche, guidando in tal modo prelievi bioptici mirati, e di localizzare i linfonodi peritracheali e peribronchiali. La guida EBUS può venire impiegata per guidare i prelievi con TBNA delle stazioni linfonodali adiacenti la trachea e i grossi bronchi. Lo strumento più recente realizzato a questo scopo è un videoecoendoscopio per agoaspirazione ecoguidata che utilizza un trasduttore elettronico nella porzione distale del broncoscopio e un apposito ago introdotto nel canale dello strumento per eseguire TBNA sotto visione ultrasonografica in tempo reale (EBUS-TBNA). In alternativa si può utilizzare l’accesso esofageo attraverso l’EUS-FNA (Endoesophageal Ultrasound with Fine Needle Aspiration) che permette di raggiungere lo spazio paraesofageo, la finestra aorto-polmonare, la regione sottocarenale, la regione dell’atrio sinistro fino alle ghiandole surrenaliche e permette quindi il prelievo di linfonodi e strutture non raggiungibili per via broncoscopica.

La resa della EBUS-TBNA nella stadiazione linfonodale mediastinica nel cancro del polmone varia da 89% a 98% (media 94.5%). Uno studio su 45 pazienti ha confrontato il rendimento della mediastinoscopia e dell’EBUS-TBNA in pazienti con sospetto o confermato cancro del polmone, che necessitano di stadiazione mediastinica. La sensibilità, specificità e l’accuratezza diagnostica di EBUS-TBNA sono 76.9%; 100%; 90.9%. mentre per la mediastinoscopia sono stati 84.6%, 100%, 93.9%. Questi risultati preliminari dimostrano che l’EBUS-TBNA può ridurre il numero di mediastinoscopie necessarie per la stadiazione del mediastino nel NSCLC. La ristadiazione del mediastino dopo chemioterapia neoadiuvante è un altro settore di crescente interesse per l’EBUS-TBNA. A causa del minore valore predittivo negativo, il risultato dell’EBUS-TBNA deve essere confermata dalla stadiazione chirurgica. 88

Neoplasie polmonari

Si raccomanda, quando possibile, la disponibilità di un EBUS ed EUS in ogni network per la diagnosi e cura del tumore del polmone in linea con le nuove linee guida NICE 2011 che raccomandano: “Ensure that positron emission tomography with computed tomography (PET-CT) and needle biopsy guided with endobronchial ultrasonography or endoscopic ultrasonography are available in every cancer network”.

Indicazioni all’EBUS-TBNA• Stadiazione linfonodale mediastinica (N) del cancro del polmone• Diagnosi di tumore polmonare adiacente alle vie respiratorie.• Diagnosi di tumori mediastinici.• Diagnosi di sarcoidosi.• Diagnosi di linfoma.• Valutazione molecolare di linfonodo mediastinico.


1. Yasufuku K, Chiyo M , Sekine Y, et al. Real time endobronchial ultrasound guided tranbronchial needle aspiration of mediastinal and hilar lymph node. Chest 2004;126:122-128.

2. Herth FJ , Rabe KF, Gasparini S, Annemma JT. Transbronchial and transesophageal (ultrasound guided) needle aspiration for the analysis of mediastinal lesions. Eur Respir J.2006; 28: 1264-1275.

3. Ernst A, Anantham D , Eberhardt R, Krasnik M, Herth FJ. Diagnosis of mediastinaladenopathy-real-time endobronchial ultrasound guided needle aspiration versus mediastinscopy. J Thorac oncol. 2008; 3(6):577-582.

4. Herth FJ, Ernest A, Yasufuku k, et al. Endobronchial ultrasound with transbronchial needle aspiration for restaging the mediastinum. J Thorac Oncol. 2007; 2:361s-362s.

5. Baldwin DR, White B, Schmidt-Hansen M, Champion AR, Melder AM; Guideline Development Group. Diagnosis and treatment of lung cancer: summary of updated NICE guidance. BMJ. 2011 Apr 27;342:d2110.

6. LeBlanc JK, Mathur PM and Hollingsworth H. Endoscopic ultrasound-guided fineneedle aspiration in the mediastinum http://www.uptodate.com

89

Appunti

Neoplasie polmonari


C Comunicazione sulla prognosi e sul nuovo percorso terapeutico o di follow-up(a) Vedi radioterapia.(b) Vedi regimi di CT usati con RT.(i) Vedi chirurgia.(c) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore, R2 residuo

macroscopico di tumore.(d) Il panel raccomanda CT/RT concomitante per R2 e CT/RT sequenziale per R1.

(e) Sono definiti pazienti a rischio elevato se hanno tumori scarsamente differenziati (inclusi i tumori neuroendocrini [esclusi i neuroendocrini ben differenziati]), invasione vascolare, resezioni a cuneo, tumori > 4cm, interessamento della pleura viscerale, Nx. Questi fattori considerati in modo indipendente possono non essere un’indicazione e possono essere considerati quando si prende in esame la terapia adiuvante (vedi Principi di chirurgia).

(f) Vedi regimi di CT per terapia adiuvante.(g) L’incremento dimensionale rappresenta

un’importante variabile da considerazione per CT adiuvante.

(1) Vedi "Nota" pag. 116.

Esplorazione e resezione chirurgica + linfoadenectomia mediastinica o sistematico esame dei linfonodi

Stadio IA (T1ab, N0)

Margini negativi (R0)(c) OsservazioneC Follow-up (NSCL-12)

Margini positivi (R1, R2)(c)

Reintervento (preferito) o RT(a)

(Categoria 2B)C Follow-up (NSCL-12)

Margini negativi (R0)(c) Osservare o CT(f) (Categoria 2B) in pazienti a rischio elevato(e)C

Follow-up (NSCL-12)

Margini positivi (R1, R2)(c)

Reintervento (preferito) ± CT(f),(g) o RT(a),(b) ± CT(b),(f) (CT per stadio IIA)C Follow-up (NSCL-12)

Margini negativi (R0)(c) CT(f) (Categoria 1)(1)C Follow-up (NSCL-12)

Margini positivi (R1, R2)(c),(d)

Reintervento + CT(f) o CT/RT(a),(b),(d) + CT(b),(f)C

Follow-up (NSCL-12)

Margini negativi (R0)(c) CT(f) (Categoria 1) + RT(a)C Follow-up (NSCL-12)

Margini positivi (R1, R2)(c),(d) CT/RT(a),(b),(d) + CT(b),(f)C Follow-up (NSCL-12)

Stadio IB (T2a, N0);Stadio IIA (T2b, N0)

Stadio IIA (T1ab-T2a, N1)Stadio IIB (T3, N0; T2b, N1)

Stadio IIIA (T1-3, N2; T3 [≥ 7cm], N 1)

Terapia iniziale Riscontro chirurgico Terapia adiuvante

2.5.5. Trattamento

90

Neoplasie polmonari


Stadio IIB (invasione T3, N0)Stadio IIIA (estensione T4, N0-1; T3, N1)

Tumori del solco superioreC Vedi Terapia (NSCL-5)

Parete toracicaC Vedi Terapia (NSCL-5)

Vie aeree prossimali o mediastinoC Vedi Terapia (NSCL-5)

Malattia non resecabileC Vedi Terapia (NSCL-8)

Malattia metastaticaCVedi Terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o

disseminate (terapia medica ca. polm.)


∙ Broncoscopia ∙ Stadiazione mediastinica

invasiva ∙ Accertamento

patologico dell’N (EBUS/EUS e/o Mediastinoscopia) (Categoria 2B(1))

∙ RM encefalo ∙ RM del midollo

spinale + il piano toracico per i tumori del solco superiore in comunicazione col rachide o i vasi sovraclaveari

∙ PET/TC(a)

C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi (a) La positività della PET/TC richiede la conferma patologica o radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico, è necessaria la conferma patologica dell’interessamento linfonodale

(1) Vedi "Nota" pag. 116(*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo centro

Inquadramento clinico Valutazione preterapeutica Valutazione clinica

91

Neoplasie polmonari


Tumori del solco superiore (invasione T3,

N0-1)C

Parete toracica, vie

aeree prossimali o mediastino

(invasione T3, N0-1; estensione T4,

N0-1)C

Marginalmente resecabile(c)C

CT/RT concomitante preoperatoria(a),(b),(c),(f)

Chirurgia(c) + CT(e)

CT(e) se non eseguita come terapia iniziale

Follow-up (NSCL-12)

Follow-up (NSCL-12)

Follow-up (NSCL-12)

RT definitiva completa(a) + CT(e)

Reintervento + CT(e) se non eseguita come terapia inizialeoCT/RT(a),(b) se non eseguita come terapia iniziale

CT(b),(i)

Foollow-up (NSCL-12)

Follow-up (NSCL-12)

ResecabileC

Margini negativi (R0)(d)C

Non resecabileC

Margini positivi (R1, R2)(d)C

RT/CT concomitante definitiva(a),(b),(g),(h)

Chirurgia(c)

∙ Chirurgia(c) (preferita) o

∙ CT/RT concomitante(a),(b) o

∙ CT(e)

Non resecabile(c)C

Presentazione clinica Terapia iniziale Terapia adiuvante

Tumori del solco superiore

(invasione T3, N0-1)C

CT/RT concomitante preoperatori(a),(b),(i),(f)

Follow-up (NSCL-12)Chirurgia(i) + CT(e)C

C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi(a) Vedi RT(b) Vedi CT usata con RT(c) Vedi Chirurgia(d) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di

tumore, R2 residuo macroscopico di tumore(e) Vedi CT per regimi adiuvanti

(f) nella CT/RT preoperatoria, dovrebbe essere usata una dose totale di 45-50 Gy, in frazioni di 1.8-2 Gy, per trattare i volumi del grosso della malattia, quantunque vada evitata la CT/RT se è richiesta una pneumonectomia, per evitare la tossicità polmonare post-operatoria

(g) La RT dovrebbe continuare fino alla dose definitiva senza interruzione se il paziente non è un candidato chirurgico

(h) nel setting di CT/RT definitivo dovrebbe essere usata una dose totale di 60-70 Gy, in frazioni di 1.8-2 Gy per trattare i volumi del grosso della malattia

(i) Se la dose piena di CT non è somministrata in concomitanza di RT come terapia iniziale

92

Neoplasie polmonari


Stadio IIIA (T1-3, N2)

Nodulo/i polmonari separati (stadio IIB, IIIA, IV)

N2, N3 linfonodi negativiC

Nodulo/i separati, stesso lobo (T3, N0) o lobo non primario

omolaterale (T4, N0)C

Vedi trattamento T1-3, N0-1 (NSCL-7)

Vedi terapia (NSCL-8)

N2 linfonodi positiviC

Stadio IV (NO, M1a): nodulo solitario del polmone

controlateraleC



N3 linfonodi positiviC

Stadio IV (N0, M1a): noduli multipli polmone controlateraleC

Vedi stadio IIIB (NSCL-9)


Malattia metastaticaC

Malattia metastatica extratoracicaC

Non resecabileC

Vedi terapia della metastasi solitaria (NSCL-11) o disseminate (terapia medica ca. polm.)

Vedi terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o disseminate (terapia medica ca. polm.)


Inquadramento clinico

Valutazione preterapeutica Risultati della biopsia mediastinica e resecabilità

C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi (a) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma patologica dei linfonodi mediastinici

(b) I metodi per la valutazione includono la mediastino scopia, EBUS, EUS e biopsia TC guidata

(*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo centro


∙ Broncoscopia ∙ Valutazione patologica dei

linfonodi mediastinici(b)

∙ RM encefalo ∙ PET/TC(a)


∙ Broncoscopia ∙ Accertamento patologico

dell’N (EBUS/EUS e/o Mediastinoscopia)


93

Neoplasie polmonari


94

T3 (invasione), N2 linfonodi

positivi


(se non precedentemente eseguita)

Negativa per M1C

PositiveC

CT/RT definitiva concomitante(b),(c)

T1-2, T3 (≥ 7cm), N2 linfonodi

positivi(g)

∙ RM encefalo ∙ PET/TC(a) (se non

precedentemente eseguita)

ResecabileCNegativi per

M1C

CT/RT concomitante definitiva(b),(c) (Categoria 1)

o

CT(f) di induzione ± RT(b)

Non progres-sioneC

Locale RT(b) (se non eseguita) ± CT(f)

Chirurgia(g) ± CT(f) (Categoria 2B)± RT(b) (se non usata)

Sistemico

Vedi teapia per metastasi isolata (NSCL-

11) o per metastasi plurime (terapia

medica ca. polm.)

Non progres-sioneC

Positivi per M1C

Vedi terapia per metastasi isolata

(NSCL-11) o metastasi plurime (vedi terapia

medica ca. polm.)

Non resecabileC

Parete toracica, vie

aeree prossimali o mediastino

(invasione T3, N0-1; estensione T4,

N0-1)C

Chirurgia(g)

ResecabileC

Resezione chirurgica(g) +

linfoadenectomia mediastinica o

esame sistematico dei linfonodi

Vedi NSCL-3C

CT(f) (Categoria 1) + RT(b)

CT/RT(b),(c) + CT(c),(f)

Margini negativi (R0)(d)C

Margini positivi (R1, R2)(d),(e)C

N0-1

N2

Vedi terapia in accordo allo stadio clinico

(NSCL-1)Non resecabileC

Vedi terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o metastasi plurime

(terapia medica ca. polm.)

(d) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore, R2residuo macroscopico di tumore

(e) I panel raccomandano CT/RT concomitante per R2 e CT/RT sequenziale per R1

(f) Vedi CT per terapia adiuvante(g) Vedi Chirurgia

(a) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma patologica dei linfonodi mediastinici

(b) Vedi RT(c) Vedi regimi di CT usati con RT

C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi

Terapia adiuvanteTerapia inizialeRisultati della biopsia mediastinica

Neoplasie polmonari


95

Nodulo/i separati polmonari, stesso lobo (T3, N0) o lobo omolaterale non primario (T4, N0)C

Stadio IV (N0, M1a): polmone controlaterale (nodulo solitario)C

Stadio IV (N0, M1a): polmone controlaterale (noduli multipli)C

Stadio IIIA (T3, N1; T4, N0-1) non resecabileC

Chirurgia(c)

Trattare come due tumori primitivi se entrambi

curabili

Vedi la terapia per recidiva o per metastasi (vedi

terapia medica ca. polm.)

CT/RT concomitante(a),(b) (Categoria 1)

Margini negativi (RO)(d)C CT(e) Follow-up (NSCL-12)

Follow-up (NSCL-12)

Follow-up (NSCL-12)

Margini positivi (R1, R2)(d)CCT/RT concomitante(a),(b)

(se tollerata)

CT(b),(f)

Vedi valutazione (NSCL-1)

(d) R0 = non residuo di tumore, R1 residuo microscopico di tumore, R2 residuo macroscopico di tumore

(e) Vedi CT per terapia adiuvante(f) Se la CT al dosaggio massimale non è somministrata con RT

(a) Vedi RT(b) Vedi regimi di CT usati con RT(c) Vedi chirurgia


Presentazione clinica Terapia iniziale Terapia adiuvante

Neoplasie polmonari


2.5.5.1. NSCL-9 – Commenti

Se da TC e PET viene evidenziato un NSCLC N3 bulky, il paziente non è candidabile a chirurgia, pertanto la mediastinoscopia non è sempre raccomandata.

96

Stadio IIIA (T3, N1; T4, N0-1) non resecabileC


∙ PET/TC(a)

∙ RM encefalo ∙ Conferma patologica di N3

con o:

∙ Mediastinoscopia ∙ Biopsia linfonodo sovraclaveare ∙ Toracoscopia ∙ Agobiopsia ∙ Mediastinotomia ∙ EUS ∙ EBUS

N3 negativoC

N3 positivoCCT/RT

concomitante(b),(c) (Categoria 1)

Vedi terapia iniziale per stadio I-IIIA

(NSCL-2)

Vedi terapia per metastasi isolata

(NSCL-11) o metastasi plurime

(terapia medica ca. polm.)

CT(c),(d)


Inquadramento clinico Valutazione preterapeutica Terapia iniziale


(b) Vedi RT(c) Vedi regimi di CT usati con RT(d) Se la CT al dosaggio massimale non è somministrata con RT

Neoplasie polmonari


97

Stadio IIIB (estensione T4, N2-3)

Stadio IV, M1a: versamento pleurico o pericardico

∙ PET/TC(a)

∙ RM encefalo

∙ Conferma patologica di N2, N3 con o:

∙ Mediastinoscopia ∙ Biopsia linfonodo

sovraclaveare ∙ Toracoscopia ∙ Agobiopsia ∙ Mediastinostomia ∙ EUS ∙ EBUS

N3 negativoC

Linfonodi mediastinici controlaterali positivo

(T4, N3)CT/RT concomitante(b),(c)

(Categoria 1)CT/RT

concomitante(b),(c) (Categoria 1)

Vedi terapia per metastasi isolata (NSCL-11) o metastasi

plurime (terapia medica ca. polm.)

Vedi terapia in accordo a stadio T N M (NSCL-7)

Terapia locale se necessaria (per es. pleurodesi, drenaggio

ambulatoriale con piccolo catetere, finestra pericardica) + trattamento per lo stadio IV

(NSCL-7)

Linfonodi mediastinici omolaterali positivi (T4, N2)

CT/RT concomitante(b),(c)

(Categoria 1)CT(c),(e)

Linfonodi mediastinici omolaterali negativi (T4,

N0-1)

Vedi terapia stadio IIIA (NSCL-7)


Toracentesi o pericardiocentesi

toracoscopia se toracentesi indeterminata

Negativa(d)C

Positiva(d)C

Inquadramento clinico Valutazione preterapeutica Terapia iniziale


(b) Vedi RT(c) Vedi regimi di CT usati con RT(d) Mentre la maggior parte dei versamenti pleurici associati a cancro

del polmone sono dovuti al tumore, ci sono alcuni pazienti che hanno negativi per tumore gli esami citopatologici del liquido pleurico e il liquido non è ematico e non è essudato. Quando

questi elementi e il giudizio clinico indicano che il versamento non è dovuto al tumore, il versamento dovrebbe essere escluso come elemento di stadiazione. Il versamento pericardico è classificato con lo stesso criterio

(e) Se la CT al dosaggio massimale non è somministrata con RT

Neoplasie polmonari


98Stadio IV, M1b: sede unica

∙ Broncoscopia ∙ PET/TC(c)

∙ RM encefalo ∙ Accertamento

patologico dell’N (EBUS/EUS e/o Mediastinoscopia)

Encefalo(d)C

SurreneC

Diagnosi patologica con agoaspirato o Resezione

Vedi terapia sistemica (terapia

medica ca. polm.)

CT(a) (Categoria 2B)

Resezione chirurgica della lesione(i) polmonare (Categoria 2B)


Resezione chirurgica della lesionei polmonare (Categoria 2B)


Resezione chirurgica della lesionei polmonare o radioterapia stereotassica ablativa (SABR) della lesione polmonare (Categoria 2B)T1-2, N0;

T3, N0

T1-2, N2;T3, N1-2;Ogni T, N3;T4, Ogni N

T1-2, N0-1;T3, N0

Resezione chirurgica della lesionei polmonare o radioterapia stereotassica ablativa (SABR) della lesione polmonare (Categoria 2B)


T1-2, N2;T3, N1-2;Ogni T, N3;T4, Ogni N

Terapia locale per la lesione surrenalica (se lesione(e) polmonare resecabile bsata su stadio T ed N) (Categoria 2B)(b),(f) o vedi terapia sitemica (terapia medica ca. polm.)

Resezione chirurgica seguita da WBRT (Categoria 1) o radiochirurgia stereotassica (SRS) o SRS + WBRT (Categoria 1) per metastasi singola o SRS solamente

Inquadramento Clinico

Valutazione Preterapeutica Terapia iniziale


(a) Vedi terapia sistemica per malattia avanzata o metastatica(b) Categoria 2B: basata su evidenze di basso livello, c’è un consenso

NCCN che l’intervento sia appropriato(c) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica.

Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma patologica dei linfonodi mediastinici

(d) Vedi chirurgia

(e) Può includere la surrenalectomia o la RT (inclusa SABR)

(f) Pazienti con N2 hanno una scarsa prognosi e può essere considerata la terapia sistemica

(*) Non disponibile in Toscana con l’eccezione di un solo centro

Neoplasie polmonari


99

Non evidenza clinico radiologica di malattia (NED), stadio I-IV:(a)

∙ anamnesi & e.o. (H&P) e TC torace ± contrasto ogni 6-12 mesi per 2 a. (Categoria 2B), poi H&P TC senza m.c. annuale (Categoria 2B)

∙ cessazione del fumo, counseling e farmacoterapia

∙ PET o RM encefalo non sono indicate nel follow-up di routine

RT esterna palliativa

- RT esterna - Brachiterapia - laser - terapia fotodinamica - embolizzazione - chirurgia

CT/RT concomitante (se RT non precedentemente) RT esterna stent

CT/RT concomitante (se RT non precedentemente eseguita)

reintervento (preferito)RT esterna

Laser/stent/altra chirurgia Brachiterapia RT esterna terapia Fotodinamica

RT esterna palliativa

RT esterna palliativa + stabilizzazione ortopedica, se rischio di fratturaconsidera terapia con bifosfonato o denosumab

Vedi terapia per recidive o metastasi (terapia medica ca.)

Non evidenza di malattia

disseminataC

Follow-up o CT(b) sistemica (Categoria

2B)

Evidenza di malattia

disseminataC

Vedi terapia per recidive o metastasi

(terapia medica ca.)

Vedi via terapeutica per stadio IV, M1b, sede solitaria (NSCL-11)

Vedi terapia sistemica (terapia medica ca. polm.)

recidiva locoregionale

ostruzione endobronchialeC

recidiva resecabileC

recidiva linfonodale

mediastinicaC

ostruzione vena cava sup. (VCS)C

emottisi massivaC

sintomi localizzatiC

metastasi cerebrali diffuseC

metastasi osseeC

metastasi solitariaC

metastasi disseminateC

metastasi a distanza

Terapia per recidiva o metastasiFollow-Up

C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi (a) Vedi Terapia per coloro che sopravvivono al tumore(b) Vedi terapia sistemica per malattia avanzata o metastatica

Neoplasie polmonari

100

• Algoritmo 32. Trattamento adiuvante post-chirurgico del non-microcitoma

Paziente operato radicalmente [1,2](*)

Stadio IB T≤ 4 cm

Presenza di tutte le seguenti condizioni:PS 0-1, non più di 75 anni [4,5], recupero

ottimale dopo chirurgia

Una delle seguenti condizioni:PS 2, > 75 anni, controindicazioni al

Cisplatino, no recupero

Nessuna Terapia o CT Adiuvante [3]

Nessuna terapia oncologica. Follow-up

ambulatoriale

Chemioterapia adiuvante per 4 cicli [6]

Radioterapia negli N2 dopo chemioterapia

[7-10]

SCHEMI DI CHEMIOTERAPIA:

∙ Cisplatino 75-80 mg/mq die1 ∙ Vinorelbina 25-30 mg/mq die 1, 8 Cicli ogni 21 giorni, 4 cicli totali [6 mod.]

se controindicato ∙ Cisplatino 75-80 mg/mq die1 ∙ Gemcitabina 1000-1250 mg/mq die 1,8 Cicli ogni 21 giorni, 4 cicli totali

Stadio II-IIIA

Stadio IB T>4 cm

2.5.5.2. NSCL-12– Commenti

C’è chi esegue TC encefalo con m.c. nel follow-up

Trattamenti endobronchialiTrattamento delle ostruzioni bronchialiLa tabella a fianco elenca i trattamenti endobronchiali disponibili.Per I pazienti con ostruzione delle grosse vie aeree, monitorizzare il paziente clinicamente

e endoscopicamente per la potenziale ostruzione in modo che possa essere iniziato precocemente il trattamento con RT esterna o trattamento endobronchiale

Ogni gruppo oncologico dovrebbe avere a disposizione un team che possa intervenire con terapia endobronchiale

TerapiaAblazione laser/Elettrocauterizzazione/CrioterapiaStent vie aereeBrachiterapia/Terapia fotodinamica


1. Baldwin DR, White B, Schmidt-Hansen M, Champion AR, Melder AM. Diagnosis and treatment of lung cancer: summary of updated NICE guidance. BMJ 2011; 342:d2110

2.5.6. Trattamento del tumore polmonare non-microcitoma avanzatoNel caso di pazienti in stadio IIIAN2, il trattamento neo-adiuvante potrebbe essere

considerato una opzione assieme alla chirurgia primaria in casi selezionati come malattia monostazionale di esigue dimensioni (p.e. unico linfonodo centimetrico in mediastinoscopia). Laddove venga ritenuto indicato il trattamento neo-adiuvante per i pazienti in stadio IIIA, questo dovrebbe comprendere chemioterapia come singola modalità in relazione a ciò che emerge dal confronto degli studi EORTC 08975 vs. Intergroup 0139, sebbene si tratti di un confronto indiretto (nel trial EORTC -dove viene utilizzata la sola chemioterapia- la mortalità globale chirurgia correlata è del 4% con mortalità per pneumonectomia del 5-9%; nel trial Intergroup- dove viene utilizzato il trattamento cht+rt - la mortalità globale chirurgia correlata è del 7.9% con 22-29% di mortalità per pneumonectomia). Inoltre il razionale del trattamento preoperatorio è quello di ridurre il rischio di recidiva post-chirurgica che nella maggior parte dei casi avviene in forma di localizzazione a distanza. Pertanto il trattamento chemioteradioterapico combinato neoadiuvante nello stadio IIIAN2 dovrebbe essere riservato a casi selezionati:

• pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIA e IIIB giudicati inoperabili per malattia bulky: • il paziente con PS ECOG:3 che nelle linee guida viene candidato a definitive RT, potrebbe

essere ragionevolmente candidato a BSC • il paziente con malattia non resecabile per IIIAN2 bulky o IIIB deve essere candidato a

chemio-radioterapia concomitante o sequenziale ed escluso da prospettiva chirurgica.

(*) Da questo punto in poi vedi note di bibliografia degli algoritmi a pag. 114

Neoplasie polmonari

101

• Algoritmo 33. Trattamento del non-microcitoma localmente avanzato

Fit per terapia concomitante Età, PS, perdita peso e comorbilità [50]

Valutazione multidisciplinare

∙ Per valutazione BSC vs RT ± CHT ∙ Indicazione a eventuali procedure interventistiche ∙ Valutazione a integrazione e tempistica CHT e RT (es. RT sequenziale)

Cisplatino+Gemcitabina per 2-3 cicli [17]

Valutazione multidiscilinare

∙ indicazione tempistica ∙ associazione RT/CHT ∙ eventuale induzione per riduzione volume ∙ possibilità di rivalutazione chirurgica a dosi non radicali Indicazione ad eventuali procedure interventistiche e

integrazione con RT/CHT

RT/CHT

∙ Da eseguire in centri con esperienza nella gestione delle problematiche dell’associazione e degli effetti collaterali acuti/subacuti dei trattamenti associate

∙ RT previa pianificazione TC (da valutare impiego CT/PET in fase di centratura allo scopo di ridurre volumi di trattamento) [51]

∙ Dosi: 45-50 Gy se prevista rivalutazione chirurgica; 66 Gy se escluso ab inizio approccio chirurgico [11]

Schemi di chemioterapia in associazione

∙ Cisplatino + Etoposide ∙ Carboplatino + Taxolo settimanale ∙ Cisplatino + altri farmaci di 3a generazione secondo l’esperienza del centro di riferimento (da favorire arruolamento

in protocolli clinici) ∙ Non evidenza di associazione EGFR Tkis o altri biologici a RT al di fuori di studi clinici controllati

SI

NO

ABBREVIAZIONIPS: performance statusEGFR: Epidermal Growth Factor ReceptorCR: risposta completa di malattiaPR: risposta parziale di malattiaSD: stabilità di malattia

Neoplasie polmonari

102

• Algoritmo 34. Trattamento del non-microcitoma metastatico con mutazione di EGFR

Gefitinib [13-16] o altro inibitore EGFR- tirosinkinasico, indipendentemente da età e performance status sino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o rifiuto

Re-trattamento con inibitore tirosinkinasico reversibile [24]oppure inibitori EGFR irreversibili (Afatinib) se disponibili [25]oppure CT con Docetaxel o Pemetrexed se non usato prima

Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale per 4-6 cicli [26-29]

Inclusione in programmi sperimentali o bsc

Erlotinib non è rimborsato in prima linea e in mantenimento; Pemetrexed non è rimborsato come terapia di mantenimento; il Rechallenge con TKI non è permesso da AIFA [55]. In pazienti con carcinoma non squamoso puro del polmone va eseguita la determinazione del riarrangiamento del gene ALK, in presenza di riarrangiamento del gene ALK vi è indicazione a terapia con crizotinib [56].

PRIMA LINEA

PS 0-1: Cisplatino-Pemetrexed o cisplatino-gemcitabina per 4-6 cicli [17]PS 2 o Cisplatino controindicato: Carboplatino-Pemetrexed o carboplatino-gemcitabina per 4-6 cicli [18-20] Elderly: Carboplatino-Pemetrexed o carboplatino-gemcitabina (fit elderly) per 4-6 cicli [18] oppure Pemetrexed o gemcitabina o VNR [55] ev sino a progressione di malattia, rifiuto o tossicità

SECONDA LINEA

Paziente in CR-PR: Continua Pemetrexed [22-23] o Gemcitabina [31]sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabilePaziente in SD: Pemetrexed [22-23] o Erlotinib [32] sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile

MANTENIMENTO(opzionale)

TERZA LINEA

QUARTA LINEA

LINEE SUCCESSIVE

Neoplasie polmonari

103

• Algoritmo 35. Trattamento del non-microcitoma con istotipo non squamoso senza mutazione (wild type) EGFR o ignoto

PS 0-1: - Cisplatino - Pemetrexed o Cisplatino -Gemcitabina per 4-6 cicli [17]- Carboplatino + Taxolo + Bevacizumab se non controindicazioni all’uso del BevacizumabPS 2 o CDDP controindicato: - Carboplatino- Pemetrexed o Carboplatino -Gemcitabina per 4-6 cicli [18-20]Elderly:- Carboplatino- Pemetrexed o Carboplatino -Gemcitabina (fit elderly) per 4-6 cicli oppure Pemetrexed [18] o Gemcitabina [30] o Vinorelbina [55] sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile

Paziente in CR-PR: Continua Pemetrexed [22-23] o Gemcitabina [31] o Bevacizumab [53]sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabilePaziente in SD: Pemetrexed o Bevacizumab [22-23] o Erlotinib [32] sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile

Erlotinib se non usato in mantenimento [24] oppureDocetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli

Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli se non usato in precedenza o inclusione in trial sperimentale o BSC

Inclusione in programmi sperimentali o BSC

L’unico mantenimento autorizzato al momento da AIFA è quello con BEVACIZUMAB; se dopo prima linea di CHT si inizia Erlotinib nei pazienti in SD, l’indicazione non è supportata da AIFA [53].

PRIMA LINEA


SECONDA LINEA

TERZA LINEA

QUARTA LINEA

Neoplasie polmonari

104

• Algoritmo 36. Trattamento del non-microcitoma con istotipo squamoso o non specificato senza mutazione (wild type) EGFR o ignoto

PS 0-1: Cisplatino -Gemcitabina per 4-6 cicli [17]PS 2 o Cisplatino controindicato: Carboplatino-Gemcitabina per 4-6 cicli [19-20]Elderly: Carboplatino-Paclitaxel (Fit elderly) oppure Gemcitabina o VNR (unfit) [53] per 4-6 cicli [34]

Paziente in CR-PR: Gemcitabina sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile [31]Paziente in SD: Erlotinib [32] sino a progressione, rifiuto o tossicità inaccettabile o Docetaxel ogni 21 giorni per 4 cicli [35]

Erlotinib se non usato in mantenimento [24] oppure Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli

Docetaxel ogni 21 giorni o settimanale [26-29] per 4-6 cicli se non usato in precedenza o inclusione in trial sperimentale o BSC

Inclusione in programmi sperimentali o BSC

L’unico mantenimento autorizzato al momento da AIFA è quello con BEVACIZUMAB; se dopo prima linea di CHT si inizia Erlotinib nei pazienti in SD, l’indicazione non è supportata da AIFA [55].

PRIMA LINEA


SECONDA LINEA

TERZA LINEA

QUARTA LINEA

Neoplasie polmonari

105

• Algoritmo 37. Chemioterapia per il non-microcitoma metastatico

Inibitori dell’attività tirosino-kinasica dell’EGFR

∙ Gefitinib 250 mg/die solo in EGFR mutati in qualsiasi linea di trattamento ∙ Erlotinib 150 mg/die indipendentemente dallo stato di EGFR in (questa opzione NON è supportata da AIFA) seconda o terza linea

Schemi di chemioterapia in pazienti senza controindicazioni al Cisplatino

∙ Cisplatino 75-80 mg/mq die1 ogni 21 gg ∙ Gemcitabina 1000-1250 mg/mq die 1,8 ∙ Cisplatino 75-80 mg/mq die1 ogni 21 gg SOLO NELL’ISTOTIPO NON-SQUAMOSO ∙ Pemetrexed 500 mg/mq die 1 [53]

OPPURE ∙ (*)Carboplatino 6 AUC g1 ∙ (*)Paclitaxel 200 mg/mq g1 ± ∙ (*)Bevacizumab 15 mg/kg g1 ogni 21 gg Solo nell’istotipo non –squamoso e senza controindicazione per il bevacizumab

(*) Vit. B12 (i.m.) 1000 mcg da assumere da 1 a 2 settimane prima del trattamento e da ripetere ogni 9 settimane durante il trattamento sino a 3 settimane dall’ultima dose di Pemetrexed.(*) Acido folico (p.o.) 350-1000 mcg da assumere da 1 a 2 settimane prima del trattamento e in seguito ogni giorno durante il trattamento sino a 3 settimane dall’ultima dose di Pemetrexed.

Schemi di monochemioterapia

∙ Gemcitabina 1000 mg/mq die1,8 ogni 21 gg Docetaxel 75 mg/mq die 1 ogni 21 gg ∙ Docetaxel 30 mg/mq die settimanale per 6 settimane ogni 8 settimane ∙ Pemetrexed(*) 500 mg/mq die1 ogni 21 gg solo nel non-squamoso ∙ Vinorelbina orale 60-80 mg/mq die 1, 8 ogni 21 gg ∙ Vinorelbina ev 25-30 mg/mq g1,8 ogni 21 gg

(*)Vitamina B12 (i.m.) 1000 mcg da assumere da 1 a 2 settimane prima del trattamento e da ripetere ogni 9 settimane durante il trattamento sino a 3 settimane dall’ultima dose di Pemetrexed.(*)Acido folico (p.o.) 350-1000 mcg da assumere da 1 a 2 settimane prima del trattamento e in seguito ogni giorno durante il trattamento sino a 3 settimane dall’ultima dose di Pemetrexed.

Neoplasie polmonari

106

2.6. Microcitoma

• Algoritmo 38. SCL-1

Tumore a piccole cellule o combinato SCLC/NSCLC alla biopsia o all’esame citologico del tumore primitivo o della

metastasiC

H&PRevisione patologicaEmocromo con formula e piastrineElettroliti, test di funzione epatica, Ca, LDHazotemia, creatininaTC torace e addome con m.c. quando possibileRM encefalo (preferita) o TC(b)

PET/TC (se è sospettata malattia limitata)(a),(c)

cessazione del fumo, counseling e intervento

Malattia limitata(d) (ogni T, ogni N, M0) eccetto T3-4 dovuto a noduli multipli polmonari che non si adattano a campo di RT tollerabile

Vedi work-up aggiuntivo (SCL-2)

Malattia estesa(d) (ogni T, ogni N, M1a/b; T3-4 dovuto a noduli polmonari multipli)

Vedi work-up aggiuntivo (SCL-4)

C prima comunicazione della diagnosi (a) Se viene diagnosticata malattia estesa, è opzionale un’ulteriore valutazione di staging. Comunque la RM encefalo (preferita) o TC deve essere eseguita in tutti i pazienti

(b) L’RMè più sensibile della TC per identificare le metastasi cerebrali, per questo è preferita alla TC

Diagnosi patologica del NSCLC Valutazione iniziale(a) Stadio clinico

(c) Se non disponibile la PET/TC può essere eseguita la scintigrafia ossea per identificare le metastasi ossee. Per le lesioni identificate alla PET/TC che cambiano lo stadio è indicata la conferma patologica

(d) Vedi staging a pagina ST-1

Neoplasie polmonari

107


Malattia limitata (ogni T, ogni N, M0; eccetto T3-4 dovuto a noduli polmonari multipli che non si adattano a un campo di RT tollerabile)

∙ Se è presente versamento pleurico, è indicata la toracentesi; se non conclusiva considerare la toracoscopia(e)

∙ Test di funzionalità respiratoria (se clinicamente indicato)

∙ Radiografie delle ossa delle aree con anormale uptake alla PET/TC o alla scintigrafia ossea per valutare potenziali metastasi; considerare la RM per le lesioni ossee se non chiare a rx

∙ Agobiopsia/aspirato midollare monolaterale in pazienti selezionati(f)

Stadio clinico T1-2, N0Stadio clinico

T1-2, N0Stadiazione mediastinica

patologica(h),(i)C

Vedi terapia iniziale (SCL-3)

PET/TC(g)

Malattia limitata con stadio >T1-2, N0C

Vedi trattamento

iniziale (SCL-3)

BOM. Toracentesi o studio delle ossa consistenti per metastasiC

Seguire la via per malattia estesa (vedi

SCL-4)

C prima comunicazione della diagnosi(e) La maggioranza dei versamenti pleurici nei pazienti con cancro

del polmone è dovuta al cancro; comunque se il versamento è troppo scarso per eseguire un prelievo guidato da imaging, allora il versamento non dovrebbe essere considerato nella stadiazione. Se l’esame citologico del liquido pleurico è negativo per cancro, il liquido non è ematico e non è un essudato, il giudizio clinico può stabilire che il versamento non è direttamente legato al cancro

(f) I criteri di selezione includono: GR nucleati allo striscio del sangue periferico, neutropenia, piastrinopenia

Stadio Work-up aggiuntivo

(g) PET per indicare metastasi a distanza e guidare la valutazione mediastinica, se non precedentemente eseguita

(h) Vedi chirurgia(i) Le procedure di stadiazione mediastinica comprendono la

mediastinoscopia, la mediastinotomia, EBUS/EUS e VATS. Se la biopsia linfonodale endoscopica è positiva, non è richiesta una ulteriore valutazione mediastinica

Neoplasie polmonari

108


Stadio clinico T1-2 N0

Stadiazione(h),(i) patologica mediastinica negativaC

Stadiazione(h),(i) patologica mediastinica positiva o medicamente inoperabileC

Scarse condizioni (PS3-4) dovute a SCLCC

Buone condizioni (PS0-1)C

Scarse condizioni (PS3-4) non dovute a SCLCC

Lobectomia(h) (preferita) e linfoadenectomia mediastinica o esame linfonodale

N0C CT(j)

CT(j) RT(k)

Terapia personalizzata incluse le cure di supporto(l)

CT(j) concomitante a RT(k) mediastino

CT(j) + RT(k) concmitante toracica (Categoria 1)

Vedi inquadramento della risposta + terapia adiuvante (SCL-5)(*)

N+C

Malattia limitata >T1-2, N0

Buone condizioni (PS0-1)C

Scarse condizioni (PS3-4) dovute a SCLCC

CT(j) RT(k)

CT(j) + RT(k) concomitante toracica (Categoria 1)

Vedi inquadramento alla risposta + terapia adiuvante (SCL-5)(*)

Terapia personalizzata incluse le cure di supporto(l)

Scarse condizioni (PS3-4) non dovute a SCLCC

Risultati dei test Terapia iniziale(l) Terapia adiuvante

C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi (h) Vedi chirurgia(i) Le procedure di stadiazione mediastinica comprendono la mediastinoscopia, la mediastinotomia, EBUS/EUS e VATS. Se la biopsia linfonodale endoscopica è

positiva, non è richiesta una ulteriore valutazione mediastinica(j) Vedi CT(k) Vedi RT(l) Vedi terapia di supporto(*) Vedi SCL-5 e SCL-6 (NCCN guidelines, pag.9 - 10)

Neoplasie polmonari

Terapia iniziale(l)

109


Malattia estesa (ogni T, ogni N, M1a/b; T3-4 per noduli polmonari multipli)

Malattia estesa senza sedi sintomatiche localizzate o metastasi cerebrali

Malattia estesa + sedi localizzate sintomatiche

Malattia estesa con metastasi cerebrali

AsintomativoC

Ostruzione lobare metastasi osseeC

Compressione del midollo spinaleC

Si può somministrare CT per prima, con RT a bagno su encefalo dopo CT(j)

RT(k) per le sedi sintomatiche prima della CT almeno che non sia richiesta terapia sistemica immediata. Vedi LG NCCN SNC

CT(j) RT(k) per le sedi sintomaticheper il trattamento delle alterazioni strutturali ossee considerare RT(k) con fascio esterno o stabilizzazione ortopedica nel rischio di fratture

Vedi inquadramento della risposta + terapia adiuvante (SCL-5)(*)

Terapia individualizzata che include cure di supporto(l) o CT vedi linee guida NCCN cure palliative

CT(j),(m) di combinazione incluse terapie di supporto (vedi linee guida NCCN terapia di supporto

SintomaticoC

Compressione del midollo spinaleC

RT a bagno su encefalo prima di CT(j), almeno che non sia richiesta terapia sitemica immediata

Stadio

C Comunicazione del percorso terapeutico e sulla prognosi (j) Vedi CT(k) Vedi RT(l) Vedi terapia di supporto(m) RT sequenziale sul torace in pazienti selezionati con bassa estensione di malattia metastatica e RC o risposta vicina a completa dopo la terapia sistemica(*) Vedi SCL-5 e SCL-6 (NCCN guidelines, pag.9 - 10)

Neoplasie polmonari

110

• Algoritmo 42. Trattamento del microcitoma polmonare. Malattia limitata

Microcitoma polmonare malattia limitata

Tutte le seguenti condizioni:PS 0-2, età sino a 75 anni, non controindicazioni al cisplatino

Cisplatino-Etoposide [36] sino a 6 cicli concomitanti a Radioterapia.

Inizio Radioterapia il più precocemente possibile [37-39].

Valutare per profilassi cranio-encefalica se risposta [40-41]

Una delle seguenti condizioni:PS 3, età oltre 75 anni,

controindicazioni al Cisplatino

Carboplatino-Etoposide [42] per 4 cicli seguiti da Radioterapia [43-44].

Valutare trattamento concomitante se miglioramento PS.

Valutare per profilassi cranio-encefalica se risposta [41]

Microcitoma polmonare malattia estesa o recidivata

Tutte le seguenti condizioni:PS 0-2, età sino a 75 anni, non controindicazioni al cisplatino

PRIMA LINEACisplatino-Etoposide [36] sino ad un

massimo di 6 cicliprofilassi cranio-encefalica in assenza di

progressione [45]

SECONDA LINEASOLO SE PS 0-1

Topotecan o CAV [46-47] per 4 cicliValutare ripetizione schema prima linea se

risposta e intervallo libero > 3 mesi [48]

Una delle seguenti condizioni:PS 3, età oltre 75 anni,

controindicazioni al cisplatino

PRIMA LINEACarboplatino-Etoposide [42-44, 49] sino ad

un massimo di 6 cicliprofilassi cranio-encefalica in assenza di

progressione [45]

SECONDA LINEASOLO SE PS 0-1, under 75 anni

Topotecan o CAV [46-47] per 4 cicliValutare ripetizione schema prima linea se

risposta e intervallo libero > 3 mesi

• Algoritmo 43. Trattamento del microcitoma polmonare. Malattia estesa o recidivata

Neoplasie polmonari

111

• Algoritmo 44. Terapia per il microcitoma polmonare

Schemi di prima linea in pazienti con microcitoma

∙ Cisplatino 80 mg/mq die1 ogni 21 gg ∙ Etoposide (VP16) 120 mg/mq die 1,2,3 ∙ Carboplatino AUC 5 die1 ogni 21 gg Se controindicazioni al Cisplatino ∙ Etoposide (VP16) 100 mg/mq die 1,2,3

Schemi di seconda linea

∙ Ciclofosfamide 1000 mg/mq die 1 ∙ Adriamicina 45 mg/mq die 1 ogni 21 giorni ∙ Vincristina 2 mg totali die 1 ∙ Topotecan 1,5mg/mq g1,2,3,4,5 ogni 21 gg [54]

Appunti

Neoplasie polmonari

112

2.7. Trial clinici

No. Eudract(*) Titolo del protocollo2004-000330-36 Studio randomizzato di fase III di TLK286 versus gefitinib (iressa) per il trattamento di terza linea dei

tumori polmonari non a piccole cellule localmente avanzati o metastatici.2004-001331-36 Studio randomizzato di fase III di mantenimento con o senza gefitinib dopo chemioterapia in

pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato.2004-002811-98 Studio randomizzato di fase II di cetuximab in combinazione con gemcitabina o gemcitabina seguita

da cetuximab in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, non candidati a terapia contenente un derivato del platino

2005-001260-31 Studio multicentrico di fase II di chemioterapia sequenziale con gemcitabina seguita da docetaxel in pazienti anziani affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato.

2005-005887-97 Studio in aperto con bevacizumab (avastin) in combinazione con un regime chemioterapico contenente platino per il trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), ad istotipo non-squamoso, in stadio avanzato o in ricaduta.

2005-005968-90 Studio internazionale multicentrico randomizzato di fase III su erlotinib in prima linea seguito da cisplatino + gemcitabina in seconda linea verso cisplatino + gemcitabina in prima linea seguiti da erlotinib in seconda linea nel trattamento di pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule avanzato.

2007-001256-39 Studio randomizzato, in doppio cieco, parallelo, a tre bracci, multicentrico, di fase II che valuta l'efficacia e la sicurezza di ipilimumab (BMS-734016) in combinazione con taxolo / paraplatino (paclitaxel / carboplatino) versus taxolo / paraplatino da solo in soggetti con carcinoma polmonare non precedentemene trattati.

2007-001283-73 Studio di fase III in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, per valutare l efficacia dell agente immunoterapeutico antigene-specifico antitumorale recMAGE-A3 + AS15 come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule operabile MAGE-A3 positivo.

2007-001915-52 Studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, controllato in doppio cieco, sull`efficacia e sicurezza di sunitinib (SU011248) in pazienti con carcinoma polmonare non microcitoma in stadio avanzato/metastatico in trattamento con erlotinib.

2007-002941-20 Studio di fase II randomizzato su sorafenib e gemcitabina o sorafenib e erlotinib in pazienti anziani o con performance statusd 2 affetti carcinoma polmonare non a piccoile cellule.

2007-004786-17 Ottimizzazione dell'utilizzo di erlotinib per il trattamento di pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato: uno studio randomizzato italiano.

2007-004803-36 Studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase III, per valutare l'efficacia e la tollerabilità di BIBF 1120 per via orale più terapia standard con docetaxel rispetto a placebo più terapia standard con docetaxel in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB / IV dopo fallimento della terapia di prima linea.

2007-005983-28 Studio randomizzato, in doppio cieco, con BIBW 2992 + terapia di supporto verso placebo + terapia di supporto in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule, refrattari a gefitinib o erlotinib.

2007-007949-13 Studio multicentrico, in aperto, randomizzato di fase III di confronto fra la combinazione di bevacizumab e cisplatino-etoposide verso la sola chemioterapia con cisplatino-etoposide come trattamento di prima linea di carcinoma polmonare a piccolo cellule (SCLC), malattia estesa (ED).

2008-001264-37 Studio clinico di fase II, singolo braccio, con BIBW 2992 in pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule, positivo alla valutazione EGFR attraverso il test FISH.

2008-002155-24 Studio di fase III, in doppio cieco, controllato con placebo di mantenimento con pemetrexed più miglior trattamento di supporto (BSC) versus BSC dopo trattamento di induzione con pemetrexed + cisplatino per il tumore polmonare non a piccole cellule di tipo non squamoso.

No. Eudract(*) Titolo del protocollo2008-004148-35 Studio multicentrico in aperto, randomizzato, controllato, di fase II per testare due regimi di

cilingitide in combinazione con cetuximab e chemioterapia a base di platino (cisplatino / vinorelbina o cisplatino / gemcitabina) in confronto al solo cetuximab e chemioterapia a base di platino come terapia di prima linea in pazienti con NSCLC avanzato.

2008-004454-33 Sperimentazione in aperto randomizzata multinazionale di fase IIIB di valutazione dell'attività e della sicurezza di cetuximab come terapia di mantenimento a 250 mg/mq settimanali e a 500 mg/mq ogni due settimane dopo chemioterapia a base di platino in combinazione con cetuximab come terapia di prima linea in soggetti con carcinoma polmonare a cellule non piccole in stadio avanzato.

2008-005294-35 Studio multicentrico di fase II di chemioterapia sequenziale con cisplatino/gemcitabina seguita da docetaxel in pazienti anziani affetti da tumonre polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato.

2008-008739-27 Studio clinico randomizzato di fase II con bevacizumab in combinazione con gemcitabina o con dosi ridotte di cisplatino e gemcitabina come trattamento di prima linea in pazienti anziani con NSCLC avanzato, metastatico non squamoso.

2009-011739-11 Studio di fase II di pemetrexed e cisplatino in induzione, seguito da pemetrexed e cisplatino con radioterapia toracica concomitante in pazienti con tumore polmonare localmente avanzato non operabile, non squamoso.

2009-012001-19 Studio prospettico randomizzato di fase II di vinorelbine orale e cisplatino o pemetrexed e cisplatino in prima linea nel carcinoma polmonare non a piccole cellule di tipo non squamoso localmente avanzato o metastatico.

2009-012504-13 Studio in aperto di fase II dell'efficacia e sicurezza di PF-02341066 in pazienti con carcinoma polmonare non microcitoma (NSCLC) avanzato che presentano traslocazione o inversione del locus genico della chinasi del linfoma anaplastico (ALK).

2009-012574-12 Studio multicentrico, randomizzato, di fase 3 in aperto, sugli effetti della terapia chemioterapica pemetrexed-cisplatino piu necitumumab (IMC-11F8) rispetto alla sola terapia chemioterapica pemetrexed-cisplatino nel trattamento in prima linea di pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC), non squamoso di stadio IV.

2009-012595-27 Studio randomizzato in aperto di fase III sull'efficacia e sulla sicurezza di PF-02341066 vs chemioterapia standard (pemetrexed o docetaxel) in pazienti con carcinoma polmonare non microcitoma in stadio avanzato che presentano traslocazione o inversione del locus genico della chinasi del linfoma anaplastico (ALK).

2009-012709-20 Studio di fase III, randomizzazto, in doppio cieco, placebo-controllato sulla talactoferrina orale in aggiunta alla miglior terapia di supporto in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, dopo fallimento di due o più linee di trattamento.

2009-013540-36 Studio randomizzato di fase III per valutare l'efficacia dell'aggiunta del cisplatino alla terapia con sola gemcitabina nel trattamento di prima linea di pazienti anziani con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB / IV.

2009-013838-25 Studio randomizzato, multicentrico, di fase 3 in aperto, sugli effetti della terapia chemioterapica gemcitabina-cisplatino più necitumumab (IMC-11F8) rispetto alla sola terapia chemioterapica gemcitabina-cisplatino nel trattamento in prima linea di pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC), squamoso di stadio IV.

2009-015296-26 Studio pilota multicentrico con topotecan orale in pazienti affetti da microcitoma polmonare avanzato recidivato dopo un trattamento di prima linea.

2009-017094-38 Impatto predittivo di un profilo di espressione genica in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB con versamento pleurico o IV trattato con la chemioterapia. Trial di fase II:

Neoplasie polmonari

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No. Eudract(*) Titolo del protocollo2009-017396-19 Studio randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco, di fase 3, per comparare l'efficacia di

ipilimumab associato a paclitaxel e carboplatino vs placebo associato a paclitaxel e carboplatino in soggetti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IV o recidivante.

2009-018148-45 Studio esplorativo di fase 2 di pemetrexed e cisplatino come chemioterapia pre-operatoria nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso allo stadio IIIA/N2.

2010-018614-70 Studio in aperto, multicentrico, monobraccio per caratterizzare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di gefitinib 250 mg (IRESSATM) come trattamento di prima linea in pazienti caucasici con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, positivo alla mutazione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR).

2010-018762-23 Vinorelbina orale metronomica in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule stadio IIIB-IV: trial clinico di fase II.

2010-020229-42 Studio randomizzato di fase II su erlotinib o somministrazione intermittente di erlotinib e docetaxel in uomini ex fumatori affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso localmente avanzato o metastatico in seconda linea dopo fallimento della chemioterapia.

2010-021082-74 Studio randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, di fase IB/II su U3-1287 (AMG 888) in combinazione con erlotinib nel trattamento di pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, che sono andati incontro a progressione dopo almeno una precedente chemioterapia, mai precedentemente sottoposti al trattamento anti-EGFR.

2010-021297-11 Studio di fase 3 randomizzato in doppio cieco di docetaxel e ramucirumab rispetto a docetaxel e placebo nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule allo stadio IV in seguito alla progressione della malattia dopo una precedente terapia a base di platino.

2010-021336-33 Studio di fase III, randomizzato, in aperto, sull'efficacia e la sicurezza di crizotinib rispetto a pemetrexed / cisplatino o pemetrexed / carboplatino in pazienti non precedentemente trattati affetti da carcinoma polmonare non squamoso con eventi di traslocazione o inversione che coinvolgono il locus genico della chinasi del linfoma anaplastico (ALK).

2010-022229-13 Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sulla sicurezza ed efficacia di farletuzumab in combinazione con una doppietta contenente platino in soggetti che non hanno mai ricevuto chemioterapia per il trattamento di adenocarcinoma del polmone di stadio IV.

2010-022365-10 Studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato rispetto a placebo, di ARQ 197 più erlotinib rispetto a placebo più erlotinib in soggetti precedentemente trattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso localmente avanzato o metastatico.

2010-022645-14 Studio in aperto, randomizzato, di fase IIIB, per valutare efficacia e sicurezza dello standard di trattamento ± il trattamento continuativo con bevacizumab dopo la progressione della malattia, in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, non-squamoso, in stadio avanzato, dopo il trattamento di prima linea con bevacizumab più una chemioterapia contenente una doppetta a base di platino.

No. Eudract(*) Titolo del protocollo2010-023892-24 Studio di Fase II, in aperto, sul trattamento con erlotinib in pazienti con carcinoma polmonare non

a piccole cellule localmente avanzato o metastatico che presentano mutazioni attivanti nel dominio tirosin-chinasico del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

2010-024468-16 Studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, diretto a confrontare la terapia di mantenimento di prima linea con tarceva e la terapia con tarceva somministrata al momento della progressione della patologia in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato, che non hanno mostrato una progressione della patologia in seguito a 4 cicli di chemioterapia a base di platino.

2011-000724-15 Studio di fase 3, randomizzato, in aperto, multicentrico per confrontare l'efficacia e la sicurezza di eribulin rispetto al trattamento di scelta del medico in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato.

2011-000732-29 Studio randomizzato in aperto, di fase II per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia di ipilimumab, confrontato con pemetrexed, nei pazienti con carcinoma polmonare a cellule non piccole, non squamose, recidivante, di stadio IV, che non presentano progressione dopo quattro cicli di chemioterapia di prima linea a base di platino.

2011-001468-23 Studio di fase IIB/III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per confrontare una prima linea di trattamento associata o meno a immunoterapia con TG4010 in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio IV.

2011-002224-40 Uno studio randomizzato, di fase III, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo per valutare l` efficacia e la sicurezza di onartuzumab (MetMAb) in combinazione con tarceva (erlotinib) in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule MET diagnostico-positivo che hanno ricevuto chemioterapia standard per la malattia in stadio avanzato o metastatico.

2011-002380-24 Studio randomizzato, in aperto, di fase III, con afatinib verso erlotinib in pazienti con carcinoma squamoso del polmone in stadio avanzato, come terapia di seconda linea dopo chemioterapia di prima linea a base di platino.

2011-004942-16 Studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico, a gruppi paralleli per valutare l'efficacia e la sicurezza della prosecuzione della terapia con iressatm 250 mg come terapia aggiuntiva alla chemioterapia, confrontata con la sola chemioterapia in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) in progressione di malattia al trattamento di prima linea con iressatm.

2011-005157-31 Studio di fase II in aperto, multicentrico, a singolo braccio per indagare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di gefitinib 250 mg come trattamento ri-sfida in pazienti affetti da tumore al polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico e che hanno precedentemente risposto al gefitinib e ricevuto successiva chemioterapia o altra terapia anticancro ad eccezione di inibitori tirosin chinasici di EGFR.

(*) Sperimentazioni cliniche in corso in Toscana al 31 ottobre 2012. (Fonte: Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali AIFA e comunicazioni personali).

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NotaLe raccomandazioni ITT utilizzano le categorie di evidenza e consenso delle NCCN

Guidelines• Categoria 1: che si basa su evidenza di elevato livello, vi è consenso uniforme

dell’NCCN che lì intervento sia appropriato• Categoria 2A: che si basa su evidenza di livello basso, vi è consenso uniforme

dell’NCCN che lì intervento sia appropriato• Categoria 2B: che si basa su evidenza di livello basso, vi è consenso dell’NCCN che

lì intervento sia appropriato• Categoria 3: che si basa su evidenze di ogni livello, vi è maggior disaccordo dell’NCCN

che l’intervento sia appropriatoTutte le raccomandazioni sono di categoria 2A almeno che non venga segnalato

diversamente

2. Neoplasie polmonari - ITT

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