011.Farmacologia + pia - Malattie Neurodegenerative

5/10/2018 011.Farmacologia + pia - Malattie Neurodegenerative - slidepdf.com

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DISTURBI DELL’UMORE - ANTIDEPRESSIVI

Affrontiamo ora il sistema Nervoso centrale e partiamo da queste malattie che vanno sotto il nome di Disturbi

Dell’Umore. Esiste una classificazione ufficiale fatta dall’APA (American Psychiatric Association) e l’ultima

pubblicazione è il DSM-IV (Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders). Questo manuale è particolarmente

importante, specie per Medici e Psichiatri (.. quindi a noi che ce ne frega…??)

Quando si parla di Disordini mentali e disturbi dell’umore non è facile capire la patologia alla base; quindi occorrono

dei criteri diagnostici opportuni. Non è sempre chiaro discriminare tra disturbi maniacali, Disturbo Bipolare I e

Ossessivo compulsivo :DD

Secondo il DSM-IV i disturbi dell’umore si dividono in DEPRESSIVI e BIPOLARI; per quanto riguarda i

- Disturbi Depressivi abbiamo varie sottocategorie:

o Disturbo Depressivo Maggiore: Che si manifesta con uno o più episodi depressivi maggiori

o Disturbo Distimico: Che è determinato da un Umore depresso quasi ogni giorno.

o Disturbo depressivo non altrimenti specificato … =_=”

Per quanto riguarda i Disturbi Bipolari (come dice il nome stesso) sono caratterizzati da momenti variabili che vanno

dal depresso al sovraeccitato.

o Disturbo bipolare I: che prevede il manifestarsi di uno o più episodi maniacali o misti,

accompagnati solitamente da episodi depressivi maggiori.

o Disturbo bipolare II: dove prevale la componente depressiva. Si manifestano generalmente uno o

più episodi depressivi maggiori, e almeno un episodio ipomaniacale

o Disturbo ciclotimico: E’ un disturbo abbastanza carino, caratterizzato dalla presenza di periodi con

sintomi maniacali, in cui ci si sente in vetta al mondo e periodi con sintomi depressivi.

o E ormai l’ovvio… Disturbo bipolare non altrimenti specificato.

Vi sono poi ALTRI disturbi dell’Umore:

o Dovuti alla condizione Medica Generale: Una persona malata o gravemente malata

tendenzialmente vedrà il bicchiere mezzo vuoto….

o Indotti da Sostanze: come sostanze stupefacenti…

Leggendo i sintomi caratteristici di alcuni disturbi psichiatrici potrebbe venir da pensare di essere affetti dallo stesso

disturbo xD In realtà, uno dei criteri prevede che i sintomi presentati siano almeno 5, per un periodo prolungato di

almeno 2 settimane, e che presentano un cambiamento rispetto al normale funzionamento. Almeno uno dei sintomi

deve essere caratterizzato da umore Depresso o Perdita di interesse o piacere… Poi ci sono tutta una serie di

eccezioni, es Lutti in famiglia ecc… che non ci interessano più di tanto.

DEPRESSIONE:

La depressione Maggiore è una patologia comune, grave, cronica e spesso pericolosa. Questo perché porta al suicidio

circa il 15% degli individui che ne sono affetti. Questa patologia non ha manifestazioni puramente psicologiche (che

generalmente è difficile esistano in quanto sono in realtà manifestazioni fisiche) ma è una sindrome sistemica con

effetti deleteri su numerosi sistemi dell’organismo. Il costo della malattia è molto elevato .. non tanto per l’individuo

ma per la società.



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Perché si diventa Depressi?

Ci sono numerose svariate cause, alcune non del tutto chiare o conosciute. Ad esempio è indubbia la componente

gentica. Per quanto non si conoscano con certezza le basi, è provato che la possibilità di comparsa della malattia è

circa 3 volte superiore nei parenti di primo grado di individui affetti da depressione rispetto alla popolazione.

Degli studi fatti su gemelli hanno evidenziato che nella:

- Depressione unipolare: i Monozigati hanno un 54% di possibilità di essere affetti se l’altro lo è. Per gli

eterozigoti la % si abbassa al 19%.

- Disturbo Bipolare: Monozigoti 79% - Eterozigoti 24%

Vi possono poi essere Fattori Ambientali scatenanti come Fattori Prenatali (durante la Gestazione), Stress, Lutti,

Malattie, Guerre…. Ecc ecc… (non ci interessa)

Bene.. PATOGENESI.. più interessante :DD .. da cosa dipende?? → Sono state formulate varie Ipotesi… vediamo la

prima:

Ipotesi Aminergica

Si è visto che a livello sinaptico la depressione è associata a un deficit di monoamine come NE e 5-HT; Al contrario gli

stati maniacali sono associati a un ecceso di questi neurotrasmettitori.

Ci sono varie prove a Favore di questa Teoria; Ad esmpio, la Reserpina (antiipertensivo) usata negli anni 60’ è stata

successivamente tolta dal commercio perché induceva depressione nei pazienti. Questo era strettamente legato al

suo meccanismo d’azione, ovvero la deplezione del neurotrasmettitore all’ interno delle vescicole sinaptiche..

I Farmaci Antidepressivi attualmente utilizzati (e funzionanti) agiscono per l’appunto aumentando le concentrazioni

sinaptiche di neurotrasmettitori..

Ma qualcosa non torna… I farmaci agiscono quasi immediatamente.. se la teoria fosse corretta si dovrebbe avere un

effetto antidepressivo già dal primo giorno di trattamento… eppure come tutti sappiamo ci vogliono minimo due

settimane. Inoltre si è evidenziato che non c’è alcuna correlazione tra la potenza del farmaco (nell’aumentare la

concentrazione delle monoamine…) e l’Efficacia Antidepressiva..

Insomma.. l’ipotesi Aminergica è stata Utile solo nello SVILUPPO DI NUOVI FARMACI… ma è evidente che manca

qualcosa.

Neuroplasticità e adattamento cellulare

Secondo un articolo del 2000 possiamo ipotizzare una teoria

alternativa, secondo la quale lo Stress e la Depressione

causano una RIDUZIONE della Plasticità Neuronale. Gli

antidepressivi al contrario aumentano e favoriscono questa

Plasticità. Lo schema mostra che lo stress e la Depressione

causano un aumento di Glutammato, il quale agisce sui

recettori NMDA, provocando un aumento di calcio.. che sitraduce in stress ossidativo. Sono state ipotizzate varie vie..

Come quella del Cortisolo.. e inoltre, quella che ci interessa



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maggiormente… Una riduzione di Noradrenalina e Serotonina

causano una diminuzione del BDNF che si traduce con una

riduzione della neuroplasticità. Sarebbe quindi così che agiscono gli

antidepressivi… Aumentano la NE e la 5-HT, provocando un

aumento dell’attività e della biodisponibilità del BDNF, che genera

un incremento della neuroplasticità. Sono passati i tempi in cui sipensava che i neuroni potessero solo degenerare.

Meccanismo d’azione dei farmaci Antidepressivi:

L’effetto Acuto di questi farmaci, è il miglioramento della

trasmissione monoaminergica. La serotonina, come si vede nella

figura, viene recuperata tramite dei trasportatori nella porzione

presinaptica. Su questi trasportatori agiscono molti dei farmaci

antidepressivi, inibendo quindi il reuptake e aumentando quindi le

concentrazioni di serotonina a livello delle sinapsi.

SSRI: inibitori selettivi del reuptake della 5-HT

SNRI: inibitori del reuptake di 5-HT e NE

TCA: i famosi triciclici

NRI: inibitori della ricaptazione della NE

Poi abbiamo anche le IMAO e le RIMA; sono gli inibitori delle MonoAminoOssidasi. Di MAO eistono 2 isoforme la A e

la B. Gli IMAO sono irreversibili e inibiscono entrambe le isoforme. I RIMA sono più selettivi per l’isoforma A,

rendendoli più tollerabili e privi di molti effetti collaterali. Questi inibitori agiscono bloccando la degradazione dei

neurotrasmettitori .. (niente di più easy)

Effetti cronici: Come è stato già detto, l’azione immediata del

famraco, non spiega l’effetto antidepressivo.. Dopo un protratto

utilizzo del farmaco si manifesta una ridotta espressione di

recettori β e 5-HT (non si conosce ancora il significato di questo)..

Aumentano i livelli di BDNF (brain derived neurotropic factor), e

CREB (cAMP response element binding protein). L’azione

neuroplastica e la sopravvivernza cellulare sembra essere in

particolar modo dovuta a questi ultimi 2 fattori.

Vediamo ora i Principali farmaci Antidepressivi:

Inibitori delle MonoAminoOssidasi (IMAO) | FENELZINA MOCLOBEMIDE

Ancora nel lontano 1951 fu sviluppata l’iproniazide, farmaco per il trattamento della tubercolos. Ne i sanatori

dell’epoca si osservò che i pazienti erano stranamente più felici, e successivamente fu dimostrata la sua capacità di

inibire le MAO. Di MAO ne esistono 2 Isoforme; le MAO-A sono più affini per NE e 5-HT, le MAO-B presentano una

maggiore affinità per la DA, si trovano molto concentrate anche nel fegato, e si occupano della degradazione della

maggior parte delle monoamine Circolanti (es: Tiramina).

Si capisce quindi che L’inibizione delle MAO-A esplica la funzione Antidepressiva. L’inibizione delle MAO-B (a livello

sistemico) porta alla luce gli effetti collaterali che possono essere anche molto gravi.

I farmaci sono: FENELZINA e Tanilciprimina (Aspecifici e Irreversibili )

MOCLOBEMIDE (MAO-A Selettivo e Reversibile)



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Usi Terapeutici:

L’impiego come antidepressivi è ben consolidato, ma sono considerati farmaci di Ultima Scelta; il loro

impiego è destinato a pazienti resistenti ad altri trattamenti con TCA o farmaci di ultima Generazione.

Trattamento di disturbi d’Ansia, fobie, disordini ossessivo compulsivi.. anche se pari efficacia si ottiene con

gli inbititori del reuptake della serotonina (SSRI).

Effetti collaterali:

Gravi crisi ipertensive potenzialmente letali se assunti insieme a cibi fermentati; questo perché c’è un’alta

probabilità di ingerire Tiramina e altre monoamine che non verranno metabolizzate a livello epatico, per il

blocco delle MAO-B.

Interazione con altri farmaci che aumentano il tono serotoninergico (ovviamente)

Ipotensione ortostatica, soppressione del sonno REM (ci si sente quindi meno riposati), aumento del peso

corporeo e disfunzioni Sessuali Questo forse li rende poco accettati dal paziente.

Antidepressivi Triciclici (TCA) | IMIPRAMINA DESIPRAMINA

L’effetto Antidepressivo è da attribuire all’inibizione del reuptake delle monoamine a livello presinaptico. Questi

farmaci, sono però particolarmente sporchi e agiscono un po’ indiscriminatamente sui recettori α1, H1, 5-HT e

Muscarinici. Questo li rende ricchi di effetti collaterali =/

Ciò che li rende particolarmente apprezzabili è che migliorano il tono dell’umore nei pazienti Malati.. ma NON in quelli

Sani.

I Principali farmaci sono: l’ IMIPRAMINA, convertita poi nel metabolita attivo DESIPRAMINA (selettivo per NA).. e poi

altri come l’Amitriptilina convertita nel metabolita attivo Nortriptilina e con una latenza dell’effetto estremamente

lunga.

Gli effetti collaterali sono dovuti all’azione aspecifica sugli altri recettori… quindi si avranno quelli propri degli

Antimuscarinici (secchezza delle fauci, midriasi-visione offuscata, ritenzione urinaria, Antiadrenergici (Blocco del

riflesso Ortostatico, ipotensione Ortostatica, tachicardia riflessa), Antiistaminici (sedazione e Vertigini), Inoltre

diminuiscono il Sonno REM, di conseguenza si dorme.. ma al risveglio non ci si sente affatto riposati. Hanno effetti

CardioTossici, provocano aumento di peso, difunzioni sessuali…. Insomma… NON SONO PIU’ TRATTAMENTO DI PRIMA

SCELTA.

Inibitori Selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI) | Fluoxetina Paroxetina

Questi, sono i farmaci di prima scelta.. Sono largamente più sicuri, tollerabili e più selettivi; inoltre c’è una buona

compliance da parte del paziente… Non per nulla il Prozac ® (Fluoxetina) è diventato così famoso e utilizzato.

Hanno ovviamente anche questi la sfilza di effetti collaterali, possono dare nausea e problemi gastrointestinali, quindi

anoressia.. Agisce livello centrale aumentando i livelli di 5-HT nelle sinapsi neuronali, quindi può dare Insonnia e

Tremori.

Una Statistica ha Evidenziato che nei bambini aumenta il rischio di Tendenze Suicide O_o” Non si sa perché…. Ma è

Questo il motivo principale che ha aperto numerose discussioni in merito al suo utilizzo…

Un “piccolo” problema è determianto dal fatto che gli SSRI possono inibire alcuni isoenzimi del CYP-450.. Diconseguenza il medico deve selezionare il farmaco più opportuno che non interagisca con farmaci metabolizzati dai

citocromi.



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Questa tabella mostra infatti il grado di inibizione di

alcuni SSRI su determinate isoforme del citocromo e le

isofome implicate nel “metabolismo” di molti farmaci…

Ad esempio, La paroxetina inibisce fortemente l’isoforma

2D6. Questa isoforma si occupa del metabolismo dialcuni β-bloccanti… La somministrazione quindi

contemporanea di questi due farmaci può avere effetti

collaterali rilevanti…

Nemmeno a parlarne l’associazione di Fluvoxamina e

anticoagulanti come il Warfarin… il risultato potrebbe

essere letale☠.

Inibitori del Reuptake della Serotonina-Norepinefrina (SNRI) | Venlafaxina

Efficaci quanto TCA e SSRI, a differenza dei triciclici però sono meno sporchi, e quindi più selettivi e tollerabili.. Hanno

effetti collaterali simili a quegli degli SSRI.. Quindi Insonnia, eccitazione, disturbi gastrointestinali, nausea… ecc…

Inibitori Selettivi del Reuptake della Norepinefrina (NRI) | Reboxetina

Funzionano bene come antidepressivi. Hanno una leggera azione anticolinergica, quindi tutti i tipici e immediati

effetti collaterali di un antimuscarinico come Secchezza delle fauci, midriasi, ritenzione urinaria.. ecc… Non hanno

significative interazioni con i Citocromi.

Antidepressivi Serotoninergici | Trazodone Nefazodone

Agiscono come antagonisti del recettore 5-HT2.. ovvere l’autocettore presinaptico che con un meccanismo a

feedback negativo inibisce il rilascio di ulteriore serotonina nella sinapsi. Ha inoltre un blando effetto sull’inibizione

della ricaptazione di 5-HT e NE. Il principale effetto collaterale è la Sedazione.. Più rare sono le Disfunzioni sessuali.

Modulatori dei recettori noradrenergici e serotoninergici | Mitrazapina

Simili agli antidepressivi Serotoninergici.. l’unica differenza è che inibiscono aspecificamente gli Autocettori α2 e 5-

HT2… sono molto poco usati…

Farmaci Dopaminergici | Bupropione

Il Bupropione è un farmaco lanciato molti anni fa per il trattamento della dipendenza da nicotina. Provoca una blanda

inibizione del reuptake della DA, NE e 5-HT. Il problema principale di questo farmaco è l’aumento del rischio di

infarto.. Insomma.. uno smette di fumare per quel motivo.. e ci rimane secco ugualmente… Ironie della Vita :D

Altri antidepressivi Naturali | Iperico (Erba di S.Giovanni)

L’Iperico inibisce il reuptake delle monoamine.. è però un induttore enzimatico, quindi c’è rischio di Interazioni…



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DISTURBI BIPOLARI:

Fino ad ora abbiamo visto il trattamento dei disturbi depressivi.. ora vediamo i disturbi Bipolari. L’unico modo per

trattarli è usare dei farmaci chiamati “Stabilizzanti dell’umore”, questo perché sono caratterizzati dalla possibilità che

si manifestino due componenti contrapposte: Depressione o Psicosi… (Dare un antidepressivo a un paziente con un

episodio maniacale è Deleterio O_o)

I farmaci caposaldi di questa malattia sono estremamente semplici… i SALI DI LITIO e

sono estremamente efficaci nella profilassi del disturbo bipolare. Il Meccanismo

d’azione tutt’ora non è noto.. si sono ipotizzate interazioni sul trasporto ionico, sui

neurotrasmettitori e secondi messaggeri… questo schema ne riassume vari..

a) Potenziamento della ricaptazione

b) Aumento del catabolismo da parte delle MAO

c) Inibizione dei recettori associati a Proteine Gs

d) Riduzione dell’idrolisi dei fosfolipidi di membran

e) Riduzione della sintesi di cAMPf) Alterazione della fosforilazione di proteine endogene.

In modelli cellulari in vitro, riusciamo a dimostrare tutto ciò.. ma non

sappiamo quale sia l’effetto che contribuisca maggiormente…i più rilevanti

sembrano essere:

L’inibizione del ciclo dei fosfainositidi (a concentrazioni rilevanti

per l’effetto terapeutico).. e…

L’inibizione di GSK-3 (questa induce stabilizzazione della -catenina che trasloca nel

nucleo e attiva l’espressione di geni implicati nella prevenzione

della morte cellulare, della crescita assonale e arborizzazione).

I Sali di Litio sono farmaci effettivamente efficaci e i pazienti ne traggono

un “beneficio” che però si paga con gli Effetti Collaterali a Danno dei

Reni, del sistema nervoso, possono dare disturbi metabolici e

gastrointestinali, dermatologici e Cardiovascolari.

Il range terapeutico è molto ristretto, e basta poco arrivare a

concentrazioni critiche nel sangue.

OK… allora che facciamo??? … usaimo altri stabilizzanti Dell’umore… (sì.. ce ne sono altro)

CARBAMAZEPINA

Acido Valproico

Lamotrigina

Questi sono farmaci Antiepilettici… il loro meccanismo d’azione sarebbe anticolvunsivante… e non è detto che questo

sia coinvolto nell’azione stabilizzante dell’umore.

PSICOSI - SCHIZOFRENIA:

Cosa sono?? → Sono delle malattie psichiatriche gravi, caratterizzate da spiccata alterazione del comportamento,

incapacità di comprendere la reltà e di pensare coerentemente, accompagnate da allucinazioni e illusioni. Secondo il

DSM-IV esistono numerose classificazioni delle schizofrenie.. a noi non interessano… comunque dovrebbero

permettere di indirizzare il paziente verso il farmaco più appropriato, tenendo conto degli effetti collaterali.



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SCHIZOFRENIA:

E’ una patologia mentale che interferisce con la capacità della persona di riconoscere ciò che è reale, di gestire

emozioni, di pensare in modo chiaro, di dare giudizi e di comunicare.

I primi sintomi compaiono tra i 18-28 anni in maniera brusca o graduale. L’incidenza è di 1 persona su 200; ma circa

1/3 guarisce completamente. E’ parzialmente riproducibile all’uso di amfetamine e psicotomimetici.

I sintomi li possiamo dividere secondo 2 classificazioni: Produttivi e Negativi

I Sintomi PRODUTTIVI sono quelli associati al sinonimo di “Pazzia”.. Deliri (di tipo persecutorio, di grandezza, di lettura

del pensiero) Allucinazioni prevalentemente uditive.. Disordine del pensiero e Comportamento bizzarro.

I Sintomi NEGATIVI sono riassumibili con il termine “apatia”.. Appiattimento emotivo, Perdita di Joie de vivre, ritiro

sociale e Povertà di pensiero (quanti/qualitativa)

Anche in questa patologia occorre cercare la componente eziologica.. Si sono avanzate varie ipotesi riguardanti le

componenti genetiche e i fattori ambientali.. in particolare lo sviluppo durante la gravidanza… ad ognimodo. A noi interessano le ipotesi NEUROCHIMICHE.

L’ipotesi più accreditata è quella DOPAMINERGICA, avanzata da

Carlson che vinse anche il Nobel nel 2000.

Poi ci sono tutte le altre: Glutammatergica, Serotoninergica, GABAergica.

Non è detto che queste siano delle alternative.. più che altro possono

essere delle integrazioni all’ipotesi dopaminergica.. questo perché le vie

neuronali sono molto complesse e molteplici.

Le principali vie della

Dopamina sono 2. Una origina

nella Substantia nigra e va verso le aree

striatali (Via Nigrostriatale)… L’altra è la via

mesolimbica corticale… parte dai neuroni mesolimbici e

proietta verso le aree Limbiche e Corticali.

Queste due aree controllano funzioni molto importanti:

Funzione psicomotoria ed emotiva

Stress e stato di veglia

Funzioni integrative dei processi

………………………………….cognitivi

La Dopamina ha un certo numero di Recettori (5).. ma con la ricerca, analizzando le loro funzioni,

possiamo raggrupparli in 2 categorie: D1 e D2. La D1 comprende i recettori 1 e 5.. la D2 il 2,3,4.

Sostanzialmente hanno funzionamento Opposto.

I D1 aumentano il cAMP e aumentano l’idrolisi dei

fosfoinositidi di membrana.

I D2 diminuiscono il cAMP e aumentano il K+



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1) IPOTESI DOPAMINERGICA:

L’ipotesi dopaminergica afferma che la schizofrenia è causata da un aumento della DA o da un’ iperattivazione dei

recettori D2. Da cosa è stato dedotto? → beh..

la L-DOPA o le amfetamine aggravano la sintomatologia in pazienti schizofrenici e determinare allucinazioni

negli affetti da Parkinson.

La LSD (potente allucinogeno) si comporta come agonista dei recettori per la Dopamina

Se usiamo inibitori della sintesi di dopamina aumentiamo gli effetti antipsicotici dei Neurolettici (-DA = -Psicosi)

Inoltre è stato rilevato post mortem un aumento della concentrazione di DA nel nucleo accumbens e nella

corteccia cerebrale

Infine, oltre ad esservi un aumento della DA c’è anche un aumento dei recettori D2.. questo però potrebbe

essere un fenomeno di Upregulation indotto dai farmaci neurolettici.

↙ In Condizioni NORMALI abbiamo nel mesencefalo i neuroni dopaminergici che proiettano

alle aree Limbiche e alla mesocorteccia prerontale. In seguito allo stimolo, esercitano un

controllo a feedback negativo sulle aree Limbiche e sui neuroni mesolimbici.

Nella SCHIZOFRENIA sembra esserci precocemente un deficit dell’imput nelle ↘

aree corticali; e questo è associato ai Sintomi Negativi. Successivamente vi è la

rimozione del controllo inibitorio sulle aree limbiche e sui neuroni mesolimbici,

scatenando un eccesso di DA che genera i Sintomi Positivi.

2) Ipotesi Glutammatergica:

La schizofrenia è causata da un Deficit di Glutammato U_u … questo perché:

Antagonisti dei Recettori NMDA (i rec. del glut.) producono effetti psicotici nell’Uomo.

Analisi Post-Mortem evidenziano una diminuzione della densità e della concentrazione dei recettori

del Glutammato nei pazienti Schizofrenici.

(si è visto che l’uso di antagonisti dei recettori NMDA può proteggere da danni ischemici.. la sperimentazione è stata però sospesa proprio per il

generarsi di fenomeni psicotici)

3) Ipotesi Serotoninergica:

La schizofrenia è dovuta a un Deficit di Serotonina (doppio→U_u) .. e perché??

La Serotonina è un modulatore negativo sulle vie dopaminergiche.. (Poca serotonina = + Dopamina = Psicosi)

Molti antipsicotici di ultima generazione hanno elevata affinità per recettori 5-HT2

4) TetraidroBiopterina (BH4)

La tetraidrobiopterina è un cofattore essenziale nella sintesi di amine e

neurotrasmettitori. Inoltre la BH4 stimola e modula il sistema glutammatergico eregola la sintesi di Ossido Nitrico agendo sulla Ossido Nitrico Sintetasi. In un

grande gruppo di pazienti schizofrenici è stato rilevato un consistente deficit di

BH4 nel plasma che causa una disfunzione della neurotrasmissione.

FARMACI ANTIPSICOTICI:

Fenotiazine (CLORPROMAZINA)

Butirrofenoni (ALOPERIDOLO)

Strutture varie (Olanzapina, Pimozide)

Tutti i farmaci Antipsicotici sono Antagonisti D2 ed esiste una correlazione tra attività antipsicotica e blocco dei

recettori D2. L’effetto richiede l’occupazione dell’80% dei recettori e si manifesta dopo alcuni giorni o settimane

(periodo di adattamento). Questi farmaci ovviamente sono SOLO Sintomatici e controllano solo i Sintomi Positivi; il



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30% dei paz non risponde (Secondo alcune scuole di pensiero occorrerebbe semplicemente aumentare la dose e

trattare più a lungo… mah)… questo non è possibile in quanto sono pieni zeppi di effetti collaterali =/.

Come si può vedere dalla tabella la

Clorpromazina presenta un profilo

recettoriale abbastanza sporco… Adesempio determina ipotenzione

bloccando i recettori α. Un’altra piccola

cosa da notare… Questi farmaci

determinano un aumento della

Prolattina... Questo perché la dopamina

Agisce come controllo negativo sugli

ormoni ipofisari.

MALATTIE

NEURODEGENERATIVE:

Molte malattie Neurodegenerative coinvolgono il

misfolding di proteine Normali o Mutate.. Queste

proteine generalmente vengono eliminate tramite

i meccanismi cellulari di degradazione… A volte

però possono organizzarsi formando degli oligomeri che possono

ulteriormente agglomerarsi dando origine a precipitati insolubili. A questo punto, nel tentativo di

eliminare le scorie che vengono progressivamente accumulate si instaura un processo infiammatorio

che provoca Neurotossicità.

Per quanto riguarda il Parkinson la proteina interessata è la α-sinleucina e gli aggregati prendono il nome di

Corpi di Lewy.

Nell’ Alzheimer le proteine coinvolte sono la β-Amiloide che genera le placche di Amiloide e la Tau che da

origine agli aggregati Neurofibrillari.



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MORBO DI PARKINSON: | Parkinson Disease - PD

E’ una malattia neurodegenrativa, la cui prima descrizione risale al 1817 da James Parkinson e fu definita

una Paralisi Agitante. Non può esistere una descrizione più perfetta, in quanto questa patologia provoca

una riduzione della motilità, rigidità muscolare con movimenti involontari ritmici. Anche il viso assume una

conformazione particolare..

La causa eziologica è ancora ignota, e la forma idiopatica rappresenta l’85 % dei casi. I sintomi principali sono:

Bradicinesia, rigidità muscolare, tremore a riposo e una compromissione del blianciamento posturale. L’esordio

della malattia generalmente è intorno ai 50 anni, ma in alcuni rari casi si è presentato precoce a 30. Le forme precoci

cmq sono di solito associate all’assunzione di sostanze tossiche. Lesordio è particolarmente insidioso, e quando i

sintomi sono chiaramente visibili, significa che la malattia è in uno stadio avanzato. Infatti i sintomi compaiono con

una degenerazione dell’80%.

Fisiopatologia del Morbo di Parkinson:

Dalla Substantia nigra abbiamo due proiezioni allo striato. Una inibitoria, che inibisce i recettori D2, e una eccitatoriache eccita i recettori D1. Entrambi i gruppi neuronali dello striato hanno natura gabaergica, quindi a loro volta avranno

delle proiezioni inibitorie. Dai neuroni sui quali ci sono i D1 parte la cosiddetta “via diretta” che nell’insieme favorisce

il movimento. Una deplezione di dopamina causa una ridotta uscita del segnale, quindi un’inibizione del movimento.

Dai neuroni con i recettori D2 parte invece la via “indiretta” che in condizioni fisiologiche limita e modula il

movimento. Le Afferenze a questi neuroni generalmente sono inibitorie; in questo modo si impedisce che questi

neuroni siano troppo attivi nell’inibire il movimento. Una deplezione della dopamina porta a una “disinibizione” del

segnale in uscita (ovvero meno dopamina..meno interazioni con D2 i D2 sono attivi I D2 limitano il movimento)

limitando ulteriormente il movimento.

Queste 2 vie in condizioni fisiologiche interagiscono e sono inequilibrio. La loro azione sul talamo complessivamente

permette un corretto controllo del movimento.

Nello striato ci sono poi interneuroni colinergici che connetto il

dopaminergico con il Gabaergico e contribuiscono alla

modulazione del circuito.

In un paziente affetto da PD c’è uno sbilanciamento tra

Dopamina e Acetilcolina.. come si può vedere dallo schema

sotto xD. Come posso agire per risolvere il problema quindi??

Semplice.. o somministro farmaci anticolinergici, oppure uso farmaci dopaminergici… in un modo o nell’altrocompenso allo squilibrio .

Partiamo con la Strategia Dopaminergica.. (uso diFarmaci dopaminergici).



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COOH

NH2

OH

OH

Terapia DOPAMINERGICA:

Si possono usare:

- Precursori della Dopamina: (L-diidrossifenilalanina). Si usa la L-Dopa, in quanto la Dopamina nella sua forma

non supera molto bene la BEE (Barriera Ematoencefalica. C’è poi un ulteriore problema, la dopamina, a livellosanguigno incontra le decarbossilasi che la trasformano in Dopamina. NNNnnnnnOOOoooo‼ Per questo,

spesso viene somministrata in associazione a inibitori sistemici delle decarbossilasi:

LEVODOPA/CARBIDOPA || LEVODOPA/BENSERAZIDE

- Agonisti dopaminergici: BROMOCRIPTINA

- Inibitori delle MAO-B: SELEGILINA

- Inibitori delle COMT: TOLCAPONE

Gli inibitori in generale aumentano la biodisponibilità della

Dopamina/LevoDOPA, prolungandone l’emivita e gli effetti. Inoltre gli inibitori delle decarbossilasi riducono la

formazione di dopamina a livello perriferico, quindi

l’associazione determina minori effetti collaterali.

Precursori della Dopamina:

La L-DOPA è efficace nel 75-80% dei pazienti. Ha un effetto modesto sul tremore ma ha un ottimo

effetto sulla bradicinesia

Ha inoltre vari Effetti collaterali. A Livello gastrointestinale (G.I.) può causare nausea, vomito e

determinare anoressia. A livello cardiovascolare può causare Tachicardia, extrasistoli e ipotensione

posturale. A livello del SNC può causare disturbi psichici, agitazione e alterazione dell’umore.

Il trattamento A LUNGO TERMINE può però dare dei problemi. Per questo si tende a somministrare la

L-DOPA, come ultima risorsa. Dopo 4-7 anni di terapia (definita Luna di Miele terapeutica) infatti si ha

un aggravamento della patologia. Consiste in un aggravamento dei sintomi poco prima di prendere la dose successiva

di farmaco, che rappresentati in un grafico sono delle leggere

fluttuazioni di Fine dose. L’assunzione del Farmaco è poi seguita

da piccoli movimenti involontari (discinesie) che spesso

aumentano di intensità.

Le cause di questo sono ancora sconosciute. Probabilmente si

tratta di adattamenti neuronali ai livelli varianti di Dopamina

(DA); stress metabolico di DA, o anche la perdità di capacità di

immagazzinare DA.

In ogni caso, l’unica forma di prevenzione è ritardare questo

genere di terapia. Prima di usare la L-Dopa è bene tentare altre

strade. Altrimenti fare un “Drug Holiday ” oppure si può

ridurre la dose di dopamina associandola a farmaci alternativi.

Questi farmaci sono gli:

Agonisti dopaminergici:

I più antichi sono ad es la Bromocriptina, Pergolide ecc… Quello più Nuovo è la CABERGOLINA.

Hanno effetti collaterali simili alla L-DOPA per stimolazione dei recettori dopaminergici extrastriatali. Sembrano poi

essere meno tossici rispetto alla L-DOPA in quanto non vengono biotrasformati a specie radicaliche che cotribuiscono

allo stress ossidativo.

Infine vi sono gli:



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Inibitori del metabolismo della Dopamina:

Ragioniamo.. Ho somministrato quello schifo di L-

Dopa.. questa deve entrare in circolo, e raggiungere la

BEE. Per fare in modo che una dose maggiore

raggiunga la BEE e per ridurre al minimo gli effetti

collaterali a livello periferico, devo somministrareinibitori delle Decarbossilasi e Inibitori delle COMT

(Catecolo-o-metiltransferasi). Una volta che ha

attraversato la BEE voglio che rimanga attiva più a

lungo. Ne riduco la degradazione attraverso inibotori

delle MAO-B e delle COMT.

- Inibitori delle MAO:

Le MAO trasformano le monoamine in generale. Per fortuna esistono varie isoforme. Le MAO-A

metabolizzano NA (noradrenalina) e 5-HT (serotonina). Le MAO-B sono più specifiche per la DA (dopamina) nello

striato.

Il primo farmaco è stato la: SELEGILINA. E’ un inibitore selettivo delle MAO-B quindi aumenta i livelli di DA ela durata dell’effetto della L-DOPA. In vitro ha dimostrato un’azione neuroprotettiva (diminuzione dei radicali

liberi). Ha però vari effetti collaterali come: aumento dell’eccitabilità, insonnia, ansia.

Ora è stato sviluppato un nuovo Farmaco: RASAGILINA, più potente della selegilina e sembra essere

neuroprotettivo.

- Inibitori delle COMT:

Agiscono bloccando la conversione della L-DOPA a 3-OMD, che peggiora i sintomi del parkinson e può

interferire nel trasporto della L-Dopa nel SNC.

Sono l’Entacapone e il TOLCAPONE. Sono generalmente associati alla L-dopa per ridurre il fenomeno Wearing

Off (riduzione dell’efficacia); inoltre il loro utilizzo all’inizio della terapia potrebbe ottimizzare i livelli di DA

endogena. Gli effetti collaterali sono gli stessi della L-DOPA: nausea, vomito, anoressia, tachicardia,ipotensione posturale, disturbi dell’umore, ansia ecc… Warning: Il Tolcapone è eptaotossico.

Terapia ANTICOLINERGICA: (altra classe importante…)

L’azione anticolinergica è data dall’inibizione dei recettori muscarinici tramite farmaci come la BENZOTROPINA,

TRIESIFENIDILE, ORFENADRINA… ecc.. Hanno efficacia modesta, agendo sul tremore. Sono utili nel trattamento del

parkinson precoce associati ad agonisti dopaminergici.

Hanno gli stessi effetti collaterali che ci si aspetta dagli anticolinergici: midriasi, ritenzione urinaria, costipazione,

vertigini e nei pazienti anziani: Sonnolenza e confusione mentale.

Altri farmaci:

AMANTADINA: usata nell’unione sovietica come antivirare nel trattamento dell’influenza A. Ha azione modesta sul

tremore, ed è utile nelle fasi precoci della malattia e associato a L-DOPA. Il meccanismo d’azione non è ancora del

tutto chiaro. Effetti collaterali: Sonnolenza, disturbi del sonno, nausea, vomito ecc..

Strategie alternative:

- Neuroprotettori: (non efficaci xP)

- Neurochirurgia funzionale come Talamotomia Stereotassica (↘ tremore)

- Trapianto di cellule staminali provenienti da feti abortiti + fattori trofici come Fattore di crescita Fibroblastico,fattore neurotrofico derivato da cervello e fattore di crescita nervoso.



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ALZHEIMER - Malattie Neurodegenerative

L’Alzheimer è un’altra patologia neurodegenerativa.. E’ una Progressiva e Irreversibile perdita neuronale in specifiche

regioni del Cervello. Si chiama così perché fu descritta per la prima volta da Alois Alzheimer. Per quanto riguarda

l’eziologia di questa patologia sembra essere coinvolto il misfolding è l’accumulo della proteina β-Amiloide e Tau.

Se osserviamo il cervello di un Malato di Alzhemier, vediamo che è

rimpicciolito; in particolare il Ventricolo è più grande, i solchi sono più

evidenti e le aree del linguaggio e della memoria sono quasi totalmente

degradate. Questa patologia comporta la compromissione di:

Memorizzazione a Breve termine (nelle fasi iniziali della malatia)

Apprendimento e richiamo di informazioni sia verbali che visive

Memoria Autobiografica (non si riconosce più se stessi, né le

persone che si hanno accanto)

I disturbi cognitivi riguardano prevalentemente la memoria e

l’apprendimento. Questo è dovuto prevalentemente alla degenerazione

dei neuroni colinergici e quindi da una deplezione del neurotrasmettitore ACh.

I Disturbi Non Cognitivi riguardano soprattutto la sfera affettiva e comprotamentale. Questi effetti sono dovuti

prevalentemente alla deplezione di altri neurotrasmettitori come Dopamina e Serotonina (per questo c’è spesso una

componente depressiva associata all’Alzheimer).

La progressione è rapida, e porta alla morte entro 6-12 anni dal suo inizio. L’incidenza aumenta con l’età. Il 5% a 65

anni… oltre i 90 → il 90%.

Esistono 2 Tipi di demenza di Alzheimer. Quella Familiare e quella Sporadica.

Quella Familiare: E’ una Malattia Autosomica dominante a Esordio Precoce. Quella Sporadica rappresenta circa il 98%

dei casi. Le caratteristiche ad ogni modo sono comuni:

Perdita Neuronale, in particolare nelle aree colinergiche (disturbi della memoria e Apprendimento);

Placche Neuritiche per la deposizione di β-Amiloide

Aggregati neurofibrillari per fosforilazione della proteina Tau

Tutto questo provoca l’attivazione della Glia.. con

conseguente Infiammazione.

Tutte e due le forme prevedono un accumulo di Proteina β-

Amiloide; dovuta a Mutazioni sui geni che codificano per i

precursori della proteina o per difetti nella clearance e graduale

aumento nel cervello.

A questo punto il decorso segue una linea comene.. si ha la

formazione di oligomeri di proteina misfolded e l’accumulo nei

neuroni con conseguente neurotossicità. Vi è quindi l’attivazione

della Glia che inizierà un processo infiammatorio che a sua volta

causerà stress ossidativo. Si procede con l’inizio della morte

neuronale e l’alterazione dei livelli dei neurotrasmettitori fino ad

arrivare alla Demenza.



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Nel caso dell’Alzheimer l’unica terapia farmacologica attuabile è sintomatica, ovvero non influisce sulla progressione

della malattia ma tenta di alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita.

Generalmente si tende a correggere il deficit cognitivo potenziando il segnale colinergico centrale.

- TERAPIA COLINERGICA:

Possiamo usare Inibitori delle Acetilcolinesterasi: TACRINA DONEPEZIL RIVASTIGMINA

Questi farmaci producono un miglioramento temporaneo delle capacità cognitive nei pazienti affetti da demenza; la

terapia infatti dura Pochissimo; ad alcuni non vengono nemmeno somministrati… questo perché la malattia è a uno

stadio così avanzato per cui si soffrirebbero solo gli effetti collaterali dei farmaci → Nausea. Diarrea, Vomito e

insonnia… E’ etico mantenere questa terapia fino a quando gli effetti terapeutici non sono sorpassati dai collaterali.

- ALTRI APPROCCI TERAPEUTICI: …Ad esempio si sono provati:

Agonisti Nicotinici (selezionati per agire a livello centrale) Per potenziare il segnale colinergico.

La Memantina invece è un antagonista non competitivo del recettore NMDA (recettore post sinaptico

dell’acido glutammico.. neurotrasmettitore eccitatorio coinvolto in funzioni importanti come il

movimento – a livelli fisiologici – ma se ce n’è troppo l’iperproduzione causa neurodegenerazione). La

Memantina inoltre sembrerebbe essere priva degli effetti allucinogeni caratteristici degli inibitori NMDA.

Statisticamente si è evidenziato che l’uso cronico di FANS (come l’aspirina) riduce le probabilità di

sviluppare AD.

Si è visto che una terpia sostitutiva con Estrogeni nelle donne dopo la Menopausa riduce il rischio di AD.

DHEA (DeidroEpiAndrosterone), Pregnenolone e melatonina hanno una dimostrata azione

neuroprotettiva e la loro produzione diminuisce fisiologicamente con l’età.

Vitamina E, l’effetto antiossidante dovrebbe ridurre attivamente il processo neurodegenerativo.

- VACCINAZIONE:

…Queso è l’ultimo approccio terapeutico… ovvero tentare di ridurre la deposizione di β-Amiloide.

AN1792 è in grado di stimolare il proprio sistema immunitario per la produzione di Anticorpi anti β -Amiloide.

Nonostante gli studi promettenti sui topi ingegnerizzati, che avevano evidenziato una riduzione del numero

di placche neuritiche o la riduzione della loro formazione, si è dovuta interrompere in fase IIa la

sperimentazione sugli esseri umani. Questo perché il 5% dei trattati aveva sviluppato severe infiammazioni a

livello centrale (encefaliti).

I FANS hanno sia azione antiinfiammatoria che anti-amiloide (per inibizione della γ-secretasi). Esperimenti in vivo

hanno dimostrato che un uso prolungato previene l’insorgenza di AD… si.. certo…. In compenso ti becchi tutti gli

effetti collaterali che ne conseguono =_=” Ad ogni modo la sperimentazione umana di FASE III di R-Flurbiprofene non

ha dato risultati soddisfacenti.



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Sembrerebbe essere quindi lo Stress Ossidativo la principale causa della forma sporadica di AD. Nei pazienti affetti da

AD è stata riscontrata un’elevata concentrazione di radicali dell’azoto e ossigeno che normalmente dovrebbero essere

tenuti sotto controllo da sistemi antiossidanti. Il SNC è molto soggetto a stress ossidativo, questo per l’alta presenza di

acidi grassi poliinsaturi facilmente ossidabili e per i pochi sistemi antiossidanti (non è facile superare la BEE).

Nei topi si è visto che la β-amiloide agisce anche sui mitocondri bloccando la catena di trasporto degli elettroni. Equindi ulteriore stress ossidativo :-/ Inoltre si è visto che le specie ossidanti aumentano ben prima dell’insorgenza dei

sintomi dell’ AD.

Si è provato quindi a somministrare con la dieta alte concentrazioni di antiossidanti in topi ingegnerizzati…

conseguenza? → rallentamento nell’instaurarsi di AD. Ehehe… nell’uomo?? → un bel fico secco… un blando aumento

delle facoltà cognitive.. insomma.. ci sono ancora molti studi da fare...

MICROGLIA:

La Microglia svolge numerosissime funzioni ed è costituita da macrofagi specializzati, coinvolti nella difesa

immunitaria. Nel cervello normale, la Microglia è distribuita uniformemente tra la materia grigia e quella bianca,

mentre in un cervello di un paziente affetto da AD è raggruppata sui depositi di β-Amiloide. Un Accumulo di Microglia

PRIMA della deposizione della proteina potrebbe promuovere la sua eliminazione per fagocitosi, risultando quindi un

effetto protettivo.

In vitro si è visto che la β-amiloide attiva direttamente la microglia, portando alla produzione di radicali dell’ossigeno

e dell’azoto, e al rilascio di citochine proinfiammatorie causando danni neuronali. Si ha quindi la perdita della funzione

protettiva e dell’abilità di rimuovere la β-amiloide.

Regolare il reclutamento della microglia PRIMA della formazione di consistenti depositi di proteina misfolded

potrebbe essere una nuova strategia terapeutica per ostacolare o fermare la progressione del l’ AD.

011.Farmacologia + pia - Malattie Neurodegenerative

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