8/3/2019 009.Farmacologia + pia - NSAID FANS

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FANS – NSAIDS | Farmaci Antinfiammatori non Steroidei 

Nei paesi anglosassoni si chiamano NSAIDS e sta per: Non steroideal anti-inflamatory DrugS

Sono tra i farmaci più prescritti al mondo, e appartengono a svariate classi chimiche. Il bello di questi farmaci è che

condividono effetti collaterali e meccanismo d’azione. Principalmente hanno 3 azioni: Antiifiammatoria, antidolorifica

e antipiretica.

Il processo infiammatorio è caratterizzato dai punti cosiddetti punt cardinali: Tumor, Calor, Rubor, e Dolor.. che in

ordine significano Rigonfiamento (edema causa aumento permeabilità dei capillari) Calore (causa vasodilatazione)

Rossore (per l’aumento dell’afflusso di sangue) e Dolore (causa liberazione di aldogeni e di sostanze che riducono la

soglia delle terminazioni nervose nocicettive).

Il processo infiammatorio si scatena per riparare un danno tissutale.. conseguentemente si ha l’attivazione del sistema

immunitario.

Le molecole pro infiammatorie derivano principalmente dalla cascata

dell’acido Arachidonico (AA) generato dalla fosfolipasi di membrana A2 (PLA2). La prostaglandina E2 come abbiamo già visto, stimola le secrezioni mucose del

tratto gastrointestinale. Di conseguenza se con i fans blocchiamo le

prostaglandine inibendo le Ciclossigenasi, avremo un effetto collaterale

ineliminabile di gastrolesività .

Per capire meglio gli effetti collaterali, occorre guardare gli effetti biologici dei

prostanoidi.

A questo punto.. gli effetti collaterali

possono essere:

-  Ulcera

-  Nefrotossicità

-  Antialdogeno (non è collaterale xP)

-  L’eccesso di fans inibisce la

contrazione… quindi utile per la

Dismenorrea… (forse meno utile in gravidanza?) 

Esistono 2 isoforme delle Ciclossigenasi (COX) La isoforma 1 e la 2. La Cox-1 è costitutiva ed è sempre attiva nelle

cellue che la richiedono.. (è la ciclossigenasi buona); la COX-2 è Inducibile. Quest’ultima è collegata a un eccesso di

risposta infiammatoria (è la ciclossigenasi cattiva   ) . L’azione antiinfiamamtoria è legata all’inibizione della COX-2; peccato che

la stragrande maggioranza dei fans siano quasi ttalmente aspecifici per COX-1 e COX-2.

L’effetto antiinfiammatorio è dovuto all’inibizione della produzione di prostaglandine con conseguente minore Vasodilatazione e

Edema

L’effetto antipiretico si ha in seguito all’inibizione delle COX a livello ipotalamico. I macrofagi rilasciano nel processo infiammatorio

l’Interlochina-1 che a livello dell’ipotalamo stimola via COX-2 la produzione di PGE, che induce l’aumento della temperatura. I FANS,

bloccando le COX attivano i meccanismi di dispersione del calore (sudorazione e vasodilatazione)Ovviamente la normale temperatura corporea non è influenzata dai FANS..

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NH

O

OH

CH3

O

O

O

OH

CH3

L’Effetto Analgesico è dato dall’inibizione della produzione di PG che sensibilizzano le terminazioni nervose nocicettive ai mediatori

aldogeni dell’infiammazione come la Bradichinina. Sono efficaci solo per un dolore infiammatorio associato a danno cellulare..

Svolgono anche una minore funzione a livello centrale. Possono essere quindi usati per:

Dolori artritici, di origine muscolare, mal di testa, dismenorrea, mal di denti, dolore post-partum e post-operatorio, metastasi

ossee.. ecc.. Da SOLI non sono estremamente efficaci.. ma se associati a degli oppioidi permettono di ridurre la dose di questi.

Vediamo quindi schematizzati gli effetti collaterali dei FANS:

Da aggiungere a quello che già c’è scritto: 

LVL Gastrointestinale: Ulcera per inibizione della PGE2 

LVL Piastrine: aumento del tempo di sanguinamento causa inibizione del

troboxano TXA2 

LVL renale: nefrotossicità, causa inibizione delle PG renali coinvolte nella

regolazione del flusso ematico, della filtrazione glomerulare e della escrezione di

acqua e sodio. 

LVL utero: Ritardo del Travaglio causa perdita dell’effetto contrattile

determinato dalle PG sulla muscolatura liscia.

N.B. L’inibizione del Troboxano piastrinico TXA2 è molto importante, in quantose c’è già un’ulcera, si corre il rischio di emorragia gastrointestinale. 

Iniziamo ora a vedere tutti i FANS… 

Il capostipite è L’ASPIRINA; è il più vecchio, e forse può essere considerato il primo farmaco di sintesi1899.

Ha una pKA di 3.5.,. quindi potrebbe essere ben assorbito a livello dello stomaco.. anche se si è visto che viene assorbito

maggiormente nel tratto intestinale.

Può essere somministrato via Endovenosa, Intramuscolo come sale di lisina. Si lega per il 90% alle proteine plasmatiche. Problema:

si concentra nella mucosa gastrica proprio dove è più dannosa.

Ha un t/2 di 15 minuti come aspirina.. ma il metabolita ottenuto per de acetilazione l’acido salicilico è pur sempre un FANS e ha

un t/2 di 3h.

Viene escreto prevalentemente per via urinaria tramite coniugazione con glicina o acido glucuronico.

L’aspirina inibisce acetilando irreversibilmente COX 1 e 2. Può essere usato come sintomatico, antipiretico, analgesico per dolori

lievi.

La dose va 0,5-4 gr/day.. e il max è 6-8… 

Può però essere usato per la profilassi della trombosi, in quanto inibisce gli enzimi COX all’interno delle piastrine. Questi enzimi

potranno essere rigenerati solo con il cambio delle piastrine 10 gg.

Per questo la posologia è estremamente ridotta : 75-180 mg/day

Studi in corso cercano di dimostrare che sia anche utile nella prevenzione di cancro al colon-retto e contro l’incidenza di Alzheimer

(entrambe su base infiammatoria)

Controindicazioni:

Può spiazzare farmaci (causa legame a prot plasmatiche), asma e allergie, epato e nefropatie, Ulcera, emofilia, NON va usata nelle

ultime settimane di gravidanza e NON va usata nei bambini con influenza… se l’influenza è di origine virale, si può avere la sindromedi Reye lesioni epatiche e cerebrali.

Passiamo ora ai derivati para-amino-fenolici 

Il PARACETAMOLO, chiamato Acetaminofene nei paesi anglosassoni, è forse il farmaco più diffuso al mondo.. Da molti non è

nemmeno considerato un vero antiinfiammatorio, però ha un ottimo effetto Analgesico e Antipiretico.

Sembra inibisca selettivamente le COX-3 (¿a livello dell’ipotalamo?) .

E’ scarsamente gastrolesivo, e ad alte dosi può essere epato-nefrotossico. (nei paesi anglosassoni viene usato per suicidarsi O_o)

Passiamo ai derivati del PIRAZOLONE 

FENILBUTAZONE è un farmaco abbastanza obsoleto anche se non possiamo dire di non vedere in farmacia la

Novalgina, molto gradita perché in gocce. Ha una spiccata azione antiinfiammatoria, in compenso ha un alto grado digastrolesività, inoltre può dare Agranulocitosi (abbassamento delle difese immunitarie) e anemia aplastica (diminuzione

della produzione di cellule del sangue nel midollo osseo).

NN

OO

CH3

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Ci sono poi i derivati dell’acido Acetico (molto importanti perché notevolmente efficaci) 

DICLOFENAC  (Voltaren ®): ha un buon assorbimento.. si concentra nel liquido sinoviale (nella cavità articolare).. e’ però

gastrolesivo e induce un aumento delle transaminasi. 

KETOROLAC (Toradol ®): Ottimo per il dolore postoperatorio

Poi abbiamo i FENAMATI … che non ho intenzione di studiare… 

Acido mefenamico (lysalgo®) , meclofenamico (movens®) , flufenamico (mobilisin®) 

I più comuni farmaci da banco sono i Derivati dell’acido propionico:

IBUPROFENE, KETOPROFENE, NAPROSSENE… 

Hanno notevole efficacia, sono scarsamente gastrolesivi e hanno rari effetti sul sistema ematopoietico.

Il Naprossene ha un effetto analgesico 20 volte superiore all’aspirina. 

Se però servono farmaci più potenti abbiamoi Derivati Indolici: 

INDOMETACINA e SULDINAC:

Sono ottimi per osteoartrosi, artrite reumatoide.. Hanno però gravi effetti collaterali… 

infine abbiamo gli OXICAM-DERIVATI PIROXICAM

Sono molto simili all’indometacina, hanno una lunga emivita.. ma hanno anche moltissimi effetti collaterali. Non sono farmaci di

prima scelta.

Il grafico qui sopra ↑ mostra i farmaci in ordine di selettività per le COX 1 e 2. Quest’altro grafico ↑ invece mostra cosa rende un

farmaco più o meno selettivo per una determinata COX. L’accesso al sito

catalitico della COX-1 E’ molto più stretto di quello della COX-2.. di

conseguenza farmaci troppo grandi non potranno passare. In compenso

alcuni di questi farmaci potranno entrare più facilmente nel sito catalitico

delle COX-2 e bloccarlo. Lo bloccano provocando un ingombro sterico

formando 2 legami covalenti.

NHO-

O

Cl

Cl

Na+

O

OH

CH3

CH3

CH3

O

O

OH

CH3

O

OH

O

CH3

CH3

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I farmaci COX-2 Selettivi presentano quindi alcuni effetti collaterali in meno   : non provocano Ulcera, in quanto non bloccano

la sintesi di PGE2, e non inibiscono l’azione piastrinica. 

In compenso possono sempre determinare un ritardo del travaglio, dare reazioni di ipersensibilità e Nefrotossicità.

NIMESULIDE  (Aulin ®): Ha un profilo molto particolare . Inibisce la sintesi di PG, ma ha una parziale selettività per le COX-2 ,Inibisce la produzione di anioni superossido (effetto antiossidante).. inoltre inibisce il rilascio di istamina.

Ha un buon effetto analgesico, antipiretico e antiinfiammatorio (teoricamente maggiore dei normali FANS). Dovrebbe inoltre avere

una inferiore gastrolesività e un minor tempo di emorragia.

Provoca sempre invece Ritenzione idrosalina.

Nel maggio 2007, l’EMEA ha iniziato una revisione complessiva della

sicurezza epatica di nimesulide a seguito di casi di insufficienza epatica grave,

alcuni dei quali fatali, provenienti dall’Irlanda e che portarono l’Autorità

Irlandese a sospendere nel proprio Paese la commercializzazione dei prodotti

a base di nimesulide.

Il 16 ottobre 2009 la Commissione Europea ha confermato il parere del

Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMEA che,

considerando il profilo beneficio/rischio di nimesulide come favorevole, ha

confermato la validità del mantenimento delle autorizzazioni all’immissione

in commercio. 

Passiamo ora ai veri e propri FANS COX-2 Selettivi:

ROFECOXIB: inibisce selettivamente le COX-2, scarsa gastrolesività, non aumenta il tempo di emorragia, è un buon

antiinfiammatorio, antipiretico, antialdogeno (analgesico).

Ha però vari effetti collaterali come la tipica ritenzione idrosalina, provoca nefrotossicità. Inoltre da delle reazioni cardiovascolari

gravi. Per questo è stato ritirato dal commercio.

Ancora in commercio c’è invece il CELECOXIB Come il rofecoxib, ma più sicuro… 

Purtroppo per le case farmaceutiche, i COX-2 selettivi hanno degli effetti collaterali peggiori dei FANS non selettivi… di conseguenza

vanno usati solo in pazienti che hanno comprovate storie cliniche di ulcera gastroduodenale, sanguinamento o perforazione

gastrointestinale… insomma.. tanti soldi investiti per niente… xD  

Ultima parteeee‼ si passa agli antiinfiammatori steroidei… dopo di chemalattie neurodegenerative..