Significato dello Studio SMILE

nella Sindrome Coronarica Acuta

Dott. P.G. DemarchiSOC CardiologiaCasale Monferrato

Azione dei Farmaci sul Sistema Renina-Angiotensina (RAS)

IL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

IL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA+ vasocostrizione + Aldosterone+ antidiurerico (ADH)+ scarica simpatica

+ Infiammazione vascolare/tissutale- sensibilita’ alla insulina- biodisponibilita’ di ossido nitrico (NO)

EFFETTI ATEROGENI DELL’ ANGIOTENSINA IIAi noti effetti di vascocostrizione ed espansione di volume si affiancano amplificazione dei processi immunitari ed infiammatori a carico della parete vascolare con produzione di citochine e radicali liberi dell’ ossigeno (stress ossidativo con consumo diiossido nitrico ) proliferazione di fibroblasti, cellule muscolari liscie, invasione di monociti e macrofagi, adesione di piastrine e leucociti con disfunzione endoteliale

Diabete, ipertensione, insulino-resistenza

Disfunzione endoteliale

Patologia vascolareCostrizione, infiammazione, ipertrofia, iperplasia, aterogenesi, trombosi

Lesione tissutaleIM, ictus,ischemia glomerulare

RimodellamentoIVS, dilatazione VS, glomerulosclerosi

Disfunzione organi bersaglioInsufficienza cardiaca,nefropatia

MORTE

Insufficienza terminale degli organi bersaglioRAS

Disfunzione endoteliale

Rimodellamento

Danno agli organi bersaglio

Dzau VJ. Hypertension 2001;37:1047-1052. Dzau V et al. Am Heart J 1991;121:1244-1263. Anderson S. In: Izzo JL Jr, Black HR, eds. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:205-208.

La iperattivazione patologica del Sistema Renina Angiotensina (RAS) produce danni a piu’ livelli a carico degli organi bersaglio (Cuore, Rene, Arterie)

A parita’ di altri fattori di rischio i soggetti con iperattivita’ del RAS presentano un rischio da 10 a 40 volte superiore di sviluppare eventi

cardiovascolari

Questa evidenza pone le basi per considerare l’ utilizzo degli Ace Inibitori:- Nel trattamento del paziente coronaropatico- Nel trattamento del paziente nefropatico- Nel contrastare la progressione della malattia

ateromasica

La scelta del farmaco deve essere effettuata valutando le diverse proprieta’ farmacodinamiche e farmacocinetiche delle

singole molecole!

- Lo Zofenopril calcio e’ un profarmaco che viene assorbito completamente per via orale e subisce una conversione in Zofenoprilato, raggiungendo il picco ematico dopo 1,5 h

- L’ emivita dello Zofenoprilato e’ di circa 5,5 ore e viene eliminato sia per via renale che epatica.

- Il gruppo sulfidrilico nella molecola del metabolitaattivo e’ responsabile della attivita’ antiossidante del farmaco con azione di scavegenger sui radicali liberi

- La elevata lipofilia e la elevata affinita’ per l’ ACE Cardiaco(con durata della inibizione misurabile fino a 24h) contribuiscono alla attivita’ cardioprotettiva dimostrata dalla molecola negli studi clinici

ZOFENOPRIL - Farmacologia

DURATA DELLA ACE-INIBIZIONE A LIVELLO CARDIACO

Flusso Coronarico

ZOFENOPRIL E CAPTOPRIL INDUCONO INCREMENTO DOSE DIPENDENTE (SIMILE AL GLUTATIONE)

DEL FLUSSO CORONARICO

SMILE 2INCIDENZA DEGLI END POINT SECONDARI E DEGLI EVENTI AVVERSI

349 pazienti con IMA nelle precedenti 6 settimane, trombolisati, senza segni di insufficienza cardiaca (FE > 40%)

Terapia Standard *

Zofenopril Placebo

DURATA6 MESI

END POINT PRIMARIO: Riduzione del Carico Ischemico Globale

* beta-bloccanti, statine, nitati, Ca antagonisti, diuretici, inotropi, anticoagulanti, antiaggreganti

RISULTATI

ACE-I – ASA e Linee Guida

Linee Guida AHA/ACC “Analisi retrospettive di studi clinici su larga scala hanno suggerito che in pazienti con scompenso cardiaco l’ ASA puo’ interferire sul beneficio clinico degli ACE-I attraverso la inibizione della sintesi di prostaglandine mediate dalle kinine”

J Am Coll Cardiol 2009; 53: e1-e90

Linee Guida ESC “In numerosi studi clinici multicentrici l’ utilizzo concomitante di ASA e’ stato associato a una diminuzione del beneficio degli ACE-I sulla mortalita’ e morbilita’ cardiovascolare

European Heart Journal 2008; 29: 2388-2442

Inizio trattamento: entro 24 h da IMA STEMI o NSTEMI

ENDPOINT PRIMARIO

Non vi sono state differenze significative tra i due trattamentiin termini di mortalita’ CV (OR: 1,51, 95% CI:0,70-3,27 p=0,293)

LE DIFFERENZE NON SAREBBERO IMPUTABILI A DIFFERENTE

EFFICACIA SUI VALORI PRESSORI

FARMACO RIVASCOLARIZZAZIONE

GRAZIE PER L’ ATTENZIONE!

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Il Sistema di Regolazione Renina- Angiotensina influenza l’ evoluzione del continuum cardiovascolare a piu’ livelli