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STORIA DELL’ HELICOBACTER
germe conosciuto fin dal 19° secolo ma ritemuto nonpatogeno.
1982: Warren isola dalla mucosa gastrica e coltiva ilgerme
1982. Marshall ingerisce una coltura di helicobacter esviluppa una Gastrite acuta
Caracteristiche dell’ Helicobacter Pylori
Possiede caratteristiche microbiologiche uniche chegli consentono di sopravvivere in un ambienteestremamente avverso come l’ acido.
Bacillo gram negativo
Dimensioni 0,5 a 1 micron di lunghezza2,5 a 4,5 micron di larghezza
Forma curva, ad S o bastoncello
Caracteristiche dell’ Helicobacter Pylori
- Possiede da 1 a 3 spirali e 5 o 6 flagelli ad uno dei poli chegli conferiscono motilità
- In condizioni avverse si trasforma in forme coccoidi
- Grande produttore di ureasi
- Alloggia nella mucosa gastrica non intracellulare
- Cresce male nella atrofia gastrica o in presenza di Reflussobiliare
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Epidemiologia e modalità di trasmissione dellaInfezione
50 % della popolazione mondiale è infettaPiù frequente nei paesi sottosviluppati 90 %La riserva naturale è lo stomaco umanoTrasmissione:- da persona a persona
- fecale- orale- mani - vomito- Equipe di endoscopia
Helicobacter pylori - Epidemiologia: reservoir e vie di trasmissione
Helicobacter pylori - Epidemiologia: contatti familiari
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H.pylori e associazioni cliniche e istologiche: prevalenza
GASTRITE : Infiltrato infiammatorio nella mucosa gastrica con/senza
lesioni macroscopiche associate
GASTROPATIA : Lesioni, generalmente erosive o emorragiche,
senza componente infiammatoria
DISSOCIAZIONE CLINICA - ENDOSCOPIA - ISTOLOGIA
ULCERA PEPTICADEFINIZIONE
SOLUZIONE DI CONTINUO DELLA MUCOSA (CRATERE) DI FORMA ROTONDA OD OVALARE, CHE SUPERA SEMPRE LA MUSCOLARIS MUCOSAE, TALVOLTA RAGGIUNGE ANCHE LA MUSCOLARIS PROPRIA, E LA CUI SEDE PREVALENTE è LO STOMACO (ULCERA GASTRICA) O IL BULBO DUODENALE (ULCERA DUODENALE)
Patogenesi: Fattori di Virulenza
Ureasi: permette la sopravvivenza in ambiente acidoMotilità per la presenza di spirali e flagelli 5 a 6 in ogni polo
Fattori di colonizzazione forma cocchi
Adesine: hemaglutina fibrillare
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Fattori di Virulenza
Enzimi detossificanti: catalasi e superossido dismutasi lo proteggono dalla fagocitosi
Proteine di shock termico, HspA e HpsB
Lipopolisacaridi, stimolano la liberazione di citotossine
I ceppi più virulenti sono quelli che contengono:- il gene Vac A che sintetizza la citotossina vacuolizzante- il gene Cag A sintetizza una proteina antigenica
Diagnosi: Metodi direttirichiedono biopsia gastrica
- Prova dell’ UreasiSensibilità e specificità maggiore del 90 %
- Istologia: biopsia o citologiaColorazione con Hematossilina/Eosina o GiemsaSensibilità e specificità 95-99 %
- Coltura: due biopsie antraliSensibilità 77-92 %. Specificità 100 %(Antibiogramma)
Diagnosi: Metodi indirettinon richiedono biopsia gastrica
- Sierologia: ricerca di Ac sierici, Ig G e Ig ASensibilità e specificità 90 %Evidenzia presenza di anticorpi, non del germeNon serve per comprovare l’eradicazione
- Test del respiro: Urea marcata con C 13Sensibilità e specificità 98-100 %
- Determinazione con PCR: ricerca il DNA del microorganismo nella placca dentale, saliva o feci
Principio su cui si fonda il Breath test per H.pylori
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Malattie correlate con Helicobacter Pylori
Infezione acuta: Gastrite acuta Neutrofila(Neutrofili nell’infiltrato infiammatorio = infezione acuta)
Periodo di incubazione da 3 a 7 giorni
Dolore epigastrico Iperemia della mucosaPirosi ErosioniNausea, Vomito UlcereMeteorismo Lesioni pseudotumoraliAlitosiScialorrea
Dura 1 a 2 settimane
Infezione Cronica: Gastrite Cronica
Quando non si cura la Gastrite acuta sitrasforma in Gastrite Cronica
- Attivazione dei mediatori dell’ infiammazione:citochine, interleuchine e peptidiimmunossoppressori
- Si altera il ciclo cellulare favorendo la replicazione, aumenta la apoptosi e lesostanze ossidanti, aumentando le probabilitàdi mutazioni del DNA
Ulcera peptica
Tutte le ulcere tranne quelle correlate con FANS e la ZollingerEllison sono helicobacter positive
Prevalenza : 90% ulcera duodenale, 80% ulcera gastrica
Meccanismo di formazione sconosciuto:
IpergastrinemiaIpersecrezione acida si riducono dopo
< Somatostatina eradicazione
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Cancro Gastrico
Correlato con la Cag A
Rischio 1 %. Cancro tipo intestinale a localizzazione distale
Meccanismo sconosciuto: Mutazioni del gene K-ras
Gastrite cronica Gastrite atrofica Metaplasia intestinaleDisplasia Carcinoma
OMS: Considera l’ Helicobacter Pylori Cancerogeno tipo I
Linfoma MALT a basso grado di malignità
Risposta infiammatoria della mucosa con comparsadi tessuto linfoide
In oltre il 90 % dei Linfomi tipo MALT si trova una gastrite HP positiva
Ceppi di helicobacter pylori più patogeni gene Cag A
Eradicazione di helicobacter fa regredire il tumore‘nell 80 % dei casi
GASTRITI ACUTEGASTRITE EROSIVA EMORRAGICA
GASTRITI ASPECIFICHEAlcoholCausticIChemioterapiaRadioterapiaReflusso biliare (postgastrectomía)Cocaina
GASTROPATIE ACUTELesioni acute da stressGastropatia da FANS
GASTRITI INFETTIVEGastrite flemmonosaInfezioni in corso di AIDS
LESIONI ACUTE DA STRESSETIOLOGIA
•Ustioni estese
•Traumatismo cranioencefalico
•Sepsi
•Politraumatismi
•Insufficienza respiratoria
•Insufficienza epatica
•Trapianto di organi
•Insufficienza renale acuta
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LESIONI DA STRESSPROFILASSI
CONTROLLO EMODINAMICO
FATTORI DI RISCHIO
•Precedenti di emorragia
•Necessità di ventilazione meccanica
•Trattamenti anticoagulanti
PROFILASSI/TERAPIA ANTISECRETORI
•Antagonisti H2
•INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
GASTROPATIA DA FANSFISIOPATOLOGIA. BARRIERA MUCOSA
PREEPITELIALE Muco Barriera fisicaBicarbonato Microclima alcalino
EPITELIALE Funzione secretoria Muco/bicarbonatoMembrana fosfolipidica Retrodiffusione H+Rigenerazione cellulare Integrità
SUBEPITELIALE Flusso sanguigno O2 e nutrientiAllontanamento H+Riparazione tissutale
PROSTAGLANDINE Effetto citoprotettore
GASTROPATIA DA FANSFISIOPATOLOGIA. PROSTAGLANDINE
Aumento dellasecrezione dimuco e CO3H
Aumento deifosfolípidi dimembrana
Disminuzione dellasecrezione acida
Aumento delflusso sanguigno
mucoso
Stimolazione dellarigenerazione cellulare
PROSTAGLANDINE
EFFETTI LOCALI EFFETTI SISTEMICI
•Riduzione della sintesi di PG•Diminuzione muco /bicarbonato
•Riduzione proliferazione epiteliale•Diminuzione del flusso sanguigno
•Acidi deboli•Liposolubili
•Non ionizzatiin ambiente acido
Accumulointracellulare
• Cariolisi• Necrosi• Emorragia
GASTROPATIA DA FANSFISIOPATOLOGIA DELLE LESIONI
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GASTROPATIA DA FANSFISIOPATOLOGIA DELLE LESIONI
ACIDO ARACHIDONICO
CiclooxigenasiCOX-1Constitutiva
Prostaglandineprotettive
Citoprotezionegastrointestinale
Effettisecondari
COX-2Inducibile
Prostaglandineproinfiammatorie
DoloreInfiammazione
Febbre
Effettiterapeutici
PROTECTIVEFACTORS
Prostaglandins AGGRESSIVE FACTORS
Acid + pepsin H. pyloriNSAIDs+
Bicarbonate
Mucosal bloodsupply
Surface epithelialcells
Mucus layer
Pathogenesis
GASTROPATIA DA FANSMANIFESTAZIONI CLINICHE
SINTOMI DISPEPTICI 50 %
Síntomi intensi / persistenti 25 %
Necessità di sospensione 10 %
COMPLICANZE 1 – 3 %
Emorragia digestiva
Perforazione
GASTROPATIA DA FANSMANIFESTACIONI CLINICHE
TIPI DI LESIONI
Petecchie
Erosioni.......... Non superano la muscularis mucosaeGeneralmente meno di 5 mm
Ulcera ............. Supera la muscularis mucosaeGeneralmente maggiore di 5 mm
LOCALIZZAZIONE DELLE LESIONI
Stomaco 2/3 dei casi
•Prevalenza antrale
Duodeno 1/3 dei casi
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GASTROPATIA DA FANSMANIFESTAZIONI CLINICHE
SCARSA CORRELAZIONE CLINICO – ENDOSCOPICA
LESIONI SINTOMATICHE: 60 %
ASINTOMATICHE ........................................................... 75 %
•Endoscopia alta senza lesioni 50 %•Lesioni lievi (erosioni/petecchie) 45 %•Lesioni gravi (ulcere) 5 %
SINTOMI INTENSI/PERSISTENTI........................ 25 %
•Endoscopia alta senza lesioni 20%•Lesioni lievi (erosioni/petecchie) 50 %•Lesioni gravi (ulcere) 30 %
GASTROPATIA DA FANS FATTORI DI RISHIO. TIPO DI FANS
ALTO Piroxicam
Ketoprofano
MEDIO Indometacina
Naproxano
AAS
Sulindac
BASSO Diclofenac
Ibuprofene
+
Vita media
Eliminazione biliare
Indice COX2/COX1
GASTROPATIA DA FANSPROFILASSI
PRINCIPI GENERALI
Rivalutare indicazioni del FANS: Effetto analgesico (NO!)
Vigilanza periodica
Regime di trattamento
• Dose mínima efficace• Tipo di FANS• Evitare associazioni
PRINCIPI FARMACOLOGICI
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2.-Gastriti Infettive
A.- Virali:a) Citomegalovirus: pazienti immunodepressi, AIDS etc
Biopsia: corpi inclusi di CMV
b) Herpes : ImmunodepressiBiopsia : cellule a vetro smerigliato
Altre Gastriti Infettive
B.- Gastriti Batteriche:Suppurativa flemmonosaTubercolareAttinomicosiSifilide
C.- Gastriti fungine:CandidaIstoplasmosi
Gastriti da Parassiti
D.- Anisakis:Ingestione di pesce crudoIn GiapponeClinica: dolore epigastrico
eosinofiliaorticaria
Endoscopia: erosionisi vede il parassita
Diagnosi sierodiagnosi
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Gastrite Cronica
Infiammazione microscopica dello stomaco (diagnosi esclusivamente istologica)
Generalmente asintomatica
Fattori di rischio per altre lesioni : Ulcere , tumori
Clasificazione delle Gastriti Croniche
1.- Gastriti croniche aspecifiche .-2. Gastriti da farmaci 3.- Gastriti infettive4- Gastriti granulomatose5.- Gastriti ipertrofiche
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1.-Gastriti croniche aspecifiche
Gastrite Cronica diffusa a prevalenza antrale (GPA) tipo B
- Causata dall’ infezione da Helicobacter Pylori- Non si associa a rischio di cancro- Asintomatica nella maggioranza dei casi- Gastrinemia normale o ridotta- Macroscopicamente normale- Micros: infiltrato infiammatorio diffuso cronico,
follicoli linfoidiH.P. nello strato mucoso
Gastrite atrofica multifocale
Compromessi antro e corpo a scacchiAtrofia della mucosaMetaplasia intestinale (rischio di displasia e cancro)Endoscopia: mucosa pallida brillante
vasi sottomucosi prominentiPatogenesi : Multifattoriale: Helicobacter Pylori 85 %
dietagenetica
Gastrite atrofica diffusa del corpo fondo
Gastrite autoimmune tipo A
Sono distrutte le ghiandole fundichePoco frequente, meno del 5 %Endoscopia: spianamento (scomparsa) delle plicheAssociata ad anemia perniciosaAcloridriaIpergastrinemia secondariaIperplasia delle cellule G antraliPresenza di Ac circolanti contro le c. parietali e fattore intrinseco
Associazione altre patologie autoimmuni
Altre Gastriti
3.-Gastrite Granulomatosa:Morbo di CrohnSarcoidosiCollagena ecc
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5.- Gastrite ipertrofica
Malattia di Menetrier
poco frequente
pliche gastriche grosse - giganti
si associa a proteinodispersione
tendenza a cancri gastrici
ULCERA PEPTICASTORIA NATURALE
MALATTIA CRONICA CON TENDENZAALLA CICATRIZZAZIONE SPONTANEA ED ALLA RECIDIVA.
Gas
tric
ulce
rre
cur r
ence
(%)
Non-eradicated H. pylori infection Eradicated H. pylori infection
Hopkins et al., 1996
Gas
tric
ulce
rre
cur r
ence
(%)100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
CAUSES OF GASTRIC ULCER
• H. pylori infection• Non-steroidal anti-infiammatory drugs• Neoplasia ( carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma)• Stress• Crohn’s disease• Infections ( herpes simplex, cytomegalovirus)
Harris and Misiewics, 2001
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ULCERA PEPTICASINTOMI
Dolore epigastrico: da una a tre ore dopo i pasti spesso notturno
Attenuato dal cibo e dagli antiacidi
Nausea, vomito e altri sintomi dispeptici
Nessun sintomo
ULCERA PEPTICADIAGNOSI
ENDOSCOPIA + BIOPSIE (se ulcera gastrica)
Rx tratto digestivo superiore
Scarsa utilità dell’esame obiettivo e del laboratorio
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CAUSES OF DUODENAL ULCERCommon causes:
• H. pylori infection• Non-steroidal anti-infiammatory drugs
Rare causes:
• Zollinger Ellison syndrome• Hypercalcemia• Granulomatous disease ( Crohn’s disease, sarcoidosis)• Neoplasia ( carcinoma, lymphoma, leiomyoma, leiomyosarcoma)• Infections (tubercolosis, syphilis, herpes symplex, cytomegalovirus)• Ectopic pancreatic tissue
Harris and Misiewics, 2001
Secrezione acida
Predisposizione genetica(> massa cellule parietali)
Antrite daH. pylori
GastrinaSomatostatina
> carico acidoin duodeno
Metaplasia gastrica in duodeno
Ridotta secrezionebicarbonati duodenaliindotta da H. pylori
Duodenite
Ulcera duodenale
Altri fattori
24-hour acid output in duodenal ulcerpatients and in controls
Feldman et al, 1994Savarino et al, 1988
24-hour mean pH values in patients withduodenal ulcer and in controls
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Trattamento
Chi deve essere trattato:Ulcera duodenale o gastrica attiva o noGastrite con alterazioni importantiMaltomi ObbligatoDopo resezione di Cancro gastrico precoce
Storia familiare di Cancro gastricoDispepsia funzionaleTerapie con FANS RaccomandabileDopo chirurgia per ulcera peptica
AsintomaticiPatologie extradigestive Dubbio
GASTROPATIA DA FANSALGORITMO DI TRATTAMENTO
NO
Non precisaprofilassi
SI
Profilassi
SINTOMIPERSISTENTI
ENDOSCOPIAALTA
Non lesioniLesioni lievi
Trattamentosintomatico
Ulcera
Trattamentospecífico
FATTORI DI RISCHIO
GASTROPATIA da FANSFATTORI DI RISCHIO
STORIA PRECEDENTE DI EMORRAGIA DIGESTIVA
STORIA PRECEDENTE DI ULCERA PEPTICA NON COMPLICATA
ETA’ > 60 - 70 ANNI
ASSOCIAZIONE CON ANTICOAGULANTI
ASSOCIAZIONE CON STEROIDI
IMPIEGO DI DOSI ELEVATE DI FANS
ASSOCIAZIONE DI VARI FANS
GASTROPATIA DA FANSTRATTAMENTO FARMACOLOGICO
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
ANTAGONISTI RECETTORI H2 ?
MISOPROSTOL
E’ attivo nelle lesioni gastriche e duodenali
Ha dimostrato di ridurre la incidenza di eventi GI gravi
Dosi da 600 - 800 microg / díe: Diarrea nel 20 %
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GASTROPATIA DA FANSTRATTAMENTO DELL’ ULCERA
Rivalutare la indicazione del FANS
Può esseresospesa
Trattare comeulcera normale
Non può esseresospesa
PPI a dose normale
PPI a dose doppia
Controllo cicatrizzazione
Sí No
Profilassi Sospendere FANS
Quale terapia
Triplice terapia: O.- PPI (OME 20 mg, LANSO 30 mg, PANTO 40 mg, ESOME 20 mg) ogni12 h
C.- Claritomicina 500 mg ogni 12 h o Metronidazolo 500 mg ogni 8 h
A.- Amoxicilina 1 gr ogni 12 hdurante 7 - 10 giorni
dopo continuare con PPI 3 settimane U. D5 settimane U.G
Eradicazione 85-90 %
Causes of treatment failure
Antibiotic resistanceComplianceInadequate eradication regimenDuration of therapyDisease entityHistological parametersSmokingGeographical area
Insuccessi nella Eradicazione (resistenza a claritromicina e metronidazolo
Secondo approccio: sustituire la Claritomicina conMetronidazolo (viceversa) Durata 7- 12 giornioppure Levofloxacina: eradicazione nel 90 %
Terzo approccio : Quadrupla terapiaOCA più Sali di bismuto durata 14 giorni
Opportunità di Coltura di biopsia e Antibiogramma
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Come verificare l’eradicazione?
Ulcere duodenali : test del respiro
Ulcere gastricheMaltomi Endoscopia e Istologia + ureasiPost resezione di Ca gastrico precoce DD da K gastrico
Insuccesso nella eradicazione: Endoscopia e Ureasi,Istologia, Microbiologia
Dispepsia funzionale: test del respiro
Recidive rare
GASTROPATIA DA FANSERADICAZIONE DELL’ HELICOBACTER PYLORI?
FANS ED H. pylori sono fattori di rischio independenti
Non offre vantaggi nella cicatrizzazione rispetto alla sola terapia con PPI
Non offre vantaggi al fine di evitare la recidiva ulcerosaNon evita la terapia con PPI se si continua il FANS
POSSIBILI UTILITA’
All’ inizio del trattamento FANS: Minor incidenza di UP ?
Pazienti con AAS a dosi base
SE ulcera documentata: Utile se non si continua con i FANS ?
CONTRO NON SEMBRA OFFRIRE VANTAGGI
ULCERA PEPTICACOMPLICANZE
EMORRAGIA (ematemesi e/o melena, EGDS: a seconda dei quadri terapia medica + endoscopica o chirurgica)
PERFORAZIONE ( dolore improvviso, a colpo di pugnale,quadro di addome acuto, aria in peritoneo; terapia chirurgica)
PENETRAZIONE (dolore continuo, terebrante, insensibile ad antiacidi o pasto; terapia chirurgica)
STENOSI (vomito ripetuto, dolore post-prandiale; terapia chirurgica o endoscopica)
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