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STORIA DELL’ HELICOBACTER

germe conosciuto fin dal 19° secolo ma ritemuto nonpatogeno.

1982: Warren isola dalla mucosa gastrica e coltiva ilgerme

1982. Marshall ingerisce una coltura di helicobacter esviluppa una Gastrite acuta

Caracteristiche dell’ Helicobacter Pylori

Possiede caratteristiche microbiologiche uniche chegli consentono di sopravvivere in un ambienteestremamente avverso come l’ acido.

Bacillo gram negativo

Dimensioni 0,5 a 1 micron di lunghezza2,5 a 4,5 micron di larghezza

Forma curva, ad S o bastoncello

Caracteristiche dell’ Helicobacter Pylori

- Possiede da 1 a 3 spirali e 5 o 6 flagelli ad uno dei poli chegli conferiscono motilità

- In condizioni avverse si trasforma in forme coccoidi

- Grande produttore di ureasi

- Alloggia nella mucosa gastrica non intracellulare

- Cresce male nella atrofia gastrica o in presenza di Reflussobiliare

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Epidemiologia e modalità di trasmissione dellaInfezione

50 % della popolazione mondiale è infettaPiù frequente nei paesi sottosviluppati 90 %La riserva naturale è lo stomaco umanoTrasmissione:- da persona a persona

- fecale- orale- mani - vomito- Equipe di endoscopia

Helicobacter pylori - Epidemiologia: reservoir e vie di trasmissione

Helicobacter pylori - Epidemiologia: contatti familiari


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H.pylori e associazioni cliniche e istologiche: prevalenza

GASTRITE : Infiltrato infiammatorio nella mucosa gastrica con/senza

lesioni macroscopiche associate

GASTROPATIA : Lesioni, generalmente erosive o emorragiche,

senza componente infiammatoria

DISSOCIAZIONE CLINICA - ENDOSCOPIA - ISTOLOGIA

ULCERA PEPTICADEFINIZIONE

SOLUZIONE DI CONTINUO DELLA MUCOSA (CRATERE) DI FORMA ROTONDA OD OVALARE, CHE SUPERA SEMPRE LA MUSCOLARIS MUCOSAE, TALVOLTA RAGGIUNGE ANCHE LA MUSCOLARIS PROPRIA, E LA CUI SEDE PREVALENTE è LO STOMACO (ULCERA GASTRICA) O IL BULBO DUODENALE (ULCERA DUODENALE)

Patogenesi: Fattori di Virulenza

Ureasi: permette la sopravvivenza in ambiente acidoMotilità per la presenza di spirali e flagelli 5 a 6 in ogni polo

Fattori di colonizzazione forma cocchi

Adesine: hemaglutina fibrillare


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Fattori di Virulenza

Enzimi detossificanti: catalasi e superossido dismutasi lo proteggono dalla fagocitosi

Proteine di shock termico, HspA e HpsB

Lipopolisacaridi, stimolano la liberazione di citotossine

I ceppi più virulenti sono quelli che contengono:- il gene Vac A che sintetizza la citotossina vacuolizzante- il gene Cag A sintetizza una proteina antigenica

Diagnosi: Metodi direttirichiedono biopsia gastrica

- Prova dell’ UreasiSensibilità e specificità maggiore del 90 %

- Istologia: biopsia o citologiaColorazione con Hematossilina/Eosina o GiemsaSensibilità e specificità 95-99 %

- Coltura: due biopsie antraliSensibilità 77-92 %. Specificità 100 %(Antibiogramma)

Diagnosi: Metodi indirettinon richiedono biopsia gastrica

- Sierologia: ricerca di Ac sierici, Ig G e Ig ASensibilità e specificità 90 %Evidenzia presenza di anticorpi, non del germeNon serve per comprovare l’eradicazione

- Test del respiro: Urea marcata con C 13Sensibilità e specificità 98-100 %

- Determinazione con PCR: ricerca il DNA del microorganismo nella placca dentale, saliva o feci

Principio su cui si fonda il Breath test per H.pylori


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Malattie correlate con Helicobacter Pylori

Infezione acuta: Gastrite acuta Neutrofila(Neutrofili nell’infiltrato infiammatorio = infezione acuta)

Periodo di incubazione da 3 a 7 giorni

Dolore epigastrico Iperemia della mucosaPirosi ErosioniNausea, Vomito UlcereMeteorismo Lesioni pseudotumoraliAlitosiScialorrea

Dura 1 a 2 settimane

Infezione Cronica: Gastrite Cronica

Quando non si cura la Gastrite acuta sitrasforma in Gastrite Cronica

- Attivazione dei mediatori dell’ infiammazione:citochine, interleuchine e peptidiimmunossoppressori

- Si altera il ciclo cellulare favorendo la replicazione, aumenta la apoptosi e lesostanze ossidanti, aumentando le probabilitàdi mutazioni del DNA

Ulcera peptica

Tutte le ulcere tranne quelle correlate con FANS e la ZollingerEllison sono helicobacter positive

Prevalenza : 90% ulcera duodenale, 80% ulcera gastrica

Meccanismo di formazione sconosciuto:

IpergastrinemiaIpersecrezione acida si riducono dopo

< Somatostatina eradicazione


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Cancro Gastrico

Correlato con la Cag A

Rischio 1 %. Cancro tipo intestinale a localizzazione distale

Meccanismo sconosciuto: Mutazioni del gene K-ras

Gastrite cronica Gastrite atrofica Metaplasia intestinaleDisplasia Carcinoma

OMS: Considera l’ Helicobacter Pylori Cancerogeno tipo I

Linfoma MALT a basso grado di malignità

Risposta infiammatoria della mucosa con comparsadi tessuto linfoide

In oltre il 90 % dei Linfomi tipo MALT si trova una gastrite HP positiva

Ceppi di helicobacter pylori più patogeni gene Cag A

Eradicazione di helicobacter fa regredire il tumore‘nell 80 % dei casi

GASTRITI ACUTEGASTRITE EROSIVA EMORRAGICA

GASTRITI ASPECIFICHEAlcoholCausticIChemioterapiaRadioterapiaReflusso biliare (postgastrectomía)Cocaina

GASTROPATIE ACUTELesioni acute da stressGastropatia da FANS

GASTRITI INFETTIVEGastrite flemmonosaInfezioni in corso di AIDS

LESIONI ACUTE DA STRESSETIOLOGIA

•Ustioni estese

•Traumatismo cranioencefalico

•Sepsi

•Politraumatismi

•Insufficienza respiratoria

•Insufficienza epatica

•Trapianto di organi

•Insufficienza renale acuta


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LESIONI DA STRESSPROFILASSI

CONTROLLO EMODINAMICO

FATTORI DI RISCHIO

•Precedenti di emorragia

•Necessità di ventilazione meccanica

•Trattamenti anticoagulanti

PROFILASSI/TERAPIA ANTISECRETORI

•Antagonisti H2

•INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

GASTROPATIA DA FANSFISIOPATOLOGIA. BARRIERA MUCOSA

PREEPITELIALE Muco Barriera fisicaBicarbonato Microclima alcalino

EPITELIALE Funzione secretoria Muco/bicarbonatoMembrana fosfolipidica Retrodiffusione H+Rigenerazione cellulare Integrità

SUBEPITELIALE Flusso sanguigno O2 e nutrientiAllontanamento H+Riparazione tissutale

PROSTAGLANDINE Effetto citoprotettore

GASTROPATIA DA FANSFISIOPATOLOGIA. PROSTAGLANDINE

Aumento dellasecrezione dimuco e CO3H

Aumento deifosfolípidi dimembrana

Disminuzione dellasecrezione acida

Aumento delflusso sanguigno

mucoso

Stimolazione dellarigenerazione cellulare

PROSTAGLANDINE

EFFETTI LOCALI EFFETTI SISTEMICI

•Riduzione della sintesi di PG•Diminuzione muco /bicarbonato

•Riduzione proliferazione epiteliale•Diminuzione del flusso sanguigno

•Acidi deboli•Liposolubili

•Non ionizzatiin ambiente acido

Accumulointracellulare

• Cariolisi• Necrosi• Emorragia

GASTROPATIA DA FANSFISIOPATOLOGIA DELLE LESIONI


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GASTROPATIA DA FANSFISIOPATOLOGIA DELLE LESIONI

ACIDO ARACHIDONICO

CiclooxigenasiCOX-1Constitutiva

Prostaglandineprotettive

Citoprotezionegastrointestinale

Effettisecondari

COX-2Inducibile

Prostaglandineproinfiammatorie

DoloreInfiammazione

Febbre

Effettiterapeutici

PROTECTIVEFACTORS

Prostaglandins AGGRESSIVE FACTORS

Acid + pepsin H. pyloriNSAIDs+

Bicarbonate

Mucosal bloodsupply

Surface epithelialcells

Mucus layer

Pathogenesis

GASTROPATIA DA FANSMANIFESTAZIONI CLINICHE

SINTOMI DISPEPTICI 50 %

Síntomi intensi / persistenti 25 %

Necessità di sospensione 10 %

COMPLICANZE 1 – 3 %

Emorragia digestiva

Perforazione

GASTROPATIA DA FANSMANIFESTACIONI CLINICHE

TIPI DI LESIONI

Petecchie

Erosioni.......... Non superano la muscularis mucosaeGeneralmente meno di 5 mm

Ulcera ............. Supera la muscularis mucosaeGeneralmente maggiore di 5 mm

LOCALIZZAZIONE DELLE LESIONI

Stomaco 2/3 dei casi

•Prevalenza antrale

Duodeno 1/3 dei casi


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GASTROPATIA DA FANSMANIFESTAZIONI CLINICHE

SCARSA CORRELAZIONE CLINICO – ENDOSCOPICA

LESIONI SINTOMATICHE: 60 %

ASINTOMATICHE ........................................................... 75 %

•Endoscopia alta senza lesioni 50 %•Lesioni lievi (erosioni/petecchie) 45 %•Lesioni gravi (ulcere) 5 %

SINTOMI INTENSI/PERSISTENTI........................ 25 %

•Endoscopia alta senza lesioni 20%•Lesioni lievi (erosioni/petecchie) 50 %•Lesioni gravi (ulcere) 30 %

GASTROPATIA DA FANS FATTORI DI RISHIO. TIPO DI FANS

ALTO Piroxicam

Ketoprofano

MEDIO Indometacina

Naproxano

AAS

Sulindac

BASSO Diclofenac

Ibuprofene

+

Vita media

Eliminazione biliare

Indice COX2/COX1

GASTROPATIA DA FANSPROFILASSI

PRINCIPI GENERALI

Rivalutare indicazioni del FANS: Effetto analgesico (NO!)

Vigilanza periodica

Regime di trattamento

• Dose mínima efficace• Tipo di FANS• Evitare associazioni

PRINCIPI FARMACOLOGICI


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2.-Gastriti Infettive

A.- Virali:a) Citomegalovirus: pazienti immunodepressi, AIDS etc

Biopsia: corpi inclusi di CMV

b) Herpes : ImmunodepressiBiopsia : cellule a vetro smerigliato

Altre Gastriti Infettive

B.- Gastriti Batteriche:Suppurativa flemmonosaTubercolareAttinomicosiSifilide

C.- Gastriti fungine:CandidaIstoplasmosi

Gastriti da Parassiti

D.- Anisakis:Ingestione di pesce crudoIn GiapponeClinica: dolore epigastrico

eosinofiliaorticaria

Endoscopia: erosionisi vede il parassita

Diagnosi sierodiagnosi


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Gastrite Cronica

Infiammazione microscopica dello stomaco (diagnosi esclusivamente istologica)

Generalmente asintomatica

Fattori di rischio per altre lesioni : Ulcere , tumori

Clasificazione delle Gastriti Croniche

1.- Gastriti croniche aspecifiche .-2. Gastriti da farmaci 3.- Gastriti infettive4- Gastriti granulomatose5.- Gastriti ipertrofiche


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1.-Gastriti croniche aspecifiche

Gastrite Cronica diffusa a prevalenza antrale (GPA) tipo B

- Causata dall’ infezione da Helicobacter Pylori- Non si associa a rischio di cancro- Asintomatica nella maggioranza dei casi- Gastrinemia normale o ridotta- Macroscopicamente normale- Micros: infiltrato infiammatorio diffuso cronico,

follicoli linfoidiH.P. nello strato mucoso

Gastrite atrofica multifocale

Compromessi antro e corpo a scacchiAtrofia della mucosaMetaplasia intestinale (rischio di displasia e cancro)Endoscopia: mucosa pallida brillante

vasi sottomucosi prominentiPatogenesi : Multifattoriale: Helicobacter Pylori 85 %

dietagenetica

Gastrite atrofica diffusa del corpo fondo

Gastrite autoimmune tipo A

Sono distrutte le ghiandole fundichePoco frequente, meno del 5 %Endoscopia: spianamento (scomparsa) delle plicheAssociata ad anemia perniciosaAcloridriaIpergastrinemia secondariaIperplasia delle cellule G antraliPresenza di Ac circolanti contro le c. parietali e fattore intrinseco

Associazione altre patologie autoimmuni

Altre Gastriti

3.-Gastrite Granulomatosa:Morbo di CrohnSarcoidosiCollagena ecc


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5.- Gastrite ipertrofica

Malattia di Menetrier

poco frequente

pliche gastriche grosse - giganti

si associa a proteinodispersione

tendenza a cancri gastrici

ULCERA PEPTICASTORIA NATURALE

MALATTIA CRONICA CON TENDENZAALLA CICATRIZZAZIONE SPONTANEA ED ALLA RECIDIVA.

Gas

tric

ulce

rre

cur r

ence

(%)

Non-eradicated H. pylori infection Eradicated H. pylori infection

Hopkins et al., 1996

Gas

tric

ulce

rre

cur r

ence

(%)100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

CAUSES OF GASTRIC ULCER

• H. pylori infection• Non-steroidal anti-infiammatory drugs• Neoplasia ( carcinoma, lymphoma, leiomyosarcoma)• Stress• Crohn’s disease• Infections ( herpes simplex, cytomegalovirus)

Harris and Misiewics, 2001


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ULCERA PEPTICASINTOMI

Dolore epigastrico: da una a tre ore dopo i pasti spesso notturno

Attenuato dal cibo e dagli antiacidi

Nausea, vomito e altri sintomi dispeptici

Nessun sintomo

ULCERA PEPTICADIAGNOSI

ENDOSCOPIA + BIOPSIE (se ulcera gastrica)

Rx tratto digestivo superiore

Scarsa utilità dell’esame obiettivo e del laboratorio


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CAUSES OF DUODENAL ULCERCommon causes:

• H. pylori infection• Non-steroidal anti-infiammatory drugs

Rare causes:

• Zollinger Ellison syndrome• Hypercalcemia• Granulomatous disease ( Crohn’s disease, sarcoidosis)• Neoplasia ( carcinoma, lymphoma, leiomyoma, leiomyosarcoma)• Infections (tubercolosis, syphilis, herpes symplex, cytomegalovirus)• Ectopic pancreatic tissue

Harris and Misiewics, 2001

Secrezione acida

Predisposizione genetica(> massa cellule parietali)

Antrite daH. pylori

GastrinaSomatostatina

> carico acidoin duodeno

Metaplasia gastrica in duodeno

Ridotta secrezionebicarbonati duodenaliindotta da H. pylori

Duodenite

Ulcera duodenale

Altri fattori

24-hour acid output in duodenal ulcerpatients and in controls

Feldman et al, 1994Savarino et al, 1988

24-hour mean pH values in patients withduodenal ulcer and in controls


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Trattamento

Chi deve essere trattato:Ulcera duodenale o gastrica attiva o noGastrite con alterazioni importantiMaltomi ObbligatoDopo resezione di Cancro gastrico precoce

Storia familiare di Cancro gastricoDispepsia funzionaleTerapie con FANS RaccomandabileDopo chirurgia per ulcera peptica

AsintomaticiPatologie extradigestive Dubbio

GASTROPATIA DA FANSALGORITMO DI TRATTAMENTO

NO

Non precisaprofilassi

SI

Profilassi

SINTOMIPERSISTENTI

ENDOSCOPIAALTA

Non lesioniLesioni lievi

Trattamentosintomatico

Ulcera

Trattamentospecífico

FATTORI DI RISCHIO

GASTROPATIA da FANSFATTORI DI RISCHIO

STORIA PRECEDENTE DI EMORRAGIA DIGESTIVA

STORIA PRECEDENTE DI ULCERA PEPTICA NON COMPLICATA

ETA’ > 60 - 70 ANNI

ASSOCIAZIONE CON ANTICOAGULANTI

ASSOCIAZIONE CON STEROIDI

IMPIEGO DI DOSI ELEVATE DI FANS

ASSOCIAZIONE DI VARI FANS

GASTROPATIA DA FANSTRATTAMENTO FARMACOLOGICO

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

ANTAGONISTI RECETTORI H2 ?

MISOPROSTOL

E’ attivo nelle lesioni gastriche e duodenali

Ha dimostrato di ridurre la incidenza di eventi GI gravi

Dosi da 600 - 800 microg / díe: Diarrea nel 20 %


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GASTROPATIA DA FANSTRATTAMENTO DELL’ ULCERA

Rivalutare la indicazione del FANS

Può esseresospesa

Trattare comeulcera normale

Non può esseresospesa

PPI a dose normale

PPI a dose doppia

Controllo cicatrizzazione

Sí No

Profilassi Sospendere FANS

Quale terapia

Triplice terapia: O.- PPI (OME 20 mg, LANSO 30 mg, PANTO 40 mg, ESOME 20 mg) ogni12 h

C.- Claritomicina 500 mg ogni 12 h o Metronidazolo 500 mg ogni 8 h

A.- Amoxicilina 1 gr ogni 12 hdurante 7 - 10 giorni

dopo continuare con PPI 3 settimane U. D5 settimane U.G

Eradicazione 85-90 %

Causes of treatment failure

Antibiotic resistanceComplianceInadequate eradication regimenDuration of therapyDisease entityHistological parametersSmokingGeographical area

Insuccessi nella Eradicazione (resistenza a claritromicina e metronidazolo

Secondo approccio: sustituire la Claritomicina conMetronidazolo (viceversa) Durata 7- 12 giornioppure Levofloxacina: eradicazione nel 90 %

Terzo approccio : Quadrupla terapiaOCA più Sali di bismuto durata 14 giorni

Opportunità di Coltura di biopsia e Antibiogramma


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Come verificare l’eradicazione?

Ulcere duodenali : test del respiro

Ulcere gastricheMaltomi Endoscopia e Istologia + ureasiPost resezione di Ca gastrico precoce DD da K gastrico

Insuccesso nella eradicazione: Endoscopia e Ureasi,Istologia, Microbiologia

Dispepsia funzionale: test del respiro

Recidive rare

GASTROPATIA DA FANSERADICAZIONE DELL’ HELICOBACTER PYLORI?

FANS ED H. pylori sono fattori di rischio independenti

Non offre vantaggi nella cicatrizzazione rispetto alla sola terapia con PPI

Non offre vantaggi al fine di evitare la recidiva ulcerosaNon evita la terapia con PPI se si continua il FANS

POSSIBILI UTILITA’

All’ inizio del trattamento FANS: Minor incidenza di UP ?

Pazienti con AAS a dosi base

SE ulcera documentata: Utile se non si continua con i FANS ?

CONTRO NON SEMBRA OFFRIRE VANTAGGI

ULCERA PEPTICACOMPLICANZE

EMORRAGIA (ematemesi e/o melena, EGDS: a seconda dei quadri terapia medica + endoscopica o chirurgica)

PERFORAZIONE ( dolore improvviso, a colpo di pugnale,quadro di addome acuto, aria in peritoneo; terapia chirurgica)

PENETRAZIONE (dolore continuo, terebrante, insensibile ad antiacidi o pasto; terapia chirurgica)

STENOSI (vomito ripetuto, dolore post-prandiale; terapia chirurgica o endoscopica)


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