Il sistema PICOT ed esempi pratici di statistica applicata agli studi clinici sui farmaci

Questo RCT

cosa aggiunge in pratica?

Alcuni esempi di lettura critica

Giulio FormosoOreste Capelli

Una doverosa premessa

• I singoli studi (e in particolare i RCT) possono fornire informazioni rilevanti sull’efficacia ed eventualmente sulla sicurezza dei farmaci

• I singoli studi vanno però visti nel contesto di tutti gli studidisponibili, verificando la coerenza e il peso dei vari risultati

• L’analisi di revisioni sistematiche (argomento trattato la prossima volta), quando disponibili e metodologicamente adeguate, può aiutare ad avere una visione del “contesto”

• Pillola 5: non correre dietro ai risultati dell’ultimo studio (RCT), a meno che non si tratti di uno studio particolarmente rilevante nei contenuti, metodologicamente adeguato e di ampia numerosità; solo quando un RCT ha queste caratteristiche, fornisce informazioni che possono cambiare la pratica clinica

• Pillola 6: l’informazione che i medici ricevono riguarda il piùdelle volte i singoli studi (in particolare i RCT); è pertanto necessario avere la capacità di analizzarli criticamente

Le principali domande da porsi nell’analisi di un RCT: caratteristiche vs obiettivi

Coerente rispetto al tipo di utilizzo che si fa nella pratica?… (e per quanto) Tempo

Sono rilevanti? Sono validi?Outcomes (esiti clinici) …

Quali modalità e dosaggi?(simili alla normale pratica?)

Controllo/i

Quali modalità e dosaggi?(simili alla normale pratica?)

Intervento/i considerato/i

È simile a quella a cui si intende trasferire i risultati?Popolazione studiata

Le principali domande da porsi nell’analisi di un RCT: valutazione dei risultati

• In termini assoluti, cosa suggeriscono i risultati?

• La loro incertezza può modificare la loro interpretazione?

• A quali esiti si riferiscono?

• Si riferiscono a tutta la popolazione studiata o solo a una parte?

Alcuni esempi sulle statine

Statine in prevenzione CV primaria:

– studio ASCOT – studio JUPITER

Statine (in particolare rosuvastatina) in prevenzione CV in pazienti con scompenso cardiaco:

– studio CORONA – studio Gissi-HF

Studio ASCOT-statine: Pacchetto Informativo ottobre 2005

Obiettivo dello studio ASCOTcosa gli autori tengono a sottolineare

valutare l’efficacia dell’atorvastatina nella riduzione di eventi cardiovascolari

– in una popolazione di ipertesi trattati

– ma con colesterolemia inferiore alla media

Quali altri RCT erano disponibili sull’efficacia delle statine in prevenzione CV primaria

Il disegno dello studio ASCOT

Pazienti senza precedenti eventi coronarici con:

• Colesterolotot. ≤ 250 mg/dL (media: 213 mg/dL)

• PA sistolica> 160 mm/Hg o > 140 se trattata (media 164 mm/Hg)

• oppure PA diastolica> 100 mm/Hg o > 90 se trattata (media 95 mm/Hg)

• Provenienza: Regno Unito e Scandinavia(rischio CV di base piùelevato che in Italia, a parità di colesterolemia e dei principali fattori di rischio)

Popolazionestudiata: prevenzione primaria, colesterolo non alto ma ipertesidel nord europa …

… con almeno altri 3 fattori di rischio

Fattore Frequenza osservata / medie

sesso maschile 81% maschi (n=8363)

età > 55 aa media: 63 anni (64% > 60 aa)

abitudine al fumo 33% (n=3374)

Diabete ~ 25% (n=2532)

precedente ictus o TIA ~ 10% (n=1001)

Altri: anomalie ecg, ipertrofia ventricolare sx, vasculopatia perife-rica, familiarità eventi cv precoci, microalbuminuria/proteinuria, rapporto colesterolo tot/HDL > 6

Frequenza di eventi CV in questa popolazione

• La frequenza di eventi cardiovascolari è del 9,5% nel gruppo placebo in 3,3 anni di studio

• Gli autori calcolano che il tasso su 1000 pazienti x anno (considerando il tempo di permanenza di ciascun partecipante allo studio) è del 30,6%

Rischio stimato in questa popolazione

• Si può usare il dato del 30,6% come stima della % di eventi in 10 anni (1000 paz x anno = 100 paz x 10 anni)

• Si tratta comunque di una sottostima, perché considera un aumento costante del rischio nel tempo (in realtà gli eventi sono più frequenti man mano che trascorrono gli anni)

Tutte le carte del rischio (sia quella italiana che le altre) considerano molto elevato un rischio di questa entità

Vedi diapo precedentiPopolazione studiata

3,3 anni (interrotto prima dei 5 anni previsti)… (e per quanto) Tempo

infarto non fatale e/o silente + mortalità coronarica (esito principale)

Outcome principale …

placeboControllo/i

atorvastatina 10 mgIntervento/i considerato/i

Risultati

• Studio interrotto dopo 3,3 anni(doveva durare 5 anni) perché

analisi intermedie avevano già evidenziato la maggiore efficacia dell’atorvastatina rispetto al placebo nella riduzione dell’infarto del miocardio non fatale e/o silente (esito principale)

• Rispetto al placebo, il farmaco ha anche ridotto la mortalità

coronarica, l’ictus fatale e non fatale e tutti gli eventi

cardiovascolari e le procedure di rivascolarizzazione.

Risultati in termini di:riduzioni assolute e NNT

Risultati (cont.)

per evitare un evento è necessario trattare mediamente, per 3,3 anni:

INTERVALLI DI CONFIDENZA ampi → maggior grado di incertezza nella stima

NNT

Se faccio 100 volte uno studio con gli stessi metodi, potrei avere stime diverse (95 volte su 100 mi ricadono in quest’intervallo)

Più è ampio l’intervallo, piùsono incerto sul valore trovato

Stima (il risultato di QUESTO studio)

*

**

Analisi sottogruppi: potenzialmente utili, da usare con cautela

ANALISI SOTTOGRUPPI: potenzialmente utili, da usare con cautela

• Il n° di eventi nei sottogruppi è inferiore rispetto alla popolazione di partenza, perché:

- i sottogruppi sono per definizione più piccoli- e/o possono rappresentare popolazioni nelle quali ci sono meno eventi(es. donne)

• Ciò significa che la stima che si fa su un sottogruppo è più incerta (gli intervalli di confidenza sono più ampi)e occorre cautela nella valutazione dei risultati

• Tali analisi possono tuttavia fornire informazioni utili e/o suggerire la necessità di approfondimenti con studi ad hoc.

Riflessioni sulla trasferibilità dei risultati

• Lo studio è stato realizzato nel Regno Unito e in Scandinavia; i risultati potrebbero quindi sovrastimare l’impatto della statinanella popolazione italiana

• I risultati di questo studio sono trasferibili a una popolazioneche le carte considerano “a rischio molto elevato” (in base a una semplice proporzione, il rischio CV a 10 anni sarebbe infatti superiore al 30%)

• Le principali linee-guida concordano nel trattare con ipolipemizzanti pazienti con questo livello di rischio

Una curiosità: esistono 2

studi ASCOT

Alcuni esempi sulle statine

Statine in prevenzione CV primaria:

– studio ASCOT – studio JUPITER

Statine (in particolare rosuvastatina) in prevenzione CV in pazienti con scompenso cardiaco:

– studio CORONA – studio Gissi-HF

Rosuvastatina: le prove disponibili

• Prima del 2007 non erano disponibili studi che valutassero l’efficacia della rosuvastatina su indicatori cardiovascolari e mortalità (end point hard)

• Dopo il 2007 sono stati pubblicati tre studi vs placebo con indicatori clinicamente rilevanti

– studi CORONA (2007) e GISSI-HF (2008) in pazienti con scompenso cardiaco

– studio JUPITER (2008) in pazienti con PCR > 2 mg/L e LDL < 130 mg/dL )

Obiettivo dello studio JUPITER

Valutare se la rosuvastatina sia efficace

in prevenzione CV primaria,

in pazienti con colesterolemia LDL<130 mg/dL (livello target per il basso rischio)

e con livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità(PCRAS) >2 mg/L.

Rosuvastatina in prevenzione CV primaria PCR come criterio decisionale? Studio JUPITER

Popolazione studiata:più del 50% obesi (75% sovrappeso)41% con sindrome metabolica

Risultati dello JUPITER: luci e ombre

Si evita un evento CV maggiore ogni 95 pazienti tra ttati con rosuvastatina per 2 anni.

Su questo risultato pesa per oltre il 50% la riduzione delle rivascolarizzazioni.

Va tuttavia segnalato l’aumento delle nuove diagnosi di diabete nel gruppo dei trattati con rosuvastatina.

In conclusione: trattare in base alla PCRAS?

La trasferibilità dei risultati dello studio JUPITER, pur interessanti, è limitata dal momento che:

– lo studio non valuta l’efficacia di una strategia di screening basata sul dosaggio della PCRas;

– non è chiaro se l’efficacia del trattamento con rosuvastatina possa dipendere dal livello iniziale di PCRas, considerando l’elevata frequenza di obesità e di sindrome metabolica nella popolazione selezionata;

– nell’ambito dello studio non è stato offerto un intervento di counselling sugli stili di vita a pazienti con queste caratteristiche;

– non è noto quanto frequente sia un livello di PCRas > 2 nella popolazione generale.

Alcuni esempi sulle statine

Statine in prevenzione CV primaria:

– studio ASCOT – studio JUPITER

Statine (in particolare rosuvastatina) in prevenzione CV in pazienti con scompenso cardiaco:

– studio CORONA – studio Gissi-HF

Studio CORONA (NEJM 2007;357:2248-61)

Studio GISSI-HF (rosuvastatina)Lancet 2008 Oct 4; 372:1231-1239

Rosuvastatina in pazienti scompensati (ed eventualmente post-infartuati)

Studi CORONA e GISSI-HF (rosuvastatina)

• Sono i primi due studi (e finora gli unici, assieme allo Jupiter) ad aver valutato gli effetti della rosuvastatina su esiti clinici rilevanti (mortalità, eventi cardiovascolari)

• Sono entrambi stati effettuati su pazienti con scompenso cardiaco

Studi CORONA e GISSI-HF (rosuvastatina)

Valutare se la rosuvastatina aumenta la sopravvivenza e riduce i ricoveri per cause cardiovascolari in pazienti con scompenso cardiaco sintomatico, indipendentemente dalla sua causa e dal livello di funzionalità ventricolare (frazione di eiezione).

GISSI-HF rosuva

Valutare se la rosuvastatina aumenta la sopravvivenza e riduce la morbilità cardiovascolare in pazienti > 60 anni con scompenso cardiaco cronico, sintomatico, di natura ischemica .

CORONA

OBIETTIVI

POPOLAZIONE : 37% NYHA III-IV, meno della metà con scompenso di natura ischemica

L’altro Gissi-HF:omega-3 in pazienti scompensati

Studi GISSI-HF: Popolazione studiata

Ricapitolando: caratteristiche metodologiche di CORONA e Gissi-HF (rosuva)

Studi Corona e Gissi-HF: confronto delle popolazioni studiate per valutare a chi trasferire i risultati

Rispetto ai pazienti degli studi Gissi-HF,

i pazienti dello studio CORONA

presentavano mediamente

una funzione ventricolare sx più compromessa:

avevano tutti frazione di eiezione <40%

e la percentuale di pazienti con NYHA di grado III-IV

era maggiore (63 vs 37%).

Risultati CORONA e GISSI-HF (rosuvastatina)

La maggior frequenza di eventi nello studio GISSI-HF è dovuta alla

differenza nell’outcomecomposito rispetto allo studio CORONA (nel GISSI sono inclusi i ricoveri per cause CV).

La rosuvastatinanon offre beneficirispetto al placebo

Curiosità: i risultati del GISSI-HF omega-3

• Lo studio GISSI-HF ha dimostrato un beneficio clinico degli omega3 nei pazienti con scompenso di natura ischemica/non ischemica (per circa 2 pazienti su 100 trattati per 4 anni).

• Si tratta per ora dell’unico RCT realizzato per verificare questa ipotesi; è auspicabile una conferma di tali dati prima di definire il ruolo degli omega3 nella terapia dello scompenso.

• Gli omega3 non sono attualmente registrati per lo scompenso cardiaco.

HR: 0·92 [CI 0·849–0·999]

HR: 0·91 [CI 0·833–0·998]

INTERVALLI DI CONFIDENZA

in sintesi …

Le principali domande da porsi nell’analisi di un RCT: caratteristiche vs obiettivi

Coerente rispetto al tipo di utilizzo che si fa nella pratica?… (e per quanto) Tempo

Sono rilevanti? Sono validi?Outcomes (esiti clinici) …

Quali modalità e dosaggi?(simili alla normale pratica?)

Controllo/i

Quali modalità e dosaggi?(simili alla normale pratica?)

Intervento/i considerato/i

È simile a quella a cui si intende trasferire i risultati?Popolazione studiata

Le principali domande da porsi nell’analisi di un RCT: valutazione dei risultati

• In termini assoluti, cosa suggeriscono i risultati?

• La loro incertezza può modificare la loro interpretazione?

• A quali esiti si riferiscono?

• Si riferiscono a tutta la popolazione studiata o solo a una parte?