Antivitamina K, eparine e nuovi anticoagulanti: farmacocinetica e reversibilità di azione di azione

Domenico Prisco

SOD Patologia Medica

AOU Careggi Firenze

Torino 21 maggio 2011

IniettiviIniettivi OraliOrali

Anticoagulanti disponibili al 2009

UFHUFH

LMWHLMWH FondaparinuxFondaparinux

Attuali terapie nella profilassi del TEV

Eparine a basso peso molecolare (LMWH):Agiscono sulla trombina e sul Xa

Dicumarolici:Agiscono sui fattori vitamina K dipendenti

FondaparinuxAgisce sul fattore Xa tramite l’antitrombina IIIAgisce sul fattore Xa tramite l’antitrombina III

DabigatranAgisce inibendo direttamente il fattore II

RivaroxabanAgisce inibendo direttamente il fattore X attivato

1. Geerts W. Guidelines ACCP 2009.

EPARINE

Unfractionated (UH) and Low MolecularWeight (LMWH) Heparin

500500

250250

AntiAnti--XaXa

AntiAnti--IIaIIa

An

tico

agul

ant a

ctiv

ity

An

tico

agul

ant a

ctiv

ity

(Arb

itrar

y U

nits

/mg

)(A

rbitr

ary

Un

its/m

g)

00 55 1010 1515 2020

An

tico

agul

ant a

ctiv

ity

An

tico

agul

ant a

ctiv

ity

(Arb

itrar

y U

nits

/mg

)(A

rbitr

ary

Un

its/m

g)

101033 x Molecular Weightx Molecular Weight

Holmer et al, 1981Holmer et al, 1981

Farmacocinetica dell’ENF

Low doses of heparin clear rapidly from plasma through a saturable (cellular) mechanism and t he slower, nonsaturable, dose-independent mechanism of renal clearance. Very high doses of heparin are cleared predominantly through the slower nonsaturable mechanism of clearance

Limiti farmacocinetici dell’eparina non frazionata

• legami non specifici con proteineplasmatiche (HRGP, PF4, vitronectina,fibronectina, fibrinogeno, lipoproteine,fibronectina, fibrinogeno, lipoproteine,vWF)

• legami con cellule (macrofagi, celluleendoteliali)

Conseguenze della complessa farmacocinetica dell’eparina

• ridotta biodisponibilità• notevole variabilità nella risposta

anticoagulante• mancanza di linearità tra dose

somministrata ed effetto anticoagulante• complessa clearance• emivita “dose-dipendente” (si allunga

aumentando la dose)

ENF: PROFILO FARMACOCINETICO (VIA SOTTOCUTANEA)

� CINETICA DI ASSORBIMENTO

� Interazione con proteine plasmatiche (es: fattore p iastrinico 4)

� Interazione con cellule del sangue (es: monociti) e d endotelio

� BIODISPONIBILITA’: bassa, variabile (20-30%)

� BIOTRASFORMAZIONE: fegato

(depolimerizzazione e desolfatazione)(depolimerizzazione e desolfatazione)

� Fase rapida (captazione in endotelio e macrofagi, s aturabile)

� Fase lenta (via renale, non saturabile)

�CINETICA DI ELIMINAZIONE

� Correlazione non lineare tra dose ed effetto anti-c oagulante

� Variabilità dell’effetto anti-coagulante

Bick R.L. et al., Hematol Oncol Clin N Am 19, 1, 2005

Crowther MA & Warkentin TE, Blood 2008

ENF: rischio emorragico

• a dosaggio terapeutico: dallo 0.3% al 5% di emorragie gravi nei trials per via EV (simile per via SC)via SC)

• a dosaggio di profilassi: stimato < 0.3% nella pratica clinica

Sites of bleeding related to heparin therapy

Sites Overview of 10 studies (n=474)

Surgical Review (n=57)

Medical Review(n=23)

Wound/soft tissue 31% 82% 13%

Gastrointestinal tract 27% 7% 48%

Genitourinary tract 19% 2% 9%

Modified from Alving BM, 2000

Genitourinary tract 19% 2% 9%

Nose, throat, pharynx 6% - -

Central nervous system 2% - -

Retroperitoneum 3% - -

Lungs 2% - 22%

Other sites 10% 9% 9%

Emergency reversal of antithrombotic treatment:Unfractioned Heparin

• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: 3-4 h

• Antidote: Protamine sulphate- 1 mg per 100 anti-Xa units of heparin

given in the last 2-4 hgiven in the last 2-4 h- Dose should be maintained 100 mg over 2 hours; 50%

of dose can be administered initially with subsequent doses titrated according to bleeding response

- Slow administration (5 mg/min) is advised to reduce the risk of protamine-induced hypotension and bradycardia (+ vasodilation and dyspnea)

- Immediate reversal;the neutralizing effect of protamine can bemonitored by measuring the aPTT

- AE: allergic responseMod from Levi M, Intern Emerg Med 2009

Heit 2002

AssorbimentoAssorbimento

Rapido e completo per via s.c.

Relazione lineare fra dose e assorbimento

Rapido e completo per via s.c.

Relazione lineare fra dose e assorbimento

LMWH-FARMACOCINETICA CLINICA

LMWH-FARMACOCINETICA CLINICA

BiodisponibilitàBiodisponibilità

Totale: (>90%)

Picco di attività anti Xa a 3-4 ore, con rapporto lineare rispetto alla dose

Attività anti II-a rilevabile solo dopo somministrazione di alte dosi, con un’emivita di eliminazione molto più rapida rispetto all’attività anti-Xa

Totale: (>90%)

Picco di attività anti Xa a 3-4 ore, con rapporto lineare rispetto alla dose

Attività anti II-a rilevabile solo dopo somministrazione di alte dosi, con un’emivita di eliminazione molto più rapida rispetto all’attività anti-Xa

Emivita di circa 4 ore

Escrezione a livello renale, prevalentemente come

Emivita di circa 4 ore

Escrezione a livello renale, prevalentemente come

Emivita ed eliminazioneEmivita ed eliminazione

LMWH-FARMACOCINETICA CLINICA

LMWH-FARMACOCINETICA CLINICA

prevalentemente come farmaco immodificatoprevalentemente come farmaco immodificato

Durata d’azioneDurata d’azione

Particolarmente protratta. Si rileva attività anti-Xa anche a 24 ore dalla somministrazione

Particolarmente protratta. Si rileva attività anti-Xa anche a 24 ore dalla somministrazione

FARMACOCINETICA CLINICAFARMACOCINETICA CLINICAAttività anti-Xa nel plasma in funzione del tempo, dopo

somministrazione s.c. di una singola dose di ENOXAPARINA di 20, 40, 60 e 80 mg

Attività anti-Xa nel plasma in funzione del tempo, dopo somministrazione s.c. di una singola dose di ENOXAPARINA di

20, 40, 60 e 80 mg

10

Attività anti-Xa (mcg/ml)Attività anti-Xa (mcg/ml)

Frydman et al., 1988

10

8

6

4

2

0 6 12 18 24 30 36 Ore

80 mg60 mg40 mg20 mg

EBPM: PROFILO FARMACOCINETICO (VIA SOTTOCUTANEA)

� CINETICA DI ASSORBIMENTO: buona (T max 3-4 ore)

(scarsa interazione con endotelio e proteine plasma tiche)� BIODISPONIBILITA’: elevata (87-98%)

� BIOTRASFORMAZIONE: fegato(depolimerizzazione e desolfatazione)

�CINETICA DI ELIMINAZIONE: t 2.5-4.5 ore; Cl 10 -30 ml/min(rene: escrezione non saturabile)

�CINETICA DI ELIMINAZIONE: t 1/2 2.5-4.5 ore; Cl 10 -30 ml/min

� Correlazione lineare tra dose ed effetto anti-coagu lante

� Durata dell’effetto anticoagulante superiore alla c inetica di eliminazione dell’effetto anti-F-Xa

Samama M.M. and Gerotziafas G.T., Semin Thromb Hemost 26 (Suppl. 1), 31, 2000

20

25

30

35

aPT

T [s

ec]

low effect of LMWH on the aPTT (Clivarin, ex vivo samples)

> LMWH: effect on the aPTT

0

5

10

15

20

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6

anti-Xa activity [aXa U/ml]

aPT

T [s

ec]

Limiti dell’uso dei metodi cromogenici anti-Xa

• Alta variabilità intra- ed inter-assay (Abildgaard et al, 1990)

• Variabilità legata anche al tipo di strumento utilizzato (Kovacs et al, 1999)strumento utilizzato (Kovacs et al, 1999)

• Alta variabilità inter-labs (Kitchen et al, 1999)

• Poca chiarezza sui range terapeutici da utilizzare

• Ruolo dei livelli dell’antitrombina

Crowther MA & Warkentin TE, Blood 2008

Emergency reversal of antithrombotic treatment:Low molecular weight heparin

• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: 12-24 h

• Antidote: Protamine sulphate (partial effect)- 1 mg per 100 anti-Xa units of heparin

given in the last 4-8 h- Dose should be maintained 100 mg over 2 hours; 50% - Dose should be maintained 100 mg over 2 hours; 50%

of dose can be administered initially withsubsequent doses titrated according to bleeding response

- Slow administration (5 mg/min) is advised to reduce the risk of protamine-induced hypotension and bradycardia (+ vasodilation and dyspnea)

- Immediate reversal;aPTT cannot be used for the monitoring of theneutralizing effect of protamine

- AE: allergic responseMod from Levi M, Intern Emerg Med 2009

FONDAPARINUX

Pentasaccharide sequence

Extended chains capture other factors like thrombin

thrombin

Heparins

thrombin

Pentasaccharides

factor Xa

AT

ArgArgLys

factor Xa

SPECIFIC BINDING OF

PENTASACCHARIDES

Fondaparinux

• Single chemical entity• Once daily administration• Highly selective for its target • No risk of pathogen contamination• Batch-to-batch consistency

Fondaparinux:A Synthetic Inhibitor of Factor Xa

Herbert JM et alHerbert JM et al. Cardiovasc Drug Rev. Cardiovasc Drug Rev. 1997;15:1. . 1997;15:1. van Boeckel CAA et alvan Boeckel CAA et al. . Angew Chem, Int EdAngew Chem, Int Ed EngEngll. 1993;32:1671. . 1993;32:1671.

• Batch-to-batch consistency• Rapid onset (Cmax/2=25 min)• No liver metabolism• No protein binding (other than AT)• Only very few reported cases of

HIT• No dose adjustment necessary in

elderly

0.25

0.3

0.35100% bioavailable

Cmax = 0.34 µg/mL (SD: 0.04)

Tmax = 1.7 h (SD: 0.4)

Fondaparinux pharmacokinetic profile:

Rapid onset of action

Significant plasma levels within 25 minutes

Low variability

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25Concentration

(µg/mL)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Donat F, et al. Thromb Haemost July 2001;ISTH Abstr act P3094.

Time (h)

max

Cmax/2 = 25 minutes

T1/2 = 17.2 h (SD: 3.2)

� Biodisponibilità completa (100%) per via sottocutan ea (s.c.)

� Concentrazione di picco (C max) raggiunta in 2 h

Fondaparinux- Profilo Farmacocinetico

� Rapida insorgenza d’azione: C max/2 raggiunta entro 25 minuti dopo somministrazione sottocutanea

� Volume di distribuzione (~7-10 l) coerente con il v olume ematico

Dati disponibili in archivio – P2651/63105; P2651/63106; P63101; Sperimentazione in corso.

� Legame del 97–98% con la ATIII plasmatica nell’inte rvallo terapeutico

� Nessuna evidenza di metabolizzazione

� Escreto immodificato quasi esclusivamente attravers o il rene

� va usato con cautela nei pazienti con insufficienza r enale e nei pazienti anziani nei quali l’emivita può raggiungere 21 ore. Nei pazienti con ridotta clearance della creatinina è raccomandato l’uso di una dose ridotta, pari

Fondaparinux- Profilo Farmacocinetico

clearance della creatinina è raccomandato l’uso di una dose ridotta, pari a 1.5 mg i profilassi, mentre nei pazienti con clear ance < 20 ml/min il farmaco è controindicato (non indicazioni precise pe r la terapia)

� Emivita terminale = 15-20 h

� Farmacocinetica lineare

� non influenza significativamente il sistema del cito cromo CYP450 (no interazioni significative con altri farmaci).

Dati disponibili in archivio – P2651/63105; P2651/63106; P63101; Sperimentazione in corso.

Crowther MA & Warkentin TE, Blood 2008

Heit 2002

Emergency reversal of antithrombotic treatment:Pentasaccharides

• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: - Fondaparinux: 24-30 h

• No antidote has been studied in controlled clinical trials

• Recombinant FVIIa (90 µg/Kg): immediate thrombin generation; duration of effect 2-6 hrs; evaluation based on laboratory end-points in healthy volunteers, no systematic experience in bleeding patients

Mod from Levi M, Intern Emerg Med 2009

Antagonisti della vitamina K

Assorbimento oraleMetabolismo presistemicoEmivita plasmatica

>95 %Minimo

Farmacocinetica dei VKA

Emivita plasmaticarangemedia

Volume di distribuzioneLegame prot. plasmatiche

10-45 h36 h

0.08-0.27 l kg -1

97-99.5 %

Principali farmaci AVK in usoPrincipali farmaci AVK in uso

•• §§ Warfarin (emivita 32 Warfarin (emivita 32 -- 46 ore)46 ore)

•• §§Acenocumarolo (emivita 12 ore)Acenocumarolo (emivita 12 ore)•• §§Acenocumarolo (emivita 12 ore)Acenocumarolo (emivita 12 ore)

•• §§ Fenprocumone (emivita 60 ore)*Fenprocumone (emivita 60 ore)*

Centro Trombosi FirenzeCentro Trombosi Firenze

* non disponibile in Italia* non disponibile in Italia

Attività del fattore VII dopo Attività del fattore VII dopo WarfarinWarfarin40 mg ( ) o a dosi aggiustate ( )40 mg ( ) o a dosi aggiustate ( )

Centro Trombosi FirenzeCentro Trombosi Firenze

Attività delle proteine KAttività delle proteine K--dipendenti dopo dipendenti dopo Warfarin 40 mg ( ) o a dosi aggiustate ( )Warfarin 40 mg ( ) o a dosi aggiustate ( )

Centro Trombosi FirenzeCentro Trombosi Firenze

Clearance delle proteine vitamina K-dipendenti

Factor II

100

60

80

Act

ivity

(%

) 70

90

Time after administration of warfarin (hours)

Factor II

Factor XFactor IX

Protein C

Factor VII

0 20 40 60 80

40

30

Act

ivity

(%

)

50

Clearance delle proteine vitamina K-dipendenti

100

60

80

Act

ivity

(%

) 70

90

Factor II

INR

Antithromboticeffect

Time after administration of warfarin (hours)

Protein C

0 20 40 60 80

40

30

Act

ivity

(%

)

50 Factor II

Factor XFactor IX

Factor VII Prothrombotic effect

Emorragia maggiore

• Fatale;

• intracranica, oculare con perdita del visus, artico lare o

retroperitoneale;retroperitoneale;

• che richiede intervento chirurgico o manovre invasi ve;

• che determina la perdita di ≥ 2 g/dL di Hb e/o

richiede la trasfusione di ≥ 2 unità di GR concentrati.

Palareti G et al, ISCOAT Study, Lancet 1996

Emorragie maggiori:case-fatality rate

RIETE Investigators, JTH 2006

156

Tipo di emorragian. pazienti Case/fatality rate

EMG 29%JTH 2006

Goldstein JN et al,Neurocritical Care 2008

Tomopolous KC et al,World J Gastroenterol 2005

988

111

ICH

GI

36%

3.6%

Terapia anticoagulante orale e rischio di emorragia maggiore

AFI Investigators (1994)

n. pazienti E. Maggiori

Rate x100a/p

1.3

E. Fatali

Rate x100a/p

0.3

Palareti et al (1996)

Poli et al (2003)

Poller et al (2008)

Palareti et al (2000)

Poli et al (2007)

2745

903

13 052

461

290

1.35

1.1

1.1

2.1

2.1

0.4

0.06

0.1

1.05

0.7

Bleeding during VKA therapyISCOAT study: inception cohort, 2745 pts

Palareti G et al, Lancet 1996

Bleeding during VKA therapy4-years retrospective assessment, AMC Amsterdam

Levi M et al, Blood 2008

Haemorrhagic events and INR above therapeutic range

Oake N et al, CMAJ 2007

Associazione del rischio emorragicocon l’intensità dell’anticoagulazione

n. pazienti: 1777913

INR

<2 2-3 3-5 >5

Rischio emorragico

assoluto % pt/yrs

(95%CI)

1.5

(0.7-3.0)

1.4

(0.9-2.3)

3.7

(2.2-6.3)

30.1

(14.9-60.9)

Oake N et al, CMAJ 2008

Caratteristiche del paziente

Età>75 anni

Stroke ischemico

Ipertensione

Insufficienza renale

Neoplasia

Epatopatia

Alcolismo

Piastrinopenia

Farmaci associati

Aspirina

ClopidogrelClopidogrel

Ticlopidina

FANS

Risk of bleeding in patients on triple therapy (warfarin+ASA+clopidogrel)

30 days 2.6-4.6%

Bleeding risk%

6 months

12 months

13.9%

7.4-10.3%

Rubboli A et al, Ann Med 2008

Emergency reversal of antithrombotic treatment:Vitamin K antagonists

• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose:

- Acenocoumarol: 18-24 h- Acenocoumarol: 18-24 h- Warfarin: 60-80 h- Phenprocoumon: 8-10 days

Levi M, Intern Emerg Med 2009

Emergency reversal of antithrombotic treatment:Vitamin K antagonists

• Antidote: Vitamin K- Intravenous: reversal in 12-16 h;low infusion rate to avoid anaphylactic reactions

- Oral: reversal in 24 h- Dose: based on INR

In case of very serious or life-threatening bleeding:

Prothrombin complex concentrates- Immediate reversal- Dose: 25-100 U/kg based on INR and body weight

Recombinant factor VIIa- Immediate reversal

- Dose: 10-90 µg/Kg: based on INR and body weight- Evaluated in case studies only; very short half-life may mandate serial doses

Mod from Levi M, Intern Emerg Med 2009

Options for anticoagulation reversal

Rapidity of action

Stop coumarin 3–7 days depending on coumarin

Oral vitamin K 24 hoursOral vitamin K 24 hours

Intravenous vitamin K 6–8 hours

Fresh frozen plasma 3–6 hours

Prothrombin complex concentrate

5 minutes

Recombinant factor VIIa 5 minutes

Options available for reversal oforal anticoagulation

• Fresh frozen plasma (FFP)

� Contains factors required� Available in most centers � Risk of fluid overload and

viral transmission

• Prothrombin Complex Concentrates(e.g., Beriplex P/N, Prothromplex )

� Contain all factors required� Fast application possible � Low volume � Predictable and measurable effect� May trigger thrombotic events viral transmission

� Time is required to thaw and transfuse the product

� Duration of infusion requires patient monitoring

� May fail to completely reverse anticoagulation

� May trigger thrombotic events� Moderately expensive

• rFVIIa (Novoseven )

� Low volume � Fast application possible� Dose not established� Short lasting effect � May trigger thrombotic events� Very expensive

ACCP Evidence-based Practice GuidelineAnsell et al. Chest 2008

• In patients with life-threatening bleeding

“…. we recommend holding warfarin therapy and administering fresh frozen plasma, PCC, and administering fresh frozen plasma, PCC, or recombinant factor VIIa supplemented with vitamin K, 10 mg by slow IV infusion, repeated, if necessary, depending on the INR” (Grade 1C)

Emorragia maggiore in atto

E’ obbligatorio l’immediato ripristino dei normali livelli di coagulazione

Sospendere TAO

Vitamina K evVitamina K ev

CPC ev 20 UI/Kg peso se INR <2

30 UI/Kg peso se INR 2.0-4.0

50 UI/Kg peso se INR >4.0

PFC 15 ml/Kg peso

FCSA, 2006

Quando riprendere la TAO?

La ripresa della TAO va valutata caso per

caso in base al rapporto individuale

rischio/beneficio.

FCSA, 2006

La ripresa della TAO

Rivalutare l’indicazione al trattamento

Rivalutare l’INR target

Riprendere solo quando il paziente è stabilizzato:

La decisione deve essere il risultato di una

valutazione multidisciplinare

Nel paziente che sanguina acutamente la

valutazione resta clinica “caso per caso”

L’evento in atto ha sempre la priorità rispetto

al rischio , che resta ipotetico, dello svilupparsi di

una complicazione trombotica

Emorragie intracraniche in pazienti in TAO

� Sospendere TAO� Vitamina K1 10 mg ev in fisiologica 100 cc� Concentrati del complesso protrombinico (CCP)

� 20 UI/kg se INR<2� 30 UI/Kg se INR 2-4

50 UI/Kg se INR >4� 50 UI/Kg se INR >4� Plasma fresco 15-20 ml/kg solo se CCP non

disponibili� Controllare INR e se > 1.5 ripetere CCP� Profilassi VTE con mezzi meccanici (LMWH solo

dopo almeno 3 gg e dopo controllo TC)� Decidere se e quando riprendere la TAO su base

individualeFCSA 2006; Marietta, Intern Emerg Med 2007

E quando ricomincio il warfarin?

� Dipende ovviamente dal rapporto rischio/beneficio� Per pazienti con ICH lobare e FA probabilmente

mai, se la sede è emisferica profonda si puòmai, se la sede è emisferica profonda si puòriprendere se il rischio embolico è molto alto1

� Per contro, in una piccola serie di pazienti conICH e protesi meccaniche è stato sospeso per 7gg (0-19) senza embolie2

1Eckman MH et al. Stroke 2003;34:1710;2Butler AC et al. Br J Haematol 1998;103:1064-1066.

Crowther MA & Warkentin TE, Blood 2008

Nuovi farmaci

AT

I nuovi anticoagulanti: orali e altamente selettivi

Attivazione

Propagazione

X IX

Xa IXa

VIIaTF

2. Spyropoulos AC et al. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.

Propagazione

Formazione del coagulo Fibrinogeno Fibrina

Trombina

ProtrombinaII

IIa

Fattore inattivo

Fattore attivo

Trasformazione

Catalisi

AT, antitrombina

DirettiRivaroxaban

ApixabanDX-9065aDu-176bYM-150

DirettiLepirudin

BivalirudinArgatrobanDabigatran

TGN-167

Dabigatran Etexilate: Key Characteristics

Oral prodrug, converted to dabigatran, a

potent reversible Direct Thrombin Inhibitor

(DTI)

Inhibits both clot bound and free thrombin

Fast onset and offset of actionFast onset and offset of action

Absolute bioavailability ~6.5 %

Predictable and reproducible PK/PD*

Half life 12-17 hours

Renal excretion ~80%

Stangier J et al British Journal of Clinical Pharmacology 2007, DOI:10.1111/j.1365-2125.2007.02899. Sorbera LA et al Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30 (9): 877-885. Belch S et al. DMB 2007; doi:10.1124/dmb.107.019083

* PK/PD = pharmacokinetics and pharmacodynamics

Dabigatran etexilate is currently in clinical development and not yet approved for clinical use.

Dabigatran Etexilate: Plasma Concentrations

Dabigatran etexilate plasma concentration-time profiles after single 150mg dose

(1-3 hours post surgery for orthopedic surgery patients)

60

80

100

120

Mean dabigatran etexilate

concentration [ng/m

L]

Healt hy vo lunt eers

Ort hop ed ic surg ery pat ient s

1. Stangier J et al J Clin Pharmacol 2005; 45: 555-563

0

20

40

60

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Time [hours]

Mean dabigatran etexilate

concentration [ng/m

L]

Dabigatran etexilate is currently in clinical development and not yet approved for clinical use.

Plasma Concentrations Depend on Renal Clearance

Cpre,ss dose normalized Visit 3, 5 and 7D

abig

atra

n C

pre,

ss,n

orm

[ng/

mL/

mg]

1.5

2.0

2.5

3.0

Dabigatran etexilate / 50, 150 and 300 mg bid

y = 26.924 x -0.8805

R2 = 0.2468

CLCR [mL/min]

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Dab

igat

ran

Cpr

e,ss

,no

rm[n

g/m

L/m

g]

0.0

0.5

1.0

Individual data

25 % of interindividual variability is explained by differences in CRCL

Predictable pharmacokinetics and pharmacodynamics preclude regular monitoring

–Dose-proportional Cmax and AUC with multiple dosing

–Predictable steady-state Cmin and AUC maintained for each dosemaintained for each dose

–Consistent anticoagulant effect achieved as measured by PK correlation with coagulation parameters

• Ecarin clotting time (ECT) • Activated partial thromboplastin time (aPTT) • Thrombin time (TT) PK/PD correlation with

aPTT

PK/PD Correlation With Coagulation Parameters at Steady State

aPTT vs BIBR 953

0.9

1.2

1.5

1.8

2.1

2.4

2.7

aPT

T (

ratio

)

y =0.87 + 0.06776x½

r2=0.80462

0.9

1.2

1.5

1.8

2.1

2.4

2.7

3.0

INR

(no

ne)

INR vs BIBR 953

y=1.11 + 0.00190xr2=0.8589

0 100 200 300 400 500Plasma Concentration BIBR 953 (ng/mL)

0.9 0.90 100 200 300 400 500

Plasma Concentration BIBR 953 (ng/mL)

ECT vs BIBR 953

0 100 200 300 400 500

Plasma Concentration BIBR 953 (ng/mL)

EC

T (

ratio

)

0.9

1.9

2.9

3.9

4.9

5.9y=1.10 + 0.01122xr2=0.9465

Thrombin Time vs BIBR 953

0 100 200 300 400 500Plasma Concentration BIBR 953 (ng/mL)

TT

(ra

tio)

0

5

10

15

20

25

30

35y=1.33 + 0.06954xr2= 0.9146

� Assorbimento

� Biodisponibilità: 80–100 %

� Cmax a 2–4 h

� Distribuzione

� Binding alle proteine plasmatiche elevato: 92 –95%

Rivaroxaban: farmacocinetica ed eliminazione

� Binding alle proteine plasmatiche elevato: 92 –95%

� Volume di distribuzione moderato

� Metabolismo

� Metabolizzato per ~ 2/3 via Cytochrome P 450 3A4 e Cytochrome 2J2

� Nessun metabolita attivo circolante

� Eliminazione

� ~ 1/3 immodificato viene escreto per via renale

� Dei 2/3 metabolizzati: 1/2 escrezione renale, 1/2 e liminazione fecale

Rivaroxaban dose-dependentlyaffects Factor Xa and PT

Inhi

bitio

n of

Fac

tor

Xa

activ

ity (

%)

80

0

20

40

60

Rivaroxaban 5 mg bid (n=7)Rivaroxaban 10 mg bid (n=7)Rivaroxaban 20 mg bid (n=7)Rivaroxaban 30 mg bid (n=8)

Placebo (n=21)

Pro

thro

mbi

n tim

e (r

elat

ive

chan

ge)

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Inhi

bitio

n of

Fac

tor

Xa

activ

ity (

%)

Time (days)

–207 8 9

Pro

thro

mbi

n tim

e (r

elat

ive

chan

ge)

1.0

7 8 9

Time (days)

Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005

Oral, once-daily direct Factor Xa inhibitor with predictable PK

• Fast onset of action – no substantial accumulation after multiple doses• Half-life 5–9 hours in healthy young subjects, 11–13 hours in elderly subjects• Low intra-individual PK variability/moderate inter-individual PK variability• Rivaroxaban has a dual mode of elimination:

– 2/3 metabolized by the liver – 1/3 excreted unchanged by the kidneys– No major or active circulating metabolites

0 1 2 7 8 90

100

200

300

400

Riv

arox

aban

pla

sma

conc

entr

atio

n (µ

g/L)

Time (days)

Healthy human subjects

Rivaroxaban 5 mg bid (n=7)Rivaroxaban 10 mg bid (n=7)Rivaroxaban 20 mg bid (n=7)Rivaroxaban 30 mg bid (n=8)

Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; ISTH 2005; Weinz et al., ISSX 2004

Rivaroxaban: fixed doses irrespective of age and gender

• No clinically significant effects on exposure or maximum plasma concentrations

• No clinically relevant differences in PD

• Prolongation of prothrombin

Pla

sma

conc

entr

atio

n (µ

g/L)

(geo

met

ric m

ean)

0

50

100

150

200

250

300 Young females n=6Elderly females n=6Young males n=6Elderly males n=6

Rivaroxaban 10 mg

• Prolongation of prothrombin time closely correlated with plasma concentration

• Fixed dosing recommended in phase II studies for both genders and all ages (>18)

Pro

long

atio

n of

PT

(r

elat

ive

chan

ge fr

om b

asel

ine)

Time (hours)

Young females n=6Elderly females n=6Young males n=5Elderly males n=6

Placebo (females) n=4Placebo (males) n=5

0 5 10 15 20 251.0

1.2

1.4

1.6

1.8

Pla

sma

conc

entr

atio

n (

Time after baseline (hours)0 5 10 15 20 25

0

Kubitza et al., Blood 2006;Eriksson et al., J Thromb Haemost 2006; Circulation 2006; Turpie et al., J Thromb Haemost 2005

Rivaroxaban: fixed doses irrespective of body weight

• No relevant differences in PK– AUC unaffected– Cmax increased by ~24% in

subjects ≤50 kg, not considered clinically relevant

• Close correlation between PK

Body weight ≤50 kg

Body weight 70–80 kg (normal weight)

Body weight >120 kg

100

120

140

160

180

Riv

arox

aban

pla

sma

conc

entr

atio

n (µ

g/L)

Rivaroxaban 10 mg

• Close correlation between PK and PD

• Fixed dosing recommended in phase II for patients of all weights

Time (hours)

0

20

40

60

80

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Riv

arox

aban

pla

sma

conc

entr

atio

n (µ

g/L)

Kubitza et al., J Clin Pharmacol 2006; Eriksson et al., J Thromb Haemost 2006; Circulation 2006;Turpie et al., J Thromb Haemost 2005

Rivaroxaban in renal impairment

• Renal clearance declined with increasing renal impairment– Exposure and maximal

effects depend on renal clearance

• PD effects mirrored PK

Riv

arox

aban

pla

sma

conc

entr

atio

n (µ

g/L)

50

100

150

200

250

Healthy controls (CrCL ≥80 ml/min) Mild impairment (CrCL 50–79 ml/min) Moderate impairment (CrCL 30–49 ml/min) Severe impairment (CrCL <30 ml/min)

Rivaroxaban 10 mg

effects• Patients with mild and

moderate renal impairment have been enrolled in phase III studies

Halabi et al., Blood 2006

Time (hours)

Riv

arox

aban

pla

sma

conc

entr

atio

n (µ

g/L)

0 4 8 12 16 20 240

Time (hours)

Pro

thro

mbi

n tim

e(x

-fol

d ch

ange

from

bas

elin

e)

0 4 8 12 16 20 24

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

Rivaroxaban in hepatic impairment

• Mild hepatic impairment– No relevant differences in

PK/PD compared with healthy subjects

• Moderate hepatic impairment is associated with R

ivar

oxab

an p

lasm

aco

ncen

trat

ion

(µg/

mL)

50

100

150

200

250

300

350

Healthy (n=16) Mild hepatic impairment (n=8) Moderate hepatic impairment (n=8)

Rivaroxaban 10 mg

coagulopathy– Prolonged prothrombin time

at baseline– Increased Cmax and AUC– Effects on PK reflected in PD– Moderate prolongation of

prothrombin time

Halabi et al., ISTH 2007

Pro

thro

mbi

n tim

e (x

-fol

dre

lativ

e ch

ange

from

bas

elin

e)

0 4 8 12 16 20 24

1.0

1.5

2.0

2.5

Riv

arox

aban

pla

sma

conc

entr

atio

n (µ

g/m

L)

0 4 8 12 16 20 240

50

Time (hours)

Time (hours)

Comparison of the properties of Rivaroxaban, Apixaban and Dabigatran Etexilate

Gross PL & Weitz JI, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008

Emergency reversal of antithrombotic treatmentOral thrombin and FXa inhibitors

• Time until restoration of hemostasis after cessation of therapeutic dose: dependent of compound, usually within 12 h

• No antidote available

• Recombinant FVIIa: no systematic experience in bleeding patients

Levi M, Intern Emerg Med 2009

Impact of dabigatran and rivaroxaban on commonly used

coagulation tests

PT aPTT Fibrinogen TCT ECT

Dabigatran No changeDabigatran No change

Rivaroxaban No changee No No

PT Prothrombin Time; aPTT Activated Partial Thrombo plastin TimeTCT Thrombin Clotting Time; ECT Ecarin Clotting Tim e

Managing bleeding

• No antidotes

• Half -life dependent on renal function• Half -life dependent on renal function

• Utility of plasma or procoagulants uncertain

Mean half life of current drugs

• LMWH: 3-6 hours• Fondaparinux: 13-21 hours• Warfarin: 36 -42 hours• Warfarin: 36 -42 hours• Rivaroxaban: 7-11 hours• Dabigatran: 12-14 hours

Recommended strategies

• Rivaroxaban– Blood product or component transfusion– rFVII may be considered– rFVII may be considered

• Dabigatran– Blood product or component transfusion– rFVII may be considered

Potential management strategies

• Non-specific prohemostatic agents– Antifibrinolytics (e.g. tranexamic acid)– DDAVP– rFVIIa– Activated prothrombin complex concentrates– Activated prothrombin complex concentrates

• Removal of the anticoagulant– Hemodialysis*– Hemoperfusion– Plasmapheresis

Crowther and Warkentin JTH 2009*Dabigatran can be dialysed, Rivaroxaban likely not

Dalla scheda tecnica di Pradaxa

• 4.9 SovradosaggioNon esiste antidoto per dabigatran. Dosi superiori a quelle raccomandate espongono il pz ad

un aumentato rischio di sanguinamento. Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento

deve essere sospeso e la causa del sanguinamento deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata.

Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi.

Considerare: emostasi chirurgica e trasfusione di plasma fresco congelato.

Dabigatran è dializzabile anche se manca esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio