PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2

Insulinoresistenza deficit -cellulare

DIABETE TIPO 2

INSULIN RESISTANCE: THE ORIGIN OF SEVERAL ABNORMALITIES IN TYPE 2 DIABETES

AND THE METABOLIC SYNDROME

INSULIN RESISTANCE

HyperglycemiaDyslipidemia

Hypertension ThrombophiliaHyperuricemia

INSULIN RESISTANCEINSULIN RESISTANCE

COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE

Microangiopatia- retinopatia ---> cecità- nefropatia ---> insufficienza renale

Macroangiopatia- infarto, ictus, vasculopatia arti inferiori e carotidi,

gangrena e amputazioni, etc.

Neuropatia- sensitiva (dolori e perdita di sensibilità)- motoria (paralisi, atrofia muscolare)- autonomica (alterato assorbimento nutrienti,

ipotensione ortostatica, aritmie, morte improvvisa, piede diabetico, etc.)

TERAPIA FARMACOLOGICADEL DIABETE

• Insulina*

• Ipoglicemizzanti orali– stimolanti la secrezione insulinica*– sensibilizzanti all’azione insulinica– interferenti con l’assorbimento intestinale dei

carboidrati

*: possono causare ipoglicemia

Esercizio fisico nel diabete- implicazioni -

• Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico legate al diabete, all’insulinoresistenza e alla terapia

• Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla malattia (prevenzione, terapia, complicanze)

• Rischi legati alle complicanze già presenti

Problematiche specifiche dell’anziano

Glucosio

Lattato Corpi chetonici

0 1 2 3 4

25

50

75

100Glicogeno muscolare

glicogeno

FFA ematici

captazione di glucosio + FFA

Glucosio ematico

captazione glucosio captazione FFA

Contributo percentuale dei diversi substrati come fonte energetica durante esercizio fisico

ore

NORMALE

8 12 16 20 24

180

100

ore

Gli

cem

ia (

mg

/dl)

Principali ormoni coinvoltinell’omeostasi glicemica

Insulina

Glucagone Catecolamine

Cortisolo GH

iperglicemia ipoglicemia

REGOLAZIONE INSULINICA DELL'UTILIZZO DI GLUCOSIO

- Tessuti insulinodipendenti (muscolo, grasso, fegato):tessuti di deposito, possono utilizzare glucosio solo in presenza di insulina

- Tessuti non insulinodipendenti (sistema nervoso, globuli rossi):tessuti vitali, utilizzano glucosio anche in assenza di insulina

FEGATO Glucosio

SANGUE

SNC/GR

MUSCOLO/TESS. ADIP.

Ormoni controinsulari

Insulina

_+ _+

REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA

FEGATO Glucosio

SANGUE

SNC/GR

INTESTINO

MUSCOLO/TESS. ADIP.

Ormoni controinsulari

Insulina

_+ _+

REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico

Si riduce: Insulina

Aumentano: Glucagone Catecolamine Cortisolo GH

iperglicemia

ipoglicemia

FEGATO

Ormoni controinsulari

Insulina

_+

Glucosio

SANGUE

SNC/GR

TESSUTIINSULINODIP.

_+

REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA DURANTE ESERCIZIO FISICO

MUSCOLOCHE LAVORA

FATTORI CHE AUMENTANO LA CAPTAZIONE MUSCOLARE DI

GLUCOSIO DURANTE ESERCIZIO

- Aumento del flusso sanguigno ai muscoli in attività

- Apertura dei capillari con aumento del letto vascolare

- Reclutamento di trasportatori del glucosio (GLUT-4)

• ••••

•••••• •

•••

• • • • • • •

calcium

?

contraction

MAPK/JNKp38

Chronic adaptations?

Autocrine(no adenosine?)

Plasma membrane

paracrine• • • • • • •Glucose

?IRS-1

PI3-kinase

Rab4

GLUT4 Vesicles

Sarcoplasmatic reticulumTransverse

tubule

Insulin Exercise

Effetto dell’insulina e della contrazione sui GLUT-4

Tra

spor

to (

nmol

/g m

in)

glucosio (mmol/l)

riposo

Curve dose-risposta fra concentrazione di glucosioe trasporto del glucosio nel muscolo in vitro

citocalasina B

contrazioni (48/min)

riposo+insulina (10mU/ml)

0

100

200

300

400

0 10 20 30

(da Nesher et al, 1985)

contrazioni+insulina

EFFETTI DELLA CONTRAZIONE SUL TRASPORTO DEL GLUCOSIO NEL

MUSCOLO

Aumentato rapporto

AMP/ATP

Attivazione Kinasi AMP-dipendente

Traslocazione GLUT4

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico

Si riduce: Insulina

Aumentano: Glucagone Catecolamine Cortisolo GH

iperglicemia

ipoglicemia

Catecolamine GH Glucagone Cortisolo

Regolazione endocrina della mobilizzazione delle riserve energetiche

T. adiposo Fegato Muscolo

Lipolisi

acidi grassi

Produzione ATP Sintesi proteica

chetoni glucosio aminoacidi

GH

Proteolisiglicogenolisineoglucogenesi

chetogenesi

Ruolo degli ormoni controinsulari nell’adattamento all’esercizio fisico

Effetti emodinamici• aumento gettata cardiaca• ridistribuzione del flusso sanguigno

Effetti metabolici• aumento glicogenolisi muscolare• aumento produzione epatica di glucosio• aumento lipolisi e chetogenesi• riduzione utilizzazione del glucosio

Effetti ventilatori• broncodilatazione• aumento frequenza respiratoria

Significato della riduzione dell’insulinemia nell’adattamento all’esercizio fisico

• favorisce l’effetto di stimolo degli ormoni controinsulari su produzione epatica di glucosio e lipolisi

• non impedisce l’aumento della captazione di glucosio nel muscolo in attività

• modula l’effetto iperglicemizzante degli ormoni controinsulari

• riduce la captazione di glucosio nei muscoli non impegnati nella contrazione

Effetti acuti dell’esercizio fisico sulla produzione e utilizzazione di glucosio

• Aumento utilizzazione muscolare di glucosio, malgrado la riduzione dei livelli di insulina (aumento sensibilità periferica all’insulina)

• Nell’esercizio protratto riduzione progressiva della glicemia

• Graduale sostituzione del glucosio con gli acidi grassi come substrato energetico muscolare

• Aumento produzione epatica di glucosio (glicogenolisi + neoglucogenesi), a bilanciare l’aumentato consumo e garantire l’apporto del substrato per muscolo e SNC

DIABETE MELLITOTipo 1 :

carenza assoluta di insulina- esordio in genere in età giovane- peso in genere normale

Tipo 2 :carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza)

- esordio in genere in età adulta/senile- spesso associato a obesità

DIABETE MELLITOTipo 1 :

carenza assoluta di insulina- esordio in genere in età giovane- peso in genere normale

Tipo 2 :carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza)

- esordio in genere in età adulta/senile- spesso associato a obesità

Il soggetto con diabete tipo 1 può fare attività fisica?

Steve Redgrave5 volte oro olimpico

(1984,1988,1992,1996,2000)

Diabete tipo 1

E’ utile che il soggetto con diabete tipo 1 faccia attività fisica?

Effetti dell’esercizio fisico su insulinemia e glicemia nel diabete tipo 1

.

.

.

riposo

0

3

6

9

12

0 40 80 120 1600

4

8

1 2

1 6

0 40 80 1 20 160minuti

esercizio glicemia (mmol/l)insulinemia (mU/l)

minuti

esercizio esercizio

insulina/colazione

(Ronnemaa e Koivisto, 1988)

insulina/colazione

Mortalità a 7 anni in pazienti diabetici di tipo 1 (n=548) suddivisi in quintili di attività fisica

0

5

10

15

20

25

1 2 3 4 5

p=0.001

Quintili di attività fisica

%

(Moy et al, 1993)

FEGATO Glucosio

SANGUE

SNC/GR

MUSCOLO/TESS. ADIP.

Ormoni controinsulari

Insulina

_+ _+

REGOLAZIONE ENDOCRINA DELL’OMEOSTASI GLUCIDICA

Insulina esogena

Principali fattori che influenzano la risposta glicemica all’esercizio nel diabete tipo 1

• terapia insulinica– tipo di insulina e dose– distanza di tempo dalla somministrazione– sito di iniezione (evitare arto esercitato)

• controllo metabolico del momento• alimentazione prima e durante l’esercizio• intensità e durata esercizio

• temperatura esterna

Andamento dell’insulinemia durante esercizio nel diabete insulino-trattato

soggetto non diabetico

ipoinsulinemia

iperinsulinemia

normoinsulinemia(stabile)

durata esercizio

insu

linem

ia

Inconvenienti di un deficit di insulina durante esercizio fisico

• ridotta captazione di glucosio nel muscolo che lavora, con scadimento della performance

• mancato bilanciamento effetto iperglicemiz- zante degli ormoni controinsulari, con aumento della glicemia

• eccessiva mobilizzazione di acidi grassi, con aumentata sintesi chetoacidi e rischio acidosi

Inconvenienti di un eccesso di insulina durante esercizio fisico

• aumento captazione di glucosio indotto dalla attività muscolare, con rischio di ipoglicemia (che persiste anche dopo l’esercizio)

• inibizione mobilizzazione acidi grassi, con ridotta disponibilità di substrati energetici alternativi al glucosio

Principali fattori determinanti il tipo di risposta della glicemia all’esercizio in pazienti con diabete tipo 1

• Riduzione della glicemia- iperinsulinemia relativa- esercizio protratto (>30-60 min) o intenso- distanza dal pasto > 3h/mancanza di spuntini

• Glicemia stabile- esercizio di breve durata- insulinemia e alimentazione adeguate

• Aumento della glicemia - ipoinsulinemia - esercizio estenuante - eccesso di carboidrati prima/durante esercizio

Esercizio fisico e diabete tipo 1Principi fondamentali da seguire

• Avere una buona conoscenza della malattia e degli effetti dell’esercizio• Intensificare l’autocontrollo in occasione dell’esercizio per prevenire effetti metabolici sfavorevoli e per saggiare la risposta individuale allo sforzo e ai provvedimenti adottati• Assumere supplementi di carboidrati nel corso dell’esercizio in caso di sforzo protratto o di sintomi di ipoglicemia• Sottoporsi a controlli medici regolari• Rendere nota la malattia ad un compagno/allenatore• Evitare sport particolari (roccia, immersione subacquea)

Attività fisica e diabeteAdattamento della terapia

- Sperimentare le reazioni individuali all’esercizio fisico e verificare la risposta ai vari aggiustamenti adottati

- Ridurre la dose di insulina precedente ed eventualmente successiva all’esercizio fisico, tenendo presente il valore della glicemia

- Se la riduzione non è possibile, prevedere un aumentato consumo di glucosio e compensarlo, se necessario, con aumentata introduzione di carboidrati

Attività fisica nel diabete insulino-trattato

- automonitoraggio -

• controllare le urine prima (chetonuria e glicosuria)

• controllare la glicemia prima (se possibile durante)

e dopo

Attività fisica e diabete tipo 1Norme pratiche generali

- controllare la glicemia e la chetonuria prima di iniziare l’esercizio fisico• con chetonuria: NO ESERCIZIO FISICO• con glicemia non elevata: INGERIRE CHO

- Attenzione all’ipoglicemia durante e dopo: al primo segno di malessere assumere bevande zuccherate o caramelle

Esercizio fisico programmato nel diabete insulino-trattato

1.Ridurre la dose di insulina pronta precedente

2. Iniziare l’attività fisica 1-2 ore dopo il pasto

3. Iniettare l’insulina in zone non interessate dall’attività fisica

4.Nelle ore successive assumere un supplemento di carboidrati, se necessario (misurare glicemia)

Esercizio fisico non programmato nel diabete insulino-trattato

2. Se la glicemia e sopra la norma, iniziare l’esercizio e assumere CHO dopo 20-30 minuti

3. Se l’esercizio fisico è intenso e protratto, ridurre la dose insulinica successiva e/o aumentare l’apporto di CHO

1. Se la glicemia è vicina alla norma, ingerire CHO subito e quindi ogni 20-30 minuti

DIABETE MELLITO

Tipo 1 :carenza assoluta di insulina

- esordio in genere in età giovane- peso in genere normale

Tipo 2 :carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza)

- esordio in genere in età adulta/senile- spesso associato a obesità

Esercizio fisico nel diabete tipo 2- elementi da tenere presenti -

• Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico legate al diabete e all’insulinoresistenza

• Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla malattia (prevenzione, terapia) e sui fattori di rischio CV spesso associati

• Rischi legati alle complicanze già presenti

Problematiche specifiche dell’anziano

PREVALENZA DEL DIABETE IN RAPPORTO ALL’ ETA’

Mirano Study (20-59 anni – con OGTT)

anni

%

≤ 9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 ≥ 700

5

10

15

20

Brunico Study (40-80 anni – con OGTT)

Vicenza Study (tutte le età)Verona Study (tutte le età)

Effetti di una singola seduta di esercizio sulla omeostasi glucidica

• Aumento dell’utilizzazione del glucosio

• Aumentata sensibilità all’insulina per la captazione del glucosio

Gli effetti possono persistere per diverse ore dopo la cessazione dell’esercizio

Modificazioni della glicemia e dell’insulinemia durante esercizio fisico prolungato in pazienti con diabete tipo 2

5

10

15

20

25

-15 0 60 120 1803

4

5

6

7

8

-15 0 30 60 90 120 150 180

Glicemia (mmol/l)

minuti minuti

Insulinemia (mU/l)

controlli

diabetici

controlli

diabetici

(Devlin et al, 1987)

Effetti metabolici a lungo termine dell’esercizio fisico aerobico

• Aumento della sensibilità insulinicaaumento massa magra aumento capillarizzazione muscolareaumento trasportatori di glucosio nel muscoloaumento attività glicogeno-sintasi

• Modificazioni anti-aterogene del profilo lipidicoaumento colesterolo HDLriduzione trigliceridi riduzione colesterolo LDL (specie LDL piccole dense)

Peculiarità del diabete tipo 2 in relazione all’esercizio fisico

L’esercizio ha effetti benefici sui meccanismi patogenetici della malattia e sui fattori di rischio cardiovascolare associati al diabete: è uno strumento di cura.

•

Non vi è ipoinsulinemia assoluta: difficilmente l’esercizio può precipitare uno scompenso metabolico.

•

• L’eventuale iperinsulinemia è in genere conseguenza dell’insulinoresistenza e si riduce con il miglioramento della sensibilità insulinica (non è così se farmaco-indotta)

Concentrazione di glucosio nel plasma venoso (mg/dl)

Diabete mellito Digiuno ≥126Digiuno <126 ma 2-h OGTT ≥200

Ridotta tolleranza glucidica Digiuno<126 e 2-h OGTT 140-199

Alterata glicemia a digiuno Digiuno 110-125(prescinde da OGTT)

Normalità Digiuno <110 e 2-h OGTT<140

CRITERI DIAGNOSTICI DEL DIABETE MELLITO E DELLE ALTRE CATEGORIE DI ALTERATA REGOLAZIONE GLICEMICA

Cambiamenti nel peso e nell’attività fisica in 3234 soggetti con IGT assegnati a un programma intensivo di modifica dello stile di vita*,

metformina o placebo

Diabetes Prevention Program, NEJM 2002

peso (kg)

anni

-8

-6

-4

-2

0

2

4

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0anni

Placebo

Metformina

0

2

4

6

8

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

Placebo

Metformina

Stile di vita

Stile di vita

Attività fisica (MET h / settimana)

* dieta ipocalorica ipolipidica (obiettivo: calo ponderale≥7%) + attività fisica moderata ≥150 min/settimana

.

Effetto della modifica dello stile di vita o della terapia con metformina sulla comparsa di diabete tipo 2

in 3234 soggetti con IGT

anni

(%)

Placebo

0

10

20

30

40

0.50 3.5 4.01.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Stile di vita

Diabetes Prevention Program, NEJM 2002

Metformina

p<0.001

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

4

8

12

16

20

24 Media HbA1c = 11% 10%9%

8%

7%

Correlazione tra controllo glicemico, durata del diabete e retinopatia diabetica (Adattata da : The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 44:968, 1995)

Tas

so d

i pro

gres

sion

e de

lla r

etin

opat

ia

Durata del follow-up (anni)

RR CI

UKPDS - GLUCOSE CONTROL STUDYAGGREGATE CLINICAL ENDPOINTS

0.3 1 1.8

Any diabetes-related endpoint 0.88 0.029

Diabetes-related deaths 0.90 0.34

All-cause mortality 0.94 0.44

Myocardial infarction 0.84 0.052

Stroke 1.11 0.52

Microvascular 0.75 0.0099

•••

••

•

pRelative risk & 95%CI

Favoursintensive

Favoursconventional

PREVALENZA DI DISORDINI METABOLICINEL DIABETE TIPO 2

(Verona NIDDM Complications Study, n=1780)

Sovrappeso e obesità

Adiposità centrale

Ipertensionearteriosa

Dislipidemia0

20

40

60

80

%

SINDROME METABOLICA E ATEROSCLEROSI

obesitàcentrale

iperglicemia dislipidemia

disfunzione endoteliale

stressossidativo

ATEROSCLEROSI

ipertensione

flogosi cronica trombofilia

RISCHIO E FATTORI DI RISCHIO PER MALATTIE CARDIOVASCOLARI IN MASCHI DIABETICI DI ETA’ >40 anni

(Framingham Study, 1979)

-

Pro

bab

ilità

di C

HD

in 8

ann

i (%

)

0

10

20

30

40

50

60

Fumo

P.A. sistolica

Colesterolo

135

185

2% nei non-diabeticisenza fattori di rischio

3%

-

195

185

8 %

-195

336

33 %

+195

336

46 %

32 %non

diabetici

Perché consigliare l’attività fisica al soggetto diabetico?

• Migliora il controllo glicemico

• Migliora il profilo cardiovascolare

• Riduce l’incidenza delle complicanze croniche

• Migliora l’aspettativa di vita

• Migliora il senso di benessere psico-fisico

Effetti favorevoli dell’esercizio fisico sui fattori di rischio cardiovascolare nel diabete tipo 2

• Riduzione glicemia• Aumento sensibilità insulinica• Riduzione colesterolo LDL e trigliceridi• Aumento colesterolo HDL• Riduzione tessuto adiposo, specie viscerale• Riduzione fattori pro-coagulanti• Controllo dell’ipertensione (lieve)

Riduzione mortalità cardiovascolare

OBIETTIVI TERAPEUTICIper la riduzione del rischio cardiovascolare nel diabete

mellito di tipo 2

• Riduzione di peso corporeo e obesità viscerale• HbA1c < 7.0 %• Colesterolemia LDL < 100 mg/dl• Colesterolemia HDL > 40 mg/dl• Trigliceridemia < 150 mg/dl• Pressione arteriosa < 135/85 mmHg• Sospensione del fumo• Attività fisica ( > 10 MET)

Effetti del training sul metabolismo energetico

• Aumento dell’ossidazione dei lipidi

• Diminuzione relativa dell’utilizzazione del glucosio

• Minore produzione di acido lattico

Durata

Frequenza Almeno 3-4 volte alla settimana (preferibilmente tutti i giorni)

30 – 60 minuti/seduta

40-60% VO2maxIntensità

Attività fisica raccomandatanel diabete tipo 2

AerobicaTipologia

CONTRIBUTO DEL GLUCOSIO E DEGLI FFA COME FONTE ENERGETICA IN RAPPORTO ALLA

INTENSITA’ DELL’ ESERCIZIO

% VO2 max 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Ra

Glu

cosi

o e

FF

A(µ

mol

·kg-1

·min

-1)

GLUCOSE FFA

da Brooks e Trimmer, J Appl Physiol 80: 1073, 1996

0

10

20

30

40

50

60glucosio acidi grassi

Rischi connessi con l’esercizio fisico nel diabete tipo 2

Aggravamento complicanze croniche severe (retinopatia, piede diabetico)

Evento cardiovascolare acuto• cardiopatia ischemica (silente!)• neuropatia autonomica

PERCENTUALE DI SOGGETTI DIABETICI CHE HANNO RAGGIUNTO IL LIVELLO RACCOMANDATO DI ATTIVITA’ FISICA E STIME DI ATTIVITA’ MEDIA

DOPO 2 ANNI DI ATTIVITA’ EDUCATIVA INTENSIVA

Intervento Controllo p<0.01

020406080

% >10 MET-h/week0

10

20

30

MET-h/week

Di Loreto et al, 2003

0 1-10 11-20 21-30 31-40 > 40

Peso Kg

HbA1c %

PA max mmHg

PA min mmHg

Col. tot mg/dl

Col. LDL mg/dl

Col. HDL mg/dl

TG mg/dl

CHD %

Circonf. vita cm

+ 0.8

+ 1.0

+ 0.03

- 1.8

- 4.6

- 3.8

- 4.5

+ 0.1

+ 3.4

+ 0.1

p<0.05

+ 0.6

+ 1.0

- 0.06

- 1.5

- 2.4

- 5.6

- 7.1

+ 1.1

+ 2.1

- 0.3

+ 0.1

- 0.9

- 0.44

- 6.4

- 2.9

- 10.2

- 3.4

+ 2.9

- 48.2

- 2.6

- 2.2

- 3.8

- 0.88

- 5.5

- 4.8

- 10.7

- 5.3

+ 5.6

- 55.2

- 3.7

- 3.0

- 5.5

- 1.11

- 6.6

- 5.3

- 7.4

- 6.3

+ 10.4

- 57.4

- 4.8

- 3.2

- 7.1

- 1.19

- 9.2

- 7.1

- 10.9

- 7.7

+ 6.3

- 68.4

- 4.3

Di Loreto et al, Diabetes Care 2005

Modificazioni osservate in base al livello di attività fisica raggiunto (MET)

Massimo carico di lavoro permesso nei diabetici

• Fino alla stanchezzaSenza complicanze

• I parametri cardiovascolari e metabolici devono restare negli intervalli di normalità

Con complicanze (clinicamente significative)

Position Statement 2004American Diabetes AssociationExercise and Diabetes

• A graded exercise test may be helpful if a patient…..is at high risk for underlying cardiovascular disease, based on one of the following criteria:

- age > 35 years

- etc…..

• In patients planning to partecipate in low-intensity forms of physical activity (<60% of max heart rate), such as walking, the physician should use clinical judgment id deciding whether to recommend an exercise stress test.

Esercizio fisico e diabete tipo 2Precauzioni generali da adottare

• Preferire attività aerobiche, regolari e non superiori al 50-60% della VO2 max

• Sottoporsi a visita medica preliminare

• Effettuare autocontrollo glicemico in caso di terapia farmacologica con insulina o sulfoniluree

-60 0 70 130 1900

6

7

9

10

11

8

esercizio

Glibenclamide

*

SE

0-60 0 70 130 190

30

40

60

70

80

20

50

esercizio*

Glibenclamide

E+S

E+S

E

S

Glicemia (mmol/l) Insulina (pmol/l)

minuti minuti(Larsen et al, Diabetes Care 1999)

Interazione fra sulfoniluree ed esercizio sull’omeostasi glucidica nel diabete

Dopo assunzione di sulfonilurea (S)Dopo 60’ di esercizio al cicloergometro (E)Esercizio + sulfonilurea (E+S)

-60 0 70 130 190

0.2

0.3

0.5

0.6

0.7

0.1

0.4

0.0

*Glibenclamide

minuti

esercizio

**

**

**

*

*

FF

A (

mm

ol/l)

E+S

E

S

(Larsen et al, Diabetes Care 1999)

Concentrazioni plasmatiche di FFA in 8 pazienti studiati in 3 occasioni: dopo sulfonilurea (S), dopo esercizio fisico (E) e dopo esercizio fisico combinato con sulfonilurea (E+S)

Attività fisica nella cura del diabete tipo 2Indagini preliminari

1.Retinopatia

2.Nefropatia

3.Coronaropatia (forme silenti!) e macroangiopatia

4.Neuropatia somatica

5.Neuropatia autonomica

Valutare la presenza e la gravità di:

Position Statement - American Diabetes Association, 2004

Esercizio fisico e diabeteRaccomandazioni in presenza di retinopatia

• evitare attività che possono incrementare marcatamente

la pressione arteriosa

Retinopatia non proliferante moderata-severa:

Retinopatia proliferante: • evitare qualsiasi attività strenua o che comporti una

manovra di Valsalva, colpi o scuotimenti bruschi

Position Statement - American Diabetes Association, 2004

Esercizio fisico e diabeteRaccomandazioni in presenza di neuropatia periferica

• evitare attività che possono facilitare lesioni al piede

(jogging, step, cammino prolungato, etc)

• favorire nuoto, bicicletta, esercizi agli arti superiori, etc

In caso di perdita della sensibilità al monofilamento:

Il problema della neuropatia autonomica

• Altera il compenso emodinamico allo sforzo• Espone il paziente ad un elevato rischio

cardiovascolare e di lesioni al piede• Non consente di utilizzare la frequenza cardiaca

come indice di intensità dello sforzo• Comporta una ridotta capacità di contrastare e

percepire l’ipoglicemia • Può provocare problemi digestivi con

incoordinazione temporale fra effetto dei farmaci e assorbimento dei nutrienti

Opportuno non far superare livelli di attività fisica percepiti come sforzo moderato

Position Statement of the American Diabetes Association, 2004

Esercizio fisico e diabeteRaccomandazioni in presenza di neuropatia

autonomica

• evitare attività strenue o in ambienti caldi o freddi,

porre attenzione all’idratazione

• Considerare scintigrafia con tallio per valutare la

perfusione miocardica

• Monitorare attentamente la risposta pressoria allo

sforzo

Position Statement of the American Diabetes Association, 2004

Esercizio fisico e diabeteRaccomandazioni in presenza di nefropatia

• porre attenzione al controllo pressorio

Captazione di ossigeno durante esercizio al cicloergometro nel diabete tipo 2 non complicato

Regensteiner et al, 1998

0

5

10

15

20

25

30

35

controlli magri sedentari

0

3

6

9

12

controlli obesi sedentaridiabetici tipo 2 obesi sedentari

VO2 max VO2/ lavoro

ml

x kg

x m

in

ml

x kg

x m

in

*

*

Risposte all’esercizio submassimale nel diabete tipo 2 non complicato

Regensteiner et al, 1998

Lattacidemia VO2/ VO2 max

mm

ol/

l

0

1

2

3

4

5

20 w 30 w 80 w 20 w 30 w 80 w0

30

60

90

%

controlli magri

controlli obesicontrolli magri

controlli obesi

diabetici tipo 2

* *

diabetici tipo 2

0

10

20

30

40

50

60

70

Resting Handgrip

Frazione di eiezione del ventricolo sinistro in diabetici tipo 2 a riposo e durante handgrip

*

* p<0.01 vs controlli

Controlli

T2DM

Scognamiglio et al, 2004

Adiposità e VO2 max in soggetti magri normoglicemici con familiarità di 1° grado per diabete tipo 2

Nyholm et al, 2004controllifamiliari di diabetici

0

3

6

9

12

0

10

20

30

0

20

40

60

80

Sensibilità insulinica

BMI Adiposità viscerale

IMG

U (

mg/

kg F

FM

x m

in)

Kg/

m2

cm2

*

0

10

20

30

40

50

60

70

VO2 max

ml/k

g F

FM

x m

in

**

insulinoresistenza riduzione attività fisica

diabete tipo 2

Modificazioni della VO2 max dopo 3 mesi di training nel diabete tipo 2 (3 h/w 70-85% max)

0

5

10

15

20

25

30

35

controlli magri controlli obesi diabetici

Brandemburg et al, 1999

BaseDopo training

ml

x kg

x m

in

*

* p<0.05 vs altri gruppi

Type 2 diabetes

• "It is recommended that resistance training at least 2 days per week should be included as part of a well-rounded exercise program for persons with type 2 diabetes whenever possible. A minimum of 8–10 exercises involving the major muscle groups should be performed with a minimum of one set of 10–15 repetitions to near fatigue. Increased intensity of exercise, additional sets, or combinations of volume and intensity may produce greater benefits and may be appropriate for certain individuals.“ American College of Sport Medicine

• "Moderate weight training programs that utilize light weights and high repetitions can be used for maintaining or enhancing upper-body strength in nearly all patients with diabetes.“ American Diabetes association

Elderly

• "Because sarcopenia and muscle weakness may be an almost universal characteristic of advancing age, strategies for preserving or increasing muscle mass in the older adult should be implemented.... Strength training, in addition to its positive effects on insulin action, bone density, energy metabolism, and functional status, is also an important way to increase levels of physical activity in the elderly." American College of Sport Medicine

• "High-resistance exercise using weights may be acceptable for young individuals with diabetes, but not for older individuals or those with long-standing diabetes." American Diabetes association

Attività fisica nella cura del diabete tipo 2 Norme generali

L’attività fisica intensa non è necessaria; anche le passeggiate, effettuate con regolarità, comportano vantaggi metabolici

L’attività fisica va comunque consigliata e quantificata singolarmente

L’attività fisica è uno strumento di cura e va fortemente incentivata

Principali effetti degli ormoni tiroidei sul metabolismo intermedio

Pentosi Glucosio Glicogeno

Lattato/Piruvato

+

++

+ +

+

+

+

+

+

Trigliceridi FFA Acetil CoA Aminoacidi Proteine

CO2 + H2O

Azioni metaboliche generali degli ormoni tiroidei

-aumento consumo di O2 e substrati-aumento produzione e utilizzo ATP-aumento produzione calore

aumento fabbisogno energeticoaumento dispersione di caloreaumento lavoro cardiaco a riposo

Ormoni tiroidei ed esercizio fisico

Gli ormoni tiroidei controllano la produzione di energia e numerosi aspetti della fisiologia dell’unità neuromuscolare (modulazione sintesi proteine contrattili, regolazione flussi ionici transmembrana).

L’esercizio fisico sembra esercitare modeste influenze sull’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide.

Azioni degli ormoni tiroidei a livello muscolare

• regolazione sintesi catene pesanti miosina aumento isoenzima alfa e riduzione isoenzima beta (prevalenza fibre tipo II, ad elevata attività ATP-asica ed efficienza contrattile)

• aumento Ca-ATPasi (potenziamento uptake del calcio nel reticolo sarco-plasmatico con aumento contrattilità)

• aumento Na/K-ATPasi (aumento efflusso cellulare di sodio con potenziamento contrazione e aumento consumo O2 e termogenesi)

AZIONI DEGLI ORMONI TIROIDEI SUL CUORE

• Dirette– regolazione geni specifici– regolazione canali del calcio

• Indirette– sensibilizzazione alle catecolamine

– vasodilatazione periferica

– aumento volemia

Principali geni modulati direttamente dagli ormoni tiroidei nei cardiomiociti

• Ca2+ATPasi del reticolo sarcoplasmatico

• Isoforma alfa della catena pesante della miosina

• Adrenorecettore 1

Effetti emodinamici degli ormoni tiroidei

T3

contrattilitàmiocardica

az. cronotropa

volemia e massa eritrocitaria

sintesi Ca2+ ATPasi reticolo sarcoplasmatico

pressionediastolica

pressionesistolica

espressioneadrenorecettori 1

sensibilità allecatecolamine

rilassamentodiastolico

gettata cardiaca

rilassamentomuscolatura liscia

vasale

termogenesi

resistenze vascolari

50

80

110

140

Hyperthyroid Subclin.Hyperthyroid

Control Subclin. Hypothryroid

Hypothyroid

Pre

eje

ctio

n p

erio

d (m

s)Effects of thyroid hormones on cardiac contractility

(evaluated by the preejection period)

Kahaly and Dillmann, Endocr Rev 2005

P<0.0001

Prevalenza alterazioni funzione tiroidea

Ipertiroidismo

Ipotiroidismo

2

6

0.2

0.8

Femmine Maschi

Effetti avversi delle disfunzioni tiroidee sull’apparato osteo-muscolare

Ridotta tolleranza allo sforzo

Osteoporosi (ipertiroidismo)

Miopatia (ipotiroidismo)

Manifestazioni cliniche dell’ipotiroidismo correlate all’attività fisica

Debolezza, astenia

Dispnea da sforzo

Intolleranza all’esercizio fisico

Pseudoipertrofia muscolare

Cause di ridotta efficienza muscolare nell’ipotiroidismo

• ridotta riserva cardio-vascolareriduzione VO2 maxriduzione gittata cardiacaaumento lattato

• alterazioni metabolicheriduzione capacità di ossidazione substrati

• ridotta riserva polmonare• alterata distribuzione flusso sanguigno• miopatia

Meccanismi di ridotta efficienza muscolare nell’ipotiroidismo

aumento fibre lente (tipo I)

alterata funzione ossidativa mitocondriale

riduzione ATP

riduzione fosfocreatina

diminuzione pH intracellulare

precoce esaurimento glicogeno

- tachicardia sinusale

Manifestazioni cliniche cardiovascolari dell’ipertiroidismo

- ipertensione sistolica

- aritmie sopraventricolari

- dispnea da sforzo

SEGNI E SINTOMI DA ECCESSO DI CATECOLAMINE E DI ORMONI TIROIDEI

Frequenza cardiaca

Gettata cardiaca

Pressione arteriosa

Resistenze vascolari

Contrattilità cardiaca

Metabolismo basale

Retrazione papebrale

Labilità emotiva, ansietà

Forza muscolare

Stato iperadrenergico

Ipertiroidismo Reversibilità con -blocco

variabile

variabile

SI

differenziale

SI

SI

SI

SI

SI

SI

NO

NO

SI

SI

SI

SI

CONSEGUENZE FUNZIONALI DELL'IPERTIROIDISMO

Aumento di: - velocità flusso sanguigno - output cardiaco a riposo Diminuzione di: - efficienza utilizzo O2 - soglia anaerobica - riserva contrattile - capacità di lavoro

Manifestazioni cliniche dell’ipertiroidismo correlate all’attività fisica

- tachicardia a riposo

- ridotta tolleranza allo sforzo

- debolezza muscolare (specie muscoli

prossimali ed estensori)

- riduzione masse muscolari

Meccanismi di ridotta efficienza muscolare nell’ipertiroidismo

- aumento frequenza cardiaca a riposo- aumento gettata cardiaca a riposo- aumento frequenza respiratoria e ventilazione- aumento contrattilità del muscolo - aumento consumo ossigeno (non coordinato con

contraz.)

- ridotta efficienza estrazione e consumo ossigeno- aumento tendenza all’ipoglicemia nell’esercizio

protratto

riposop<0.05

riposon.s.

riposon.s.

60

80

100

120

140b/

min

2

3

4

5

6

7

8

l/min

x m

2

35

40

45

50

55

ml/

m2

35

40

45

50

55

%

Machill e Scholz, 1994

Parametri emodinamici nell’ipertiroidismo prima e dopo terapia

prima

Frequenza Indice cardiaco

Indice di gettata sistolica Frazione di eiezione

p<0.005

p<0.005

p<0.05

n.s.

riposop<0.05

eserciziop<0.05

eserciziop<0.05

esercizion.s.

p<0.005

p<0.05

n.s.

n.s.

eserciziop<0.05

dopo terapia

2000

2400

2800

3200

180

140

100Hyperthyroid

Wor

k lo

ad (

wat

t)

Rat

e P

ress

ure

Pro

duct

(bpm

x m

mH

g)

n.s.

Control

p=0.0001

Rate-pressure product (top), as a parameter of cardiac work, and work load at maximal exercise (bottom) in hyperthyroidism

Modified from Kahaly et al, Chest 1996

Quadro biochimico caratterizzato da livelli soppressi di TSH con ormoni tiroidei all’interno dell’intervallo di riferimento

Ipertiroidismo “subclinico”

LEFT VENTRICULAR EJECTION FRACTION AT REST AND DURING EXERCISE

IN PATIENTS RECEIVING TSH-SUPPRESSIVE THERAPY

Biondi et al, JCEM 1996**p<0.01

0

10

20

30

40

50

60

70

80

CONTROLS L-T4

rest

**

**

exercise

%

EXERCISE CAPACITY IN SUBJECTS GIVEN TSH-SUPPRESSIVE L-T4 THERAPY

Controls L-T4

Biondi et al, JCEM 1996

****

**p<0.01

0

30

60

90

120

150Max workload

(watts)

0

3

6

9

12Maximal exercise

duration (min)

ALTERAZIONI NELLA CAPACITA’ DI ESERCIZIO DURANTE TERAPIA TSH-SOPPRESSIVA

46 + 8 *56 + 7Soglia anaerobica (% VO2 max)

8.2 + 2.6 *10.4 + 2.3VO2 / Watt

17 + 3 **22 + 3VO2 max (m/kg min)

4.2 + 1.23.9 + 0.5VO2 basale (ml/kg min)

102 + 14 *117 + 12Carico dI lavoro max (watt)

L-T4 (n=9)Controlli (n=9)

Mercuro et al, JCEM 2000* p<0.05; ** p<0.01