Terapia ipoglicemizzante non insulinica nel diabete Tipo 2

Dott.ssa R.Cavani U.O.C. Diabetologia Modena

2

Storia naturale del diabete tipo 2

International Diabetes Centre, Minneapolis, MN.

Anni di durata del diabete –20 –10 0 10 20 30

Iperglicemia pp

Glicemia a digiuno

Insulino resistenza

Insulinemia

120

100

Glic

emia

(m

g/dL

) Fu

nzio

ne b

-cel

l re

sidu

a (%

)

Obesità IGT Diabete Scompenso

3

4

La Terapia del Diabete Mellito di Tipo 2: La sfida

Terapie attuali non ideali

i i Aumentare l’insulino- sensibilità

Compliance del paziente con le terapie multiple

Preservare la funzione

beta-cellulare

Mantenere il compenso glicemico a lungo termine PPicooo icoo

“La sfida”

Mirare al FPG e PPG

Prevenire/ritardare le complicanze microvascolari

rreerrePrevenire/ritardare

le complicanze macrovascolari

5

HbA1c <7,0%* (<6,5% in singoli pazienti) Glicemia a digiuno e pre-prandiale 90-130 mg/dl° Glicemia post-prandiale† <180 mg/dl°

Obiettivi glicemici nei diabetici adulti

Standard di cura Italiani 2007

6

Obiettivi terapeutici per il Paziente diabetico

Parametro Obiettivo ADA 2005

Obiettivo IDF 2005

Studi Evidenza

PNLG Evidenza

ADA

Pressione arteriosa 130/ 80

mm Hg <130/ 80 mm Hg

Metanalisi, UKPDS, HOT 1 B

Hb A1c <7%; <6% <6.5% DCCT, UKPDS 1*/ 3 A*/ B

Colesterolo totale 200 mg/ dl -

4SII, CAREI, WOSCOPSI,

HPSI, CARDSII Colesterolo LDL <100 mg/ dl <95 mg/ dl 1

A > 40 a. B< 40 a.

Colesterolo HDL >40 mg/ dl M >50 mg/ dl F

>40 mg/ dl 2 A (prev II) C (prev I)

Trigliceridi <150 mg/ dl <200 mg/ dl Helsinki VA- HIT

2/ 3 A (II) C (I)

Terapia antiaggregante -

Metanalisi, HOT US Phys. Study

1 A

*Complicanze microangiopatiche ADA Standards of Medical Care in Diabetes; Diab Care 2005: Suppl. 1 : s4

IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005.

7

HbA1c% Glicemia plasmatica media (mg/dl)

6 135 7 170 8 205 9 240 10 275 11 310 12 345

8

Sulfonylureas Repaglinide

Liver Metformin Rosiglitazone Pioglitazone

Pancreas

Acarbose Miglitol

Gut

Muscle Rosiglitazone Pioglitazone Metformin

Hyperglycemia

Adipose tissue

Glucose uptake

FFA output

Rosiglitazone Pioglitazone

Insulin secretion

Glucose absorption

Hepatic glucose output

Glucose uptake

Oral Therapy for Type 2 Diabetes Target Sites of Action

9

Sequenza terapeutica nel trattamento del diabete tipo 2

.

Tappe Trattamento

I Modifiche dello stile di vita: educazione alimentare e attività fisica

II Monoterapia ipoglicemizzante orale

III Terapia orale combinata

IV Associazione con insulina

V Terapia insulinica

10

Indicazione alla terapia farmacologica nel diabete tipo 2

Se dieta e attività fisica dopo 6 – 8 mesi non sono sufficienti a mantenere un buon controllo glicemico( HbA1c <7%), è indicato l’uso dei farmaci

ADA : Clinical practice recommendations 2002. Diabetes Care 2002, 25(suppl I)

Nathan D M, NEJM, 2002 vol 347, n° 17, 1342-1349

11

ADA Position Statement, Diabetes Care, January 2008

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus: a Consensus Algorithm

12

13

Farmaci nella terapia del diabete tipo 2

• Secretagoghi

– Sulfoniluree • Glimepiride • Glipizide • Glibenclamide

– Glinidi • Repaglinide,

– D-Phenylalanine • Nateglinide

• Rallentamento dell’assorbimento intestinale del glucosio

• Acarbose

• Insulino sensibilizzanti

– Metformina – Glitazoni

• Rosiglitazone • Pioglitazone

Incretine • Incretinomimetici • Inibitori del DPPIV

14

Aumento della captazione di glucosio

Iperglicemia Muscolo Fegato

Pancreas

Diminuzione produzione epatica del glucosio

DeFronzo, RA et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368.

Stimolano la secrezione di insulina

Le Sulfoniluree

15

Acetohexamide 250 - 1500 1 - 2 Chlorpropamide 100 - 750 1 - 2 Tolazamide 100 - 1000 1 - 2 Tolbutamide 250 - 3000 1 - 3

Glimepiride 1 - 8 1 Glipizide 2.5 - 40 1 - 2 Glipizide GITS 5 - 20 1 Glyburide 1.25 - 20 1 – 2 Gliclazide

Sulfoniluree

Prima generazione posologia mg somministarzione

Seconda generazione

16

Meccanismo d’azione Sulfoniluree

Legame ad un R specifico sulla B cellula associato ad un canale specifico per il K ATP sensibile Si chiude il canale, < l’efflusso di K, la membrana plasmatica si depolarizza, determinando l’apertura dei canali Ca , >Ca nella cellula Il Ca stimola il trasporto e l’espulsione dei granuli di insulina

Inzucchi S: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA 287:360-372, 2002

17

Pazienti con IM

50 100 150 200 250 300 350

100

Non diabetici

351

Diabetici Non Trattati

NS

138

Diabetici con altri ADO

Metformina, Acarbosio

207

Diabetici con Vecchie SU

Glibenclamide, Tolbutamide,

Glipizide

P=0.01

136

Diabetici con Nuove SU

Glimepiride, Gliclazide

Incidenza di IM in base alla terapia antidiabetica

Johnsen S.P. Am J. Ther. 2006; 13: 134-140

n = 6.738

Terapia nel diabete di tipo 2 e rischio c.v.

19

Controindicazioni all’uso delle Sulfoniluree

Diabetici tipo 1 Donne gravide Uso delle S. di prima generazione nel recente IMA o angina instabile Pazienti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico maggiore, processi infettivi, gravi traumi…

20

↑Utilizzazione del glucosio

Muscolo Fegato

Pancreas

↓Produzione epatica del glucosio

American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes 3rd ed.Alexandria, VA: American Diabetes Association; 1994.

Stimolano secrezione di insulina

Le Glinidi

Controllo glicemico

21

Repaglinide

Repaglinide( der ac. Benzoico)

È un secretagogo insulare che differisce dalle sulfoniluree per il legame ad uno specifico recettore, più rapido e di breve durata. lo stimolo secretorio insulinico è quindi limitato a poche ore, mentre quello delle classiche sulfoniluree è di durata nettamente superiore ha un’azione prevalente sulla glicemia postprandiale

Fuhlendorff J. et al, Diabetes 47:345, 1998 Dunn C.J. Et al, Drugs 60:601, 2000

22

Repaglinide

Riduzione dell’HbA1c :1,5 - 2% Riduzione della glicemia postprandiale In associazione con con metformina o glitazoni, rispetto a placebo, riduce l’HbA1c dell’ 1,5-2,5%

Rosenstock J. et al, Diabetes Care 25: 1529, 2002 Hanefeld M. et al, Diabetes care 23: 202, 2000 Fuhlendorff J. et al, Diabetes 47:345, 1998

23

Aumentata captazione del glucosio

Controllo della glicemia Muscolo

Fegato

Pancreas

Diminuzione della produzione di glucosio

DeFronzo, RA et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368.

Alterata secrezione dell’insulina

Le Biguanidi

24

Metformina

La metformina agisce prevalentemente sulla produzione epatica di glucosio, aumentata in condizioni di resistenza insulinica

La sua azione è più evidente sull’iperglicemia a digiuno L’efficacia della metformina è dello stesso ordine di

grandezza di quella che si osserva con le sulfoniluree e cioè pari ad una riduzione dell’HbA1c di 1.5 – 2 punti percentuali

Inzucchi S: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA

287:360-372, 2002

25

UKPDS: Vantaggi della metformina nella prevenzione dell’infarto del miocardio in diabetici in sovrappeso

M v I p=0.12

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0 3 6 9 12 15

Pro

port

ion

of p

atie

nts

with

eve

nts

Years from randomisation

Conventional (411)Intensive (951)Metformin (342)

M v C p=0.010

UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854- 65

26

Controindicazioni alla terapia con metformina

Insufficienza renale (valori di creatinina > a 1,5 ), scompenso cardiaco ( 3-4), insufficienza respiratoria, epatica Pazienti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico maggiore, processi infettivi, gravi traumi…

NB: adeguata preparazione del paziente se sottoposto ad esami con liquido di contrasto

28

0 30 60 90 120 150 180 Tempo (Min.)

Senza acarbose

Inibizione a-Glucosidasi Acarbosio

Assorbimento del glucosio

Glicemia in volontari sani (mg/dL)

Con acarbose

0 30 60 90 120 150 180 Tempo (Min.)

80 100 120 140 160

80 100 120 140 160

30

Farmacologia dell’acarbosio

Chimica e meccanismo d’azione Oligosaccaride di origine microbica Inibitore della -glucosidasi dell’orletto a spazzola intestinale, glicoamilasi e sucrasi, con debole effetto sulla amilasi pancreatica

Azioni farmacologiche Ridotto e rallentato assorbimento di amido, destrine, e disaccaridi Ridotta iperglicemia post- prandiale Non stimola la secrezione insulinica Azione ipoglicemizzante: 30- 50% degli altri ipoglicemizzanti orali Ridotta insulinemia post prandiale Aumentata sensibilità all’insulina

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Brunton, LL; Lazo JS ; Parker KL 2006, 11th Edition; The McGraw- Hill Companies

31

Azioni degli inibitori della glicosidasi

Confrontato con il placebo, Acarbose riduce l’ Hb A1c (acarbose –0.77%) la glicemia a digiuno e postprandiale Acarbose riduce il BMI di 0.17 kg/m2 (95% CI 0.08–0.26) Acarbosio non ha effeto sui lipidi .

van de Laar FA Diabetes Care 2005; 28: 154- 163

32

Aumenta la captazione muscolare di glucosio

Muscolo Fegato

Pancreas

Riduce la produzione epatica di glucosio

American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes 3rd ed.Alexandria, VA: American Diabetes Association; 1994.

Alterata secrezione dell’insulina

I tiazolidinedioni

Controllo della glicemia

33

Meccanismo d’azione dei tiazolidinedioni

Hanno effetto postrecettoriale Interagiscono con un recettore nucleare detto PPARs(alfa, gamma, delta) Il legame con questi recettori influenza il metabolismo dei glucidi( > GLUT-4), dei lipidi

( inibizione della lipolisi, riduzione FFA) L’effetto ipoglicemizzante è da attribuire al miglioramento della sensibilità insulinica

34

11%

p < 0,001

56%

Popolazione ITT. Differenza rispetto al braccio di controllo aggiustata per il valore basale; media geometrica 40% (-25, +58)

0

20

40

60

80

100

Metformina + rosiglitazone

(n = 172)

Metformina + sulfonilurea

(n = 200)

Home PD, et al. Diabetologia 2004; 47 (Suppl 1): A262. Abstract e poster 725.

I tiazolidinedioni aumentano l’insulino-sensibilità

35

I glitazoni hanno siti e meccanismi d’azione complementari a quelli di metformina

1. Hallsten K, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): 3479–3485. 2. Virtanen KA, et al. Diabetes 2003; 52: 283–289. 3. Iozzo P, et al. Diabetes Care 2003; 26: 2069–2074. *Variazione rispetto al basale a 6 mesi

Metformina (1 g b.d.)

n = 13 Fegato 3

Rosiglitazone (4 mg b.d.)

Metformina (1 g b.d.)

0

9

6

3

Upt

ake

epat

ico

di g

luco

sio

mm

ol/m

in/L

-1/P

M

15

12

Tessuto adiposo 2

U

ptak

e di

glu

cosi

o ris

petto

al b

asal

e (%

)

Rosiglitazone (4 mg b.d.)

Metformina (1 g b.d.)

0

50

40

30

20

10

29% 17%

Muscolo scheletrico 1

p = ns Rosiglitazone

(4 mg b.d.) n = 14

p < 0,01

38% 40

30

20

10 0

50

U

ptak

e di

glu

cosi

o *

Dopo stimolo insulinico

Placebo n = 14

p = ns

p < 0,01 p = 0,018

p = 0,001

p < 0,05

36

Efficacia terapeutica dei tiazolidinedioni

Rosiglitazone 8 mg/die : riduzione glicemia di circa 40 mg% e HbA1c circa 1,5% Pioglitazone 30 mg/ die: diminuzione media della glicemia 40 mg% e HbA1c circa 1,3% L’associazione con sulfoniluree e/ o metformina migliora la funzione beta cellulare, la sensibilità all’insulina, riduce i FFA (acidi grassi liberi) Agiscono prevalentemente sulla glicemia a digiuno

37

Effetti sulla beta cellula Indiretti: aumento della sensibilità all’insulina, riduzione della glucotossicità e della lipotossicità Possibili effetti diretti: attivazione del PPAR gamma delle isole pancreatiche con miglioramento della secrezione basale di insulina e ripristino della prima fase di secrezione; stimolano la proliferazione beta cellulare , riducendo l’apoptosi

Shimabukuro et al: J Clin Invest 100: 290-295, 1997 Finegod et al: Diabets 50:1021-1029, 2001

38

ADOPT Obiettivo primario

Confronto tra rosiglitazone, metformina e glyburide sulla durata del controllo glicemico in monoterapia in pazienti con diagnosi recente di diabete mellito tipo 2

Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.

39

ADOPT riduzione del fallimento della monoeterapia con

rosiglitazone (FPG >180 mg/dL)

1078 1076 958

1207 1205 1114

1393 1397 1337

957 950 781

844 818 617

324 311 218

Patients at risk ROSIGLITAZONE MET SU

Time (years) 0 1 2 3 4 5

Cumu

lative

incid

ence

of

mono

thera

py fa

ilure

(%)

0

10

20

30

40 SU

MET

ROSI

Risk reduction with rosiglitazone: 32% over MET

63% over SU

The characteristics of the participants who withdrew did not differ among treatment groups. The subgroup analyses demonstrated some benefit in all subgroups. The analyses suggest that the beneficial effect of ROSI versus MET was unlikely to be due to a withdrawal bias. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.

The Kaplan-Meier cumulative incidence at 5 years was 15% with ROSI, 21% with MET, and 34% with SU. The risk (incidence) was reduced by 32% (95% confidence interval [CI], 15 to 45) with ROSI as compared with MET and by 63% (95% CI, 55 to 70) with ROSI as compared with SU (P<.001 for both comparisons).

Primary Endpoint

40

I Glitazoni: effetti non ipoglicemizzanti

i livelli di trigliceridi del 10-20%, di acidi grassi liberi del 10-15%

i livelli di colesterolo HDL Effetto antiinfiammatorio:

i livelli di alcuni marker di infiammazione di (PCR, IL-6, PAI-1)

Effetto antiaterogeno: il rilascio di NO dall’endotelio l’espressione dei VCAM-1 (molecole di adesione dei

leucociti nell’endotelio)

41

Effetti metabolici dei glitazonici

Parametro Pioglitazone Rosiglitazone

Hb A1c -1- 1.5% -1- 1.5%

Peso corporeo +3 Kg +3 Kg

Colesterolo totale = +21 (18, 25) mg/ dl

Colesterolo HDL +4,6 (3.6, 5.5) mg/ dl +2.7 (2.0, 3.4) mg/ dl

Colesterolo LDL = +15 (13- 17) mg/ dl

Trigliceridi -40 (-53, -26) mg/ dl -1.1 (-14, 12) mg/ dl

Pressione art. n/a Sist.: -0.7 (-2.6, 1.1) mm Hg Dias.:-0.8 (-1.8, 0.3) mm Hg

Chiquette E Arch Intern Med. 2004;164: 2097- 104

42

Controindicazioni all’uso dei TZD e rischi correlati

Recente infarto del miocardio Scompenso di cuore Edema maculare Fratture ossee ( donne)

43

PPAR Ligands and Adipose Tissue Redistribution

44 DeFronzo RA, et al. Diabetes 2000;49(suppl):A299

*p<0.01 †p<0.05

100

150

200

250

300

350

Prima di Pioglitazone Dopo Pioglitazone 45mg / 4 mesi

Gra

sso

Are

a (c

m²)

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75

Rapporto grasso viscerale/sottocutaneo Grasso Grasso Ratio sottocutaneo viscerale

300 44

342 44*

144 13 131 16†

0.59 0.08

0.44 0.06*

Effetto di Piogliazone sulla distribuzione del peso corporeo

45

Associazioni tra i diversi AO con metformina

46

Sulfonilurea + Metformina Effetto sull’ HbA1c

* P<0.01; † P<0.001, vs. glyburide monotherapy

DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-49.

Varia

zion

i med

ie H

bA1c

(%

)

0 -3

-2

-1

0

1

Gliburide Metformina Metformina + Gliburide

9 13 17 Settimane

21 25 29

* * * *

+0.2%

-0.4%

-1.7% † † † † †

†

47

Metformina + Repaglinide: effetto sull’ HbA1c

Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124

Med

ia H

bA1c

(%)

10

9

8

7

6 0

Mesi

1

– 0.3% – 0.4%

– 1.4%

3

Metformina Repaglinide Repaglinide + metformina

49

Effetto stimato degli A.O.

HbA1c FBG (mg/dL) Sulfonylurea 1.5% to 2% 50 to 60 Metformin 1% to 2% 50 to 60 Pioglitazone 0.6% to 1.9% 55 to 60 Rosiglitazone 0.7% to 1.8% 55 to 60 Troglitazone 0.6% to 1.0% 20 to 40 Repaglinide 0.8% to 1.7% 30 to 40 Acarbose 0.5% to 1.0% 20 to 30 Sulfonylurea + Metformin ~1.7% ~65 Sulfonylurea + Pioglitazone ~1.2% ~50 Sulfonylurea + Troglitazone ~0.9% to 1.8% ~40 - 60 Sulfonylurea + Acarbose ~1.3% ~40 Repaglinide + Metformin ~1.4% ~40 Pioglitazone + Metformin ~0.7% ~40 Rosiglitazone + Metformin ~0.8% ~50

Mon

othe

rapi

a As

soci

azio

ne

DeFronzo, et al. N Engl J Med 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care 1999;22:119-124; Schneider, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1): A106; Egan, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1):A117. Fonseca, et al. Diabetes 1999:48 (Suppl 1):A100.

50

Nuovi farmaci

51

Incretinomimetici e inibitori DPP-IV°

In – Cret – In

Intestinal Secretion Insulin

“Gut derived factors that increase Glucose stimulated insulin secretion”

La Barre. 1930 Am J Physiol. 91: 649

Le incretine hanno un ruolo fisiologico importante

♦ Le incretine sono ormoni secreti dalle cellule endocrine intestinali in risposta all’assunzione di cibo

♦ Le incretine influenzano l’omeostasi glicemica tramite con un’azione

multifattoriale che include la secrezione glucosio-dipendente della Insulina, soppressione della secrezione postprandiale del glucagone, e rallentamento dello svuotamento gastrico

♦ Le incretine sono state identificate quando si è scoperto che il glucosio

somministrato per via orale stimolava la secrezione d’insulina molto più di quando lo stesso livello glicemico era ottenuto con infusione EV • Questo descrive il fenomeno chiamato “effetto incretinico” • L’effetto incretinico è responsabile per il 60% della secrezione

totale d’insulina dopo un pasto

Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.; Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

L’effetto incretinico: differente risposta al glucosio orale ed EV

Mean ± SE; N = 6; *P .05; 01-02 = glucose infusion time. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986. The Endocrine Society.

Glic

emia

(mm

ol/L

)

Tempo (min)

C-p

eptid

e (n

mol

/L)

11

5.5

0 01 60 120 180 01 60 120 180

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Tempo (min) 02 02

Effetto incretinico

Glucosio orale Glucosio EV

* *

*

*

* *

*

55

Effetti del GLP-1

Promuove la sazietà e riduce l’appetito

Beta cellule: aumenta la secrezione glucosio dipendente

d’insulina

Fegato: ↓ Glucagone riduce la produzione epatica di

glucosio

Alpha cellule: ↓ secrezione

postprandiale di glucagone

Stomaco: aiuta a regolare lo

svuotamento gastrico

GLP-1 secreted upon the ingestion of food

e

Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

56

Stimolo della biosintesi e

secrezione di insulina

glucosio-dipendente

Inibizione del rilascio di

glucagone glucosio-

dipendente

Ritardo dello svuotamento

gastrico

Basso rischio di ipoglicemia

Effetti a lungo termine sulla

funzionalità -cellulare

Riduzione ( exenatide) e

mantenimento del peso

corporeo( inibitori DPPIV)

57

GLP-1: azione sulle beta-cellule

Miglioramento funzione beta cellule • Stimola il rilascio di insulina glucosio-dipendente* • Promuove la biosintesi di insulina e stimola la

trascrizione del gene dell’insulina ** • Migliora la risposta delle beta-cellule al

glucosio** • Aumenta l’espressione di mRNA per la

glucochinasi e per il Glut-2

GLP-1

beta cellule pancreatiche

Effetti sul turnover delle beta cellule • Promuove la proliferazione delle beta cellule*** • Riduce l’apoptosi delle beta cellule**,***

*Studi in pazienti con diabete tipo 2 **Studi In vitro. ***Studi In vitro e ex vivo in animali

Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26:791–798; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161–171; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48:2358–2366; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143:4397–4408; Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:1562–1570.

58

Incretinomimetici

Mimetico del GLP-1(Exenatide) Numerosi studi in corso nei diabetici tipo 2 hanno documentato che questo farmaco:

• aumenta sia la prima che la seconda fase della secrezione insulinica con un andamento simile a quello dei soggetti normali • produce una significativa riduzione della HbA1c • produce una progressiva riduzione del peso corporeo • riduce i livelli di glucosio a digiuno e post-prandiali • migliora la funzione beta-cellulare Indicazioni: non a target( HbA1c >7%) con terapia orale di associazione ( metformina , solfanilurea)

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Inibitori del DPPIV: Sitagliptin e Vitagliptin*

Riducono la degradazione del GLP1 aumentandone le concentazioni ematiche Si assumono per os Hanno effetto ipoglicemizzante Si associano alla metfomina/ glitazonici, quando HbA1c non a target ( > a7%)

*in associazione anche alla solfanilurea

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ADA Position Statement, Diabetes Care, January 2008

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus: a Consensus Algorithm

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Un uso più razionale degli AO: valutazione dei Fenotipi

Iperglicemia a digiuno Iperglicemia postprandiale Obesità Normopeso

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iniziare con metformina ( 1500-3000 mg die ); se non a target dopo 3 mesi ( HbA1c > 7% e prevalente iperglicemia a digiuno), aggiungere TZD; Se dopo tre mesi non a target aggiungere iniziare con incretinomimetici

Fenotipo obeso con prevalente iperglicemia a digiuno:

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Fenotipo magro

Escludere diabete autoimmune a lento esordio ( LADA) con il dosaggio degli anticorpi anti GAD

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Fenotipo con prevalente iperglicemia postprandiale

iniziare con metformina

se non a target dopo 3 mesi aggiungere repaglinide / acarbosio , o incretinomimetici

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Conclusioni

L’uso degli AO non sempre si accompagna al raggiungimento degli obiettivi glicemici in quanto : Il singolo farmaco non agisce contemporaneamente in modo efficace su tutti i meccanismi patogenetici Gli A.O., sia in mono che in politerapia, perdono efficacia nel tempo E’ auspicabile un trattamento con un forte razionale patogenetico in grado di opporsi alla naturale evoluzione del diabete di tipo 2 ( fenotipizzazione ) Sono disponibili attualmente farmaci potenzialmente in grado di ridurre il declino beta cellulare

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Conclusioni

La storia naturale del diabete tipo 2 evolve verso il progressivo depauperamento della funzione beta cellulare Gli elementi patogenetici responsabili sono: l’insulino resistenza e il progressivo declino della funzione beta cellulare Al momento della diagnosi clinica si ha già una ridotta funzione beta cellulare