MIELOMA MULTIPLO

Patologia neoplastica della plasmacellula

accumuloProliferazione incontrollataespansione

M-GUSMieloma smoldering

Mieloma indolente

MielomaMultiplo

Leucemiaplasmacellulare

Asintomatico Sintomi

paraproteinaespansione in sede

osteomidollareparaproteina

MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA

1. Epidemiologia e cenni eziologici

Patogenesi

Aspetti clinici

Difetti citogenetici

Interazioni con il microambiente osteo-midollare

TE

RA

PIE

B

IOL

OG

ICH

E

Diagnosi

Stadiazione

Prognosi

StratificazioneIn diversi gruppidi rischio

Terap

ia m

irata

Cellula d’origine

EPIDEMIOLOGIA MIELOMA

• Malattia età dipendente

• Incidenza in crescita

Stimolo antigenicolegato all’ambiente

Diagnosipiù accurata

Pesticidi (?)Inquinamento (?)

I dati epidemiologi mostrano a) incidenza in aumento b) >50% dei casi ha > 70 anni

EZIOLOGIA DEL MIELOMA

Radiazioni ionizzantiIncidenza X 5 nei sopravvissuti

di Hiroshima con latenza di 20 anni

Incidenza aumentata nei soggetti esposti a basse dosi (radiologi, X-grafie, industria nucleare)

Ambiente Nickel, derivati del petrolio ed altri idrocarburi aromatici, solventi, pesticidi,

Associazione debole

Fattori genetici

Incidenza in Afro-americani >2X rispetto ad americani

Differenza non spiegableda fattori socio-economici

Aumento dell’incidenza nei fratelli in alcune famiglie

con 2 soggetti affetti

Agenti infettivi Stimolazione antigenica o

Mediante citochineInfezione cellule stroma (dendritiche)

Midollare da virus HHV8 (??)

MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA • Epidemiologia e cenni eziologici

2. Patogenesi

• Aspetti clinici

Difetti citogenetici

Interazioni con il microambiente osteo-midollare

TE

RA

PIE

B

IOL

OG

ICH

E

Diagnosi

Stadiazione

Prognosi

StratificazioneIn diversi gruppidi rischio

Terap

ia m

irata

Cellula d’origine

AN

TIG

EN

E

CELLULASTAMINALE LINFOIDE

PR

EC

UR

SO

RI

T-L

INF

OID

I

PRECURSORI B-LINFOIDI

Cellula pre-B Cellula naive

Midollo sangue periferico linfonodo

Cellula mantellare

Centroblasto

Blasto follicolare centrocicto

Linfocito z. marginale

plasmacellula

Sede infezione Midollo

Schema della differenziazione B-linfocitaria

Ricombinazione Ig porzioni VDJ

PR

EC

UR

SO

RI

B-L

INF

OID

I

sIg

MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA • Epidemiologia e cenni eziologici

• Patogenesi

• Aspetti clinici

Difetti citogenetici

Interazioni con il microambiente osteo-midollare

TE

RA

PIE

B

IOL

OG

ICH

E

Diagnosi

Stadiazione

Prognosi

StratificazioneIn diversi gruppidi rischio

Terap

ia m

irata

Cellula d’origine

Pre-B cell

VD

J rearran

gem

ent

Naive -B cell Lymph node

Germinal

centre

Pre-plasma cell

plasma cell Switch recombinationReceptor editing

t(4;14) FGFR3/MMSETt(11;14) cyclin D1t(6;14) cyclin D3

Somatic hypermutation

t(11;14) Cyclin D1t(14;16) c-maf

ORIGIN OF MYELOMA: DEVELOPMENT OF TRANSLOCATIONS IN THE Ig LOCI

Bone marrow

Cytogenetic profile of MM

15%

15%

4%3%3%30%

30%

other 14q32

Non 14q32

t(11;14) Cyclin D1

t(4;14) / MMSET

t(14;16)/C-MAF

t(6;14)/Cyclin D3

t(14;20)/MAFB

Frequency of 14q32 translocations

14q32/Ig translocations in 40-70% of the cases investigated by FISH (M-GUS<MM )

Associazione e svluppo di lesioni citogenetiche nel mieloma

Progenitoreplasmacellulanel centro germinativo

t(14q32) negativo

25%

t(14q32)presente

75%

No

n ip

erdip

loid

i

13q- frequente11q- frequente

13q- frequente11q- frequente

Iperd

iplo

idi

del(13)infrequente

del(13)infrequente

Disregolazione delleCICLINE D1, D2 e D3

Metilazione Oncosoppressori (p16)

N, K-RASC-myc

Fasi della patogenesi molecolare del mieloma

Centrogerminativo

Traslocazioni primarie 14q32

– delezione 13q / delezione 11q / Instabilità del cariotipo -

Mutazioni attivanti RAS; FGDR3, p53,

M-GUS smolderingmieloma mieloma

Leucemiaplasmacellulare

Traslocazioni secondarie (c-MYC, altre)

iperdiploidia

MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA • Epidemiologia e cenni eziologici

• Patogenesi

• Aspetti clinici

Difetti citogenetici

Interazioni con il microambiente osteo-midollare

TE

RA

PIE

B

IOL

OG

ICH

E

Diagnosi

Stadiazione

Prognosi

StratificazioneIn diversi gruppidi rischio

Terap

ia m

irata

Cellula d’origine

La grandezza dei cerchi riflette la attività delle cellule corrispondenti MIP-1: macrophage inflammatory protein

RANKL: receptor activator of nuclear factor-kB ligand

Plasmacellula normale Plasmacellula mielomatosa

MODERNI ASPETTI CLINICI E BIOLOGICI DEL MIELOMA • Epidemiologia e cenni eziologici

• Patogenesi

• Aspetti clinici

Difetti citogenetici

Interazioni con il microambiente osteo-midollare

TE

RA

PIE

B

IOL

OG

ICH

E

Diagnosi

Stadiazione

Prognosi

StratificazioneIn diversi gruppidi rischio

Te

rapia

m

irata

Cellula d’origine

Mieloma multiploil sospetto

•sintomatologia dolorosa ossea

•riscontro occasionale di una -patia monoclonale

•infezioni ricorrenti

•anemia

•insufficienza renale

•sindrome ipercalcemica

•manifestazioni neurologiche

Hematol VR GP

Mieloma multiplointeressamento dello scheletro

•~70% dei pazienti alla diagnosi

•rachide, coste, bacino, cranio, ossa lunghe

•osteoporosi, osteolisi, schiacciamento (vertebre)

•sintomatologia iniziale “pseudoreumatica”

•talora dolore acuto (coste, rachide: fratture, schiacciamento) dopo sforzo fisico modesto

Hematol VR GP

Mieloma multiploil sospetto

•sintomatologia dolorosa ossea

•riscontro occasionale di una -patia

monoclonale

•infezioni ricorrenti

•Anemia

•IRC

•sindrome ipercalcemica

•manifestazioni neurologiche Hematol VR GP

Mieloma multiplo: il sospetto riscontro occasionale di -patia

monoclonale

profilo elettroforetico sierico normale

profilo elettroforetico sierico con picco a

banda larga(policlonale)

profilo elettroforetico siericocon picco a banda stretta

in zona o (componente “M”)

Hematol VR GP

Mieloma multiplo: il sospetto riscontro occasionale di -patia

monoclonaleprofilo elettroforetico

sierico normale

In presenza di profilo elettroforetico

sierico con netta riduzione delle gamma

Sempre pensare aMM micromolecolare !!

profilo elettroforetico siericocon picco a banda stretta

in zona o (componente “M”)

Hematol VR GP

Mieloma multiplo: il sospetto riscontro occasionale di -patia monoclonale

Attenzione!•il sospetto di mieloma è assai fondato se la banda elettroforetica (picco) è rilevante con com-ponente “M” >30 g/L

•la diagnosi di mieloma è improbabile se la banda elettroforetica (picco) è piccola con

componente “M” <10 g/L (probabile MGUS)

Hematol VR GP

Mieloma multiplo: il sospetto riscontro occasionale di -patia monoclonale

Attenzione!•il sospetto di mieloma è assai fondato se la banda elettroforetica (picco) è rilevante con com-ponente “M” >30 g/L

•la diagnosi di mieloma è improbabile se la banda elettroforetica (picco) è piccola con

componente “M” <10 g/L (probabile MGUS)

Hematol VR GP

Mieloma multiplointeressamento dello scheletro

Hematol VR GP

Mieloma multiplointeressamento dello scheletro

Hematol VR GP

M-GUS

MM

MM solitario oestramidollare

linfoma

amiloidosi AL

LLC

Waldenstrom

M-GUSMM 22%

linfoma

MM solitario

amiloidosi LLCWaldenstrom

FREQUENZA DEL MIELOMA IN >1000 PAZIENTI CON PICCO MONOCLONALE

Cirrosi epaticaConnettivitiInfezioni cronicheNeoplasieAssociate a polineuropatiaCrioglobulinemiaSenza causa apparente

IgG

IgA

micromolecolare

IgD e altro

FREQUENZA DEL SOTTOTIPO IG NEL MIELOMA

Elettroforesi proteine seriche su urinarie con immunofisazione Tipizzaione immunologica PC

midollari con anti sieri k/λ G, A, D

Casi selezionatiTutti i casi

Mieloma multiplo: striscio di sangue periferico che mostra una marcata formazione di rouleaux di globuli rossi e una colorazione di fondo incrementata.

Midollo osseo con evidente eccesso di plasmacellule

Mieloma multiplo: plasmacellule “fiammeggianti” nel midollo con componente monoclonale sierica IgA. Sono evidenti grandi plasmacellule con piccoli nuclei talvolta picnotici e un citoplasma aumentato con fibrille, che mostra anche “fiammeggiamento” della rima cellulare (nel riquadro). Anche se il fenomeno del “fiammeggiamento” avviene più frequentemente nella produzione di IgA può essere anche provato nelle componenti monoclonali di altre classi.

Mieloma multiplo: aspirato midollare che mostra plasmacellule anomale con molti grandi vacuoli citoplasmatici (cellule di Mott o cellule morulari). Ogni vacuolo rappresenta un accumulo di immunoglobuline.

Plasmacellule marcate con atc monoclonale anti catene leggere

Valutazione diagnostica di una gammopatia monoclonale rinvenuta accidentalmente in paziente asintomatoco

Crit

eri m

aggi

ori

Crit

eri m

inor

i

MIELOMA M-GUS

>30% PC nel BM>3-3,5 gr IgG monoclonali>1,5-2 gr IgA monoclonali>1 gr 24 ore catene leggere libere urinariePlasmocitoma (biopsia tissutale)

PC nel BM 10-30%Picco monoclonale di entità ridotta rispetto a criteri maggioriLesione litica osseaSoppressione Ig normali (IgG<600 o IgA<100 o IgM <50

Picco <10%CM< 3.000 mg/dLIgG < 3000 mg/dlIgA <1,5 gr/dlB-J < 1 gr / 24 ore

PC BM < 10%

No lesioni ossee

No sintomi

Mieloma smoldering

No lesioni litiche

No sintomi

PC BM ≥10%

CM > 3.000 mg/dL

No amyloidosis

Calcuim elevatedRenal insufficiencyAnemiaBone lesions

CRAB criteria for symptomatic MMTreatment required

PRINCIPALI DIFFERENZE TRA M-GUS, MIELOMA SMOLDERING E MM

Componente M IgG IgA catene k/λ urine

<3gr/dl< 1gr/dl<1 gr/24 h

>3 gr/dl, stabile>1 e < 2gr/dl> 1gr/24 h

> 3 gr/dl> 2 gr/dl> 1gr/24 h

PC nel midollo <10% 10-20% >20%

Lesioni osse Rx nessuna No lesioni litiche Lesioni litiche o osteoporosi

Lesioni ossee RM No lesioni focali Possono esserci presenti

Β2 microglobulina normale normale Normale o elevata

PC labelling index <1% <1% Può essere >1%

IRC, Ca++, Hb, dolore osseo,

assenti assenti presenti

M-GUS M. SMOLDERING MM

GENESI DEI SINTOMI NEL MIELOMA

MIDOLLOIPERVISCOSITA’

COAGULOPATIA

IMMUNDEFICIT

PA

RA

PR

OT

EIN

A

RENE DA MIELOMA(cast nephropathy)

NEFRITE INTERSTIZIALE

Deposizionecatene leggereintratubulare

amiloide

25% nel MM IgA <10% nel MM IgG3

Plts, deficit VIII; Deficit Prot C,S

polineuropatia

Soppressione Ig immunità cellulare

Cefalea, vertigini, parestesieSonnolenza, offuscamento visusSanguinamento, scompenso cardiaco

Trombofiliaemorragie

infezioni

GENESI DEI SINTOMI NEL MIELOMA

MIDOLLO

SOPPRESSIONE EMOPOIESI

ANEMIA LEUCOPENIA PIASTRINOPENIA

Invasione BM

DANNO RENALE

Riassorbimentoosseo

SINDROMEIPERCALCEMICA

LESIONI OSSEE

PR

OL

IFE

RA

ZIO

NE

PL

AS

MO

CIT

AR

IA CROLLI VERTEBRALI

Localizzazioni

Extra-midollari

Plasmocitoma extra-midollare

Invasione canalemidollare

paresi paresi

Dan

no

n

euro

log

icoD

ann

o

neu

rolo

gico

radicolopatiaradicolopatia

dolore

Sintomi

Dolore osseo Lesioni liticheFratture patologiche

Anemia / Cachessia, Difetti pst e coagulazione

Ipercalcemia e/o rene da mieloma

Ipercalcemia, Insufficienza renale

Calo Ig normali, riduzione CD4

Asteniaemorragie

Sintomi SNC

Poliuria/oliguria/anuria

Nausea e vomito

Infezioni

Paraplegia Compressione midollo spinale

Iperviscosità o ipercalcemia

Sintomi SNPCompressione nervi, amiloidosi,P olineuropathy, sensitiveO steosclerosyE ndocrinopatia M componentS kin changes

Genesi

POEMS syndrome (cytokines: IL2, TNF, IL6)

VALUTAZIONE DIAGNOSTICA NEL MIELOMA

Presenza e caratterizzazionedella paraproteina

Elettroforesi proteine serichecon immunofissazione

Dosaggio IgG IgA ed IgM

Proetinuria nelle 24 orericerca proteina di Bence Jonesimmunofissazione

Valutazione RX scheletro

Esami ematiciemocromoFunzionalità renale ed epaticaPCR- β2M, LDH, urati, calcemia

Aspirato midollare % PC, Citogenetica

Altri studi

Biopsia grasso periombelicale

Determinazione viscosità plasmatica

Ca++

poliuria

vomito

disidratazionedisidratazione

Riduzione filtrato glomerulare

acidosi tubulare renale

natriuresi

immobilizzazione del paziente

eccessivo riassorbimento

del calcio

Alterazioneeccitabilità neuromuscolare

Nausea, anoressia, vomitodolori addominali crampiformi stipsi, fino all’ileo dinamico debolezza muscolare profondaApatia, sonnolenza, sino al coma

Sintomi dadisidratazioneLoc ossee

Neopl secPTH-simili

URGENZA NEL MIELOMA: LA SINDROME IPERCALCEMICA

Ca++

poliuria

vomito

DisidratazioneDisidratazione

Riduzione filtrato glomerulare

acidosi tubulare renale

natriuresi

Localizzazioni ossee

Neopl secPTH-simili

INTERVENTI TERAPEUTICI

Steroidi se mieloma(desametazone

fino a 0,5 mg/kg)

Chemioterapiase forma sensibile

Idratazione: ad es 500 cc fisiologica

e poi 2-3 litri nelle 24 ore

Ripresa diuresi

Ripresa diuresi

EliminazioneCa attraverso urine

EliminazioneCa attraverso urine

furosemidefurosemide

Difo

sfon

ati

Quando sospettare amiloidosi AL• Dispnea, astenia, edemi, parestesie e perdita di peso• Cardiomiopatia infiltrativa• Albuminuria con o senza IRC• Neuropatia periferica• Epatomegalia di natura non definita• Sdr del tunnel carpale• Macroglossia• Ipotensione ortostatica• Perdita di peso con malassorbimento

Elettroforesi con immunofissazione (componente monoclonale catene leggere)Biopisa grasso periombelicale (o mucosa rettale)

STADIAZIONE DEL MIELOMA

STADIO 1: tutti i seguenti• Hb > 10 gr/dl• Ca++<12mg/dl• No lesioni litiche o plasmocitoma solitario o solo osteoporosi• IgG < 5 gr/dl• IgA < 3 gr/dl• proteinuria < 4 gr/24h

STADIO 3: uno o più dei seguenti• Hb < 8,5 gr/dl • Ca++>12mg/dl• Tre o più lesioni litiche, o lesioni gravi (frattura patologica)• IgG > 7 gr/dl• IgA < 5 gr/dl• proteinuria > 12 gr/24h

ST

AD

IO 2

: N

on

rie

ntr

ante

nel

lo s

tad

io 1

o 3

Massa tumorale <0,6X1012/m2

61 mesi

0,6-1,2X1012/m2

55 mesi

>1,2X1012/m2

30 mesi

A: crea <2B: crea >2

Sopravvivenza

M-GUS Mieloma smoldering

Mieloma MultiploLeucemia

plasmacellulare

Osservazione

Alchilantiantracicline

Regimi a piùfarmaci CT

Talidomide/lenalidomide

Auto BMTAllo BMT

desametazone

Terapie sperimentali

zolendronato

bortezomib

RT

MIELOMA MULTIPLO: INDICAZIONI AL TRATTAMENTO • sintomi (dolore osseo o lesioni ossee, sintomi sistemici, IRC o IRA, anemia)• stadio intermedio o avanzato• evoluzione

C alcemia R enal insufficiencyA nemiaB one lesions

Concetti di terapia di prima linea del mieloma: paziente < 65 anni

• Il contenimento dei sintomi e la riduzione della malattia non sono più sufficienti

• La remissione completa è l’obiettivo della terapia• Il desametazone ad alte dosi (40 mg/die per blocchi di 4

gg) è efficace • Le alte dosi di alchilante (melphalan) superano la

farmacoresistenza• Vincristina e antraciclinici sono di attività moderata• La talidomide è efficace (lenalidomide meglio?) • Bortezomib è efficace: aggiunto a thal e dexa migliora

efficacia e aumenta tox• I bifosfonati (zolendronato) riducono l’incidenza di eventi

ossei• EPO migliora anemia

Concetti di terapia del mieloma: il paziente < 65 anni

Thal + dexa +/- bortezomib (+/- zolendronato) seguito da

- TMO autologo al termine (doppio se si ottiene solo risposta parziale)- Thal come mantenimento in chi ha raggiunto < RC, poco tollerata- Presto dati a favore di mantenimento con lenalidomide vs placebo

Bortezomib + dexa +/-antraciclina liposomiale o talidomide

Lenalidomide + desametazone

RT in casi selezionati (lesioni litiche a rischio – lesioni vertebrali)

Trapianto allogenico in casi selezionati

Prima linea

Recidiva

Concetti di terapia del mieloma: il paziente > 65 anni

• Le alte dosi di alchilante (melphalan) non sono tollerate (max 70 anni!)

• La talidomide è meno efficace rispetto al giovane (tolleranza va attentamente valutata - TVP, neuropatia periferica, stipsi depressione, scompenso miocardico).

• La combinazione melphalan talidomide e prednisone è più efficace rispetto a MP

• Bortezomib efficace associato a melphalan e prednisone

• Lenalidomide + dexa è più efficace di dexa da solo. E’ meglio tollerata rispetto a talidomide (meno neuropatia, ma attenzione a citopenie e TVP)

• I bifosfonati (zolendronato) riducono l’incidenza di eventi ossei

• EPO migliora anemia in chi effettua trattamento antimieloma

Concetti di terapia del mieloma: il paziente > 65 anni

Melphalan + talidomide + steroide efficace e discretamente tollerato (con acido zolendronico)

Bortezomib + melphalan + steroide più efficace di MP e discretamente tollerato

Melphalan + prednisone nei pazienti molto fragili

Lenalidomide, associato a desametazone

Bortezomib associato a steroidi, MP, o antraciclina liposomiale In pazienti in buone condizioni

RT in casi selezionati (lesioni litiche a rischio – lesioni vertebrali)

Prima linea

Recidiva

Concetti di terapia del mieloma: effetti collaterali• Melphalan e steroidi: infezioni per soppressione midollare (neutropenia) e

immunosoppressione

• Bortezomib: neurotossicità sensitivo-motoria talora grave, piastrinopenia

• Talidomide: stipsi, sonnolenza, neurotossicità, trombosi venosa (TVP), attenzione alle presenza di IRC, scompenso cardiaco

• Lenalidomide: minore neurotossicità rispetto a talidomide, no stipsi e sonnolenza, TVP, astenia, tox ematologica, attenzione se presente IRC

• Desametazone ad alte dosi: immunosoppressione, diabete ipertensione

• Tutte le terapie, in particolare talidomide e lenalidomide con desametazone, di meno bortezomib, causano un aumento notevole delle trombosi venose profonde. La profilassi con ASA o, più spesso con TAO è necessaria

• Bortezomib non aumenta significativamente il rischio di TVP, ma predispone di più allo sviluppo d gravi neuropatie

Dati trial clinici derivano da una popolazione selezionata per età e condizioni generaliAttenzione a traslare i risultati automaticamente a tutti i pazienti

Overall survival (OS) from random assignment in the bortezomib, melphalan, and prednisone (VMP) and melphalan and prednisone (MP) arms in (A) the overall population (ITT analysis), and (B) only patients randomly assigned to VMP or MP who had received subsequent therapy by data cutoff for the present analysis.

Mateos et al J Clin Oncol 2010 28:2259-2266

Efficacia del bortezomibSURVIVAL IMPROVES WITH VMP VS MP (nell’anziano >65 aa)

43 Mos

68% at 3 yrs54% at 3yrs

Not reached