sistema immunitario

2

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L’immunità è la capacità di utilizzare le proprie difese per

contrastare gli agenti patogeni che, penetrando nel corpo,

potrebbero provocare malattie.

Nel corpo umano esistono due principali meccanismi di

difesa immunitaria:

1. l’immunità innata o aspecifica;

2. l’immunità adattativa (acquisita) o specifica.

L’immunità

4

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Questo tipo di difesa

comprende vari

meccanismi generici di

protezione che agiscono

allo stesso modo su tutti i

patogeni, impedendogli di

entrare e di diffondersi nel

corpo.

L’immunità innata o aspecifica

Le difese innate contro le infezioni comprendono barriere di superficie (esempio:la pelle), e difese di natura chimica e cellulare (diverse proteine e le cellule fagocitarie).

• Le difese immunitarie innate sono presenti ed attive nel nostro organismo molto prima di essere esposto ad agenti patogeni, come virus e batteri.

• Sono largamente non specifiche, cioè non distinguono un invasore dall’altro. Non è presente una memoria immunologica.

Difese immunitarie innate

6

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Fanno parte dell’immunità innata le difese esterne che

impediscono a organismi estranei di penetrare nel corpo.

Barriere di superficie

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Le difese interne si attivano quando i patogeni sono

riusciti a penetrare all’interno dei tessuti.

Difese aspecifiche chimiche, cellulari e

coordinate

7

lisozima

Proteina antibatterica presente nel muco, nella saliva e nelle lacrime..

difensineMolecole proteiche tossiche per molti microorganismi e virus, presenti nel muco e nei fagociti, probabilmente producono “fori” nelle membrane del patogeno uccidendolo.

sistema del complemento

sistema del complementoSono circa una trentina di proteine presenti nel sangue. I meccanismi d’azione, le diverse sequenze di reazioni biochimiche tra le proteine che portano ad una risposta difensiva, sono complesse.

Si osserva che le proteine si legano ai patogeni, permettendo ai fagociti di riconoscerle, stimolano la risposta infiammatoria e possono uccidere il microbo provocando la lise delle sue membrane esterne.

Nuovi virus

Cellula ospite 1

Produce interferone, ma viene uccisa dai virus

4Cellula ospite 2

È protetta dall’azione dei virus grazie all’interferone della cellula 1

2 Attivazione

dei geni per

l’interferone

mRNA

3

Molecole di interferone

DNA

1

Acido nucleico viraleLe proteine antivirali bloccano la riproduzione virale

L’interferone stimola la cellula ad attivare i geni delle

proteine antivirali

5

interferoniGli interferoni sono glicoproteine prodotte dalle cellule infettate dai virus che stimolano le cellule adiacenti ad attivare diversi tipi di difese per resistere a essi.

Batteri

fagociti

I fagociti sono cellule presenti nel sangue e nel sistema linfatico capaci di inglobare e distruggere gli agenti estranei.

Durante una infezioni i fagociti possono uscire dal sangue e penetrare nei tessuti infiammati.

Fagociti sono i granulociti neutrofili e i monociti, questi ultimi precursori dei macrofagi che circolano nel liquido interstiziale.

leucocita neutrofilo

leucocita neutrofilo

Neutrofilo vs. batterio

• http://www.youtube.com/watch?v=Da-ISAs-Gtw&feature=related

monocita

macrofago

Immune system Macrophages eating conidia Cells

• http://www.youtube.com/watch?v=IeDG72Jieeg&NR=1

Linfociti Natural Killer

Differentemente dai linfociti T citossici le cellule NK riconoscono come non-self le cellule con bassa espressione di MHC-I come le cellule tumorali, o quelle infettate da virus, inducendone la lisi (perforine).

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21

La risposta infiammatoria

Protagonisti della risposta infiammatoria sono:

Le cellule dei mastociti e dei basofili che producono istamina, una molecola che produce vasodilatazione, le proteine del complemento, i fagociti (prima neutrofili e poi monociti che si trasformano in macrofagi), le proteine citochine che segnalano all’encefalo di aumentare la temperatura causando la febbre, la fibrina ed i fattori di coagulazione.

SpilloSuperficie dell’epidermide

Batteri

Segnali chimici

Globulo bianco

1 Danno al tessuto; liberazione di segnali chimici quali l’istamina

2 Aumento della permeabilità e dilatazione dei vasi sanguigni locali; passaggio dei fagociti verso la regione lesa

3 I fagociti eliminano i batteri e ciò che rimane delle cellule danneggiate; il tessuto si rimargina

Gonfiore

Accumulo di fagociti e di liquido interstiziale nell’area infiammata

Fagociti

Vaso sanguigno

La risposta infiammatoria mette in moto i meccanismi di difesa non specifica.

La risposta infiammatoria costituisce il nostro principale sistema di difesa innato ed è innescata da qualsiasi danno ai tessuti. I principali effetti della risposta infiammatoria sono quelli di disinfettare e di ripulire il tessuto lesionato e prevenire l’estendersi dell’infezione ai tessuti circostanti.

Protagonisti della risposta infiammatoria sono:

Le cellule dei mastociti e dei basofili che producono istamina, una molecola che produce vasodilatazione, le proteine del complemento, i fagociti (prima neutrofili e poi monociti che si trasformano in macrofagi), le proteine citochine che segnalano all’encefalo di aumentare la temperatura causando la febbre, la fibrina ed i fattori di coagulazione.

Tonsille

Linfonodi

Dotto linfatico destro, che si immette nella vena succlavia destra

Timo

Dotto toracico

Midollo osseo Vasi linfatici

Milza

Dotto toracico, che si immette nella vena succlavia sinistra

Linfonodo

Valvola

Vaso linfatico

Capillare sanguigno

Cellule tissutali

Liquido interstiziale

Capillare linfatico

Adenoidi

Appendice

Aggregati di linfociti e macrofagi

sistema linfatico

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Il sistema linfatico è costituito da:

• una rete di vasi entro cui

scorre la linfa;

• i linfonodi;

• organi linfatici

primari (timo e midollo

osseo);

• organi linfatici

secondari (milza,

tonsille e placche

di Peyer).

Il sistema linfatico

sistema linfaticoIl sistema linfatico consente alla linfa di fluire nei tessuti corporei, prima di riversarsi nelle vene succlavie toraciche.

Parallelo al sistema cardiocircolatorio, il sistema linfatico trasporta i grassi assorbiti nell’intestino, regola il livello di fluidi interstiziali nei nostri tessuti ed è anche parte integrante del sistema di difesa del nostro organismo.

Il sistema linfatico è costituito da un articolato sistema di vasi, ove scorre la linfa, e di organi come i linfonodi e il timo dove maturano i linfociti prodotti dal midollo osseo. Nei linfonodi inoltre la linfa viene filtrata, e distrutte le cellule danneggiate o tumorali.

linfonodo

linfocita

timo

vasi linfatici

nematode Wuchereria bancrofti

elefantiasi

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/19/Filariasis_01.png

La linfa, di colore trasparente o lattescente a seconda dei casi, deriva direttamente dal sangue ed ha una composizione ad esso molto simile, però particolarmente ricca di lipidi, molto ricca di globuli bianchi e poverissima di quelli rossi.

La milza è un organo linfoide secondario. È di forma grossolanamente ovoidale, di colore rosso scuro,lei cui dimensioni variano in base quantità di sangue. La milza presenta una doppia funzione: è implicato come i linfonodi nella risposta immunitaria, sia un "filtro" in grado di eliminare gli eritrociti e le piastrine.

– L’ immunità adattativa o specifica e si sviluppa a pieno solo in seguito all’esposizione a sostanze estranee chiamate antigeni.

– Quando entra in contatto con un antigene, il sistema immunitario risponde con un incremento del numero di cellule che attaccano direttamente gli invasori o che producono le proteine di difesa chiamate anticorpi.

difese immunitarie adattative (acquisite) o specifiche

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38

L’immunità adattativa o specifica

L’immunità specifica agisce contro un bersaglio ben

definito con un’azione lenta e precisa che comprende tre

passaggi:

1. riconoscimento;

2. risposta mirata;

3. memoria.

Modello tridimensionale di

anticorpo

antigene

Un antigene è una molecola o un microorganismo capace di provocare una risposta immunitaria specifica.

La risposta immunitaria inizia quando uno specifico antigene si lega e viene riconosciuto da uno specifico recettore antigenico presente su un linfocita.

Caratteristiche della risposta immunitaria adattativa

• DISCRIMINAZIONE del self dal non-self : il sistema immunitario è capaci di riconoscere, rispondere ed eliminare antigeni estranei (non-self) senza reagire contro gli antigeni del proprio stesso organismo (self). Quest’ultimo fenomeno prende il nome di "tolleranza".

linfocita

L’immunità adattativa è mediata

dai linfociti B e T,

che sono in grado di distinguere

tra self e non self grazie a

recettori antigenici specifici

presenti sulle loro membrane.

Esistono due tipi di risposte

immunitarie:

42

I linfociti

Linfociti T (arancio) e

cellule

infettate da virus (rosa).

• la risposta umorale (linfociti B e produzione anticorpi)

• la risposta cellulare (linfociti T)

Midollo osseo Timo

Cellule staminali

Linfociti immaturi

Linfociti B

Immunità umorale

Per via sanguigna

Recettori antigenici

Per via sanguigna

Linfociti T

Immunità mediata da cellule

Linfonodi, milza e altri organi linfatici

Processo finale di maturazione dei linfociti B e T in un organo linfatico

Altre parti del sistema linfatico

• Alcuni linfociti immaturi continuano a svilupparsi nel midollo osseo e si specializzano diventando linfociti B.

• Altri passano dal midollo osseo al timo dove si specializzano, diventando linfociti T.

recettori antigenici

I recettori antigenici presenti sulla membrana dei linfociti sono degli anticorpi legati alla membrana.

anticorpo

Gli antigeni sono riconosciuti dagli anticorpi

Catena leggera

Catena pesante

CC

Siti di legame per l’antigene

Ogni diverso anticorpo ha dei siti di legame specifico per un tipo di antigene, cioè una regione responsabile della funzione di riconoscimento e di legame.

antigeni - anticorpi

In una descrizione più dettagliata del riconoscimento antigene-anticorpo, si osserva che gli anticorpi riconoscono specificatamente non tutto l’antigene, ma determinate regioni, i determinanti antigenici, presenti sulla superficie di un antigene. Un antigene può presentarne diversi, ognuno riconosciuto da un diverso anticorpo.

Molecole di anticorpo A

Siti di legame per l’antigene

Antigene

Determinanti antigenici

Molecola di anticorpo B

Caratteristiche della risposta immunitaria adattativa

• SPECIFICITA’ : ogni diverso linfocita presenta, sulla sua superficie, centinaia di migliaia di recettori antigenici di un solo tipo ovvero che riconoscono un solo determinante antigenico dell’antigene che provoca la risposta immunitaria.

Caratteristiche della risposta immunitaria adattativa

• DIVERSITA’ : ogni individuo possiede un "repertorio linfocitario" costituito da un numero molto elevato di linfociti per discriminare tra miliardi di diversi determinanti antigenici.

Quindi riassumendo ogni individuo possiede un enorme numero di linfociti B e T diversi (forse nell’ordine dei miliardi di tipi differenti), un numero sufficiente per riconoscere e attaccare praticamente tutti i tipi di antigeni che potremmo mai incontrare.

Questa varietà è determinata

geneticamente, attraverso

mutazioni e arrangiamenti che si

verificano durante la maturazione

dei linfociti.

E’ un processo di tipo “evolutivo”

(produzione di un numero enorme

di possibilità e successiva

selezione), non esclusivo del

sistema immunitario, ma anche

dello sviluppo del sistema

nervoso.

selezione clonale

Solo i linfociti selezionati e attivati dagli antigeni danno origine a un clone di cellule che innesca la risposta immunitaria.

– Una volta all’interno del corpo, un determinante antigenico di un particolare antigene attiva solo quel piccolissimo numero di linfociti che possiede il recettore antigenico specifico.

– In seguito all’attivazione, i linfociti attivati proliferano formando una popolazione di cellule geneticamente identiche (un clone) adatte per combattere quel determinato antigene.

– Nelle risposta immunitaria primaria, la selezione clonane sviluppa cellule effettrici e cellule della memoria in grado di garantire un’immunità per tutta la vita.

– Nella risposta immunitaria secondaria, le cellule della memoria sono attivate da una seconda esposizione allo stesso antigene che induce una

risposta più energica e veloce.

• Gli anticorpi sono le «armi» dell’immunità umorale

– I linfociti B sono le cellule coinvolte nell’immunità umorale.

– Le plasmacellule, cioè le cellule effettrici prodotte per selezione clonale, fabbricano e secernono gli anticorpi, le proteine che hanno la funzione di «armi» molecolari di difesa.

L’immunità umorale

Risposta immunitaria primaria

Linfociti B con recettori antigenici diversi

Crescita, divisione e differenziamento di un linfocita

Molecole di anticorpi

Plasmacellule che producono anticorpi

Reticolo endoplasmatico

Cellule della memoria

Recettore antigenico (anticorpo sulla superficie cellulare)

Molecole di antigeni

2

Prima esposizione all’antigene 3

4

1

5

Molecole di antigene

6Seconda esposizione allo stesso antigene

Molecole di anticorpi

Reticolo endoplasmatico

Plasmacellule che producono anticorpi Cellule della memoria

Risposta immunitaria secondaria

Attivazione, selezione clonale e risposta immunitaria di tipo umorale primaria e secondaria:

Primo clone

plasmacellula

Quando un organismo viene esposto a un antigene verso

cui ha già sviluppato degli anticorpi si attiva la risposta

secondaria che è molto più rapida e intensa della risposta

primaria.

La risposta secondaria

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La risposta umorale contrasta virus e batteri presenti nei

liquidi corporei, ed è mediata dai linfociti B responsabili della

risposta primaria articolata nei seguenti passaggi:

• contatto antigene lifocita B;

• selezione clonale;

• produzione di plasmacellule;

• produzione di anticorpi specifici;

• generazione della memoria.

Una plasmacellula

La risposta immunitaria umorale

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In risposta all’antigene, il

linfocita prolifera per

selezione clonale e

produce una memoria

immunologica.

Un linfocita attivato produce

due tipi di cellule figlie:

• le cellule effettrici o

plasmacellule;

• le cellule della memoria.

La produzione della memoria

Caratteristiche della risposta immunitaria adattativa

• MEMORIA : il sistema immunitario risponde ad un particolare antigene estraneo in maniera più efficace quando è già entrato in contatto con tale antigene una prima volta. Le risposte immunitarie secondarie sono più rapide e più intense.

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Gli anticorpi sono proteine

dette immunoglobuline,

presentano quattro catene

peptidiche e hanno quattro

modalità di azione:

1.neutralizzazione;

2.agglutinazione;

3.precipitazione;

4.fissazione.

Funzione degli anticorpi

Neutralizazione Agglutinazione di cellule

Precipitazione di antigeni in soluzione

Fissazione del complemento

Lisi della cellulaFagocitosi

Virus

Batterio

Batteri

Molecole di antigeni

Molecole del complemento

Cellula estranea Foro

Macrofago

Favoriscono la Porta alla

• Gli anticorpi individuano quali antigeni devono essere distrutti attraverso diversi meccanismi:

Il legame tra anticorpi e antigeni inattiva gli antigeni tramite

– Gli anticorpi monoclonali sono particolarmente utili nelle diagnosi medica.

– Con gli anticorpi monoclonali sono anche stati ottenuti risultati incoraggianti nel trattamento di diverse malattie, incluso il cancro.

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La risposta cellulare contrasta qualsiasi fattore alteri una

cellula rendendola anomala, ed è mediata da due tipi di

linfociti T: i linfociti T helper e i linfociti T citotossici.

La risposta immunitaria cellulare

linfociti T citotossici e helper

Linfocita T citotossico:

Riconoscono le cellule infettate da virus o mutate e le uccidono provocandone la lisi.

Linfocita T helper:

Svolgono molteplici funzioni nella risposta immunitaria, coadiuvando l’attività dei linfociti T citotossici e delle cellule APC e stimolando i linfociti B a produrre anticorpi.

– Tutto il sistema immunitario mediato da cellule e gran parte di quello umorale dipendono dalla precisa interazione tra le cellule APC (cellula presentante l’antigene) e i linfociti T helper.

– I linfociti T helper riconoscono e si legano al complesso self-non self esposto sulla superficie di una cellula APC.

recettori linfociti T

I recettori dei linfociti T non si legano ad un determinante antigenico, ma ad un complesso formato da un frammento dell’antigene ed un molecola MHC presente sulla superficie di una cellula.

Anche i linfociti T posseggono specifici recettori sulla superficie, ma con conformazione diversa da quella dei recettori antigenici dei linfociti B.

Fingerprint (discriminazione)

• Il sistema immunitario si basa sulle nostre «impronte» molecolari

– La capacità del sistema immunitario di riconoscere le molecole appartenenti al proprio organismo, ossia di distinguere il self dal non self, permette di combattere molecole estranee senza danneggiare le proprie.

– Le cellule di ogni persona hanno sulla membrana particolari glicoproteine self (le MHC) che costituiscono le impronte molecolari (fingerprint) e contrassegnano le cellule del corpo rendendole inattaccabili dai propri linfociti.

73

Distinguere il self dal non self

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Le proteine MHCLe MHC Major Histocompatibility Complex, complesso

maggiore di istocompatibilità, sono proteine che marcano le

cellule e permettono di identificare il self dal non-self (sono

chiamate anche antigeni umani leucocitari HLA).

Le glicoproteine MHC presentano gli antigeni

(o loro frammenti) ai linfociti T.

MHC classe I e II

MHC classe I

• Le MHC di classe I sono presenti in tutte le cellule nucleate, e presentano un frammento di antigene ad un linfocita T citotossico.

• Se l’antigene presentato è self non accade nulla (tolleranza).

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Se l’antigene presentato è non self (ad esempio pezzetti di virus, o proteine mutate) i linfociti T citotossici si attivano, sia uccidendo la cellula che li ha attivati. e moltiplicandosi (selezione clonale) per uccidere le altre che presentano un complesso MHC I-antigene non self simile.

Cellula infetta o mutata

I linfociti T citotossici uccidono le cellule infette:

linfociti T citotossici

• I linfociti T citotossici possono difendere l’organismo dai tumori maligni nello stesso modo in cui lo difendono dai microbi.

MHC classe II

• Le MHC di classe II si trovano principalmente in quelle cellule del sistema immunitario (prevalentemente linfociti B e macrofagi) che possono diventare cellule APC .

• Le cellule APC presentano gli antigeni ai Linfociti Helper, e se l’antigene è non-self, si scatena la risposta immunitaria, sia umorale che mediata da cellelu.

83

Le cellule APC (cellule presentanti l’antigene, ad esempio un macrofago), grazie alle proteine MCH di classe II presenti in superficie che le caratterizzano, “presentano” pezzetti dell’antigene ad uno specifico linfocita T helper.

– Lo specifico linfocita T helper a sua andrà ad attivare le altre cellule del sistema immunitario, specifici linfociti T citotossici e specifici i linfociti B.

– La specificità è sempre relativa all’antigene che scatena la reazione immunitaria.

Microbo

Macrofago

Antigene prodotto dal microbo non self

1

Proteina self (proteina MHCdi classe II)

23

4

5 6

7

Cellula APCInterleuchina-1 (partecipa

all’azione del linfocita T helper)

Linfocita T helper

Interleuchina-2 partecipa all’attivazione di altri linfociti T e B

Interleuchina-2 partecipa all’attivazione di altri linfociti T e B

Immunità umorale (secrezione di anticorpi da parte delle plasmacellule)

Linfocita T citotossico

Immunità mediata da cellule (attacca le cellule infette)

Sito di legame per l’antigene

Sito di legame per la proteina self

Linfocita BComplesso self-non self

Recettore del linfocita T

interleuchina 2

L’AIDS distrugge i linfociti T helper lasciando il corpo privo di difese

iI virus dell’AIDS può eliminare i linfociti T helperdell’organismo compromettendo drasticamente la sua capacità di combattere le infezioni.

Sia nei meccanismi che coinvolgono i linfociti B che per i meccanismi che coinvogono i linfociti B, valgono le caratteristiche della discriminazione, specificità, diversità e della memoria, in generale quindi della selezione clonale.

Così come esistono miliardi di diversi Linfociti B, lo stesso si osserva per i linfociti T, e vengono attivati solo quelli in grado di legarsi ad uno specifico complesso MHC-non self.

Risposta

immunitaria

umorale e

cellulare

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immunità attiva e passiva

– L’immunità attiva, cioè le resistenza a uno specifico invasore, viene solitamente acquisita dopo un’infezione naturale, ma può essere innescata con una procedura medica, nota come vaccinazione. In entrambi i casi il nostro sistema immunitario ha prodotto gli appositi anticorpi.

– È anche possibile sviluppare un’immunità passiva (per esempio acquisendo anticorpi attraverso il latte materno o da un siero contenente anticorpi specifici).

91

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L’immunità attiva la si può acquisire con una procedura

medica conosciuta come vaccinazione.

Il vaccino è generalmente un patogeno trattato in modo

da essere inoffensivo, o una parte di esso, in modo che

gli antigeni scatenino una risposta primaria e si

producano le cellule della memoria.

Quindi dopo una vaccinazione nel caso di infezione da

parte del patogeno attivo si scatena direttamente una

risposta secondaria, ottenendo così una maggiore o

totale protezione dalla malattia.

La vaccinazione

92

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L’immunità attiva può essere

acquisita naturalmente

oppure artificialmente

attraverso i vaccini, che

possono essere di vari tipi:

• vaccini attenuati;

• vaccini uccisi;

• vaccini a subunità;

• vaccini ricombinanti.

La vaccinazione

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Se il sistema immunitario non funziona si osservano:

• reazioni allergiche

(ipersensibilità immediata

e ritardata);

• immunodeficienza

primaria;

• malattie autoimmuni.

Quando l’immunità non funziona

– Le malattie autoimmuni insorgono quando il sistema immunitario «fa confusione» e reagisce contro le molecole del proprio corpo.

– Le persone affette da malattie da immunodeficienza sono prive di uno o più componenti del sistema immunitario.

– Un lieve indebolimento del sistema immunitario può derivare anche da stress fisici ed emotivi.

– Le allergie sono causate da una sensibilità anomala ad antigeni presenti nel nostro ambiente, chiamati allergeni.

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AIDS: una malattia da deficit immunitario

Linfocita B (plasmacellua)

Determinante antigenico

1 Allergene (granulo pollinico)

2 I linfociti B producono anticorpi

3 Gli anticorpi si attaccano al mastocita

Sensibilizzazione: esposizione iniziale all’allergene

Mastocita

Istamina

4 L’allergene si lega agli anticorpi del mastocita

5 Viene liberata istamina che causa i sintomi dell’allergia

Successiva esposizione allo stesso allergene

Le due fasi di una reazione allergica:

mastociti

• Negli ultimi decenni e in numerose nazioni del mondo si è registrato un aumento notevole delle malattie allergiche (sia cutanee, che respiratorie). Secondo l’OMS, l’incremento dell’asma a livello mondiale è pari al 50% per ogni decade. Nell’Europa Occidentale il numero di persone asmatiche è raddoppiato nel giro di un decennio. L’incidenza della rinite allergica è aumentata di 7 volte in 25 anni, mentre quella delle allergie cutanee è aumentata dal 3% degli anni ’60 al 10% degli anni '90. Sta di fatto che le nuove generazioni sono sempre più colpite da forme allergiche. Nel nostro Paese il 15% dei bambini in età prescolare è affetto da dermatite allergica e il 2% presenta gravi allergie alimentari. Il 10% di quelli che vanno a scuola ha l’asma, mentre il 20-25% degli adolescenti soffre di rinite allergica (Format 2006, Verona).Una parte delle allergie sono motivate da una predisposizione genetica, che comunque cambia molto poco nel tempo e non può spiegare questa recente epidemia. Le altre cause sono da ricercarsi nell’ambiente, nello stile di vita, nell’alimentazione e nell’abuso di farmaci.Una delle cause dell’aumento delle allergie, verificatosi soprattutto nel mondo occidentalizzato, è forse l’eccesso di igiene. Secondo i promotori dell’Ipotesi Igienica, cruciale sarebbe il contatto con i microbi nei primi mesi di vita del bambino. Tuttavia, non è solo un problema legato alla riduzione delle infezioni , ma ad un più ampio rapporto col mondo microbico che coinvolge diversi livelli di contatto (alimentare, ambientale, ecc.) e che varia sia da un punto di vista qualitativo sia quantitativo.