Microbiota eCarcinogenesi

Dott.ssaLuciaAuriemma

Stimati373.000nuovicasi•194.000negliuomini•178.000nelledonne•2.000casiinpiùtragliuominirispettoal•1.000casiinpiùtraledonnerispettoal20172017

•Ognigiorno1.000nuovediagnosi178.232decessi(ISTAT2015)•99.050negliuomini•79.182nelledonne•Il34%negliuominiedil25%nelledonnedellecausedimorte•Ognigiorno485decessipertumore

Processochetrasformacellulenormaliincellulecancerosechesisottraggonoaifisiologici

meccanismidicontrolloconrotturadell’equilibriotraproliferazioneeapoptosi

Lecelluleassumonocapacitàreplicativaillimitataeindipendente

Carcinogenesi

Studidisequenziamentometagenomicohannoevidenziatoun’associazionetraalteratacomposizionedelmicrobiotaeneoplasiemaligne.

Studisutopiprivatidelmicrobiotaintestinale,dopotrattamentoantibiotico,hannoevidenziatolosviluppodiunminornumeroditumorisiaspontaneicheindottida

sostanzecancerogene.

(Nat.Rev.Cancer2013Nov.;13(11):800-812

Nonvièalmomentoalcunaevidenzadirettachelealterazionidelmicrobiotaumanosianoresponsabilidell’avviodelprocessoneoplastico.

Tuttaviavienericonosciutochel’alterazionedelmicrobiota,insiemeafattoriambientalieadunospiteepigeneticamente/geneticamentevulnerabile,hannounruolonelprocessodellacarcinogenesi.

Gut2019May

Alteratapermeabilitàdellabarrieraintestinale:RotturagiunzionistretteAlterazionifilmdimuco

Traslocazionedeibatteriattraversoepiteliodellamucosa

Imacrofagiriconosconoibatteriattraverso

illegameTL-MAMP

Attivazionedisegnaliinfiammatori:aumentocitochineproinfiammatorieTNF-alfaIL-6IL-10TGFBETAAttivazionediNF-KBedellatrascrizionediSTAT3InibizioneapoptosieiperproliferazionecellulareAttivazioneimmunitàinnataedadattiva.

MeccanismidiCarcinogenesi

ProduzionediROSeRNS Genotossicitàbatterica:tossine(colibactina)eidrogenosolforato

DannoDNA

Infiammazionecronica

CancroMutazionigenetiche

esempio:1°evento

Modificazioniepigenetiche

Mutazionigenetichesomatiche

spontaneeocausatedaagentiinternioesterni

all’organismoMutazionigenetiche

ereditarie

Oncogeni Oncosoppressori Geniriparatori

CarcinogenesiModificazionidell’espressione

genica:reazionidiacetilazione,

metilazioneefosforilazione

miRNApiccolemolecolenoncodificanti

Regolanol’espressionegenicaposttrascrizionale

InterferisconoconRNAmessaggero

Carcinomagastrico

HelicobacterPyloriCancerogenodiclasseI(OMS)BatterioGramnegativoFormaabastoncelloricurvoFlagellimultiplida2a6adunodeipoliTrasmissioneoro-fecaleeoro-orale

Fattoridivirulenza

Motilità

Proteinedimembranadiadesione

UreasiUrea:ammoniacaeanidridecarbonica

AumentoPHgastrico

PositivitàaCagAeVacA

Fattoridirischio

concausali

Epocadiinfezione

Eccessivoconsumodisale

VacAalteraenzimicheregolanopassaggiodiNA+

EccessivoconsumocarnitrasformateEccessivaproduzionedinitrosammine

InfezioneHP

Infiammazionecronica

Gastritecronica

Metaplasiaintestinale

Displasia

AdenocarcinomaPazienticonmetaplasiaintestinaleecarcinomagastricoditipointestinaleèstataevidenziatemutazionedelgenep53

Settimane

Mesi

Anni

Decadi

CancroColonRetto

CancrodelColonRetto

FattoridirischioMalattieereditarie(5-6%)

MalattiadiLynchPoliposiadenomatosafamiliare

Stilidivita

Eta>50anni

IBDRettocoliteulcerosaMorbodiCrhon

Metodidisequenziamentodel’rRNA16hannoevidenziatoundifferentemicrobiotaneipazienticonCCRrispettoasoggettisani.

CancroColonRetto

FusobacteriumNucleatumBacteroidesFragilisE.Colipks+

ProteinadiadesionechedanneggialegiunzionicellulariAttivazionediprocessiinfiammatoriecrescitacellulare

Fap2Inibiscel’attivitàcitotossicadeiNKelinfocitiTperlegameaspecificirecettoriInduzioneapoptosideilinfocitiT

FadA

Fusobacteriumnucleatum

Batteriogram-negativoRisiedeprincipalmentenellacavitàoraleumanaSvolgeunruolosignificativonellosviluppodellamalattiaparodontaleegengiviteLasuapresenzanelCCRèassociataaprognosisfavorevole

JCancer2018;9(9):1652-1659.

BacteroidesFragilis

BatterioanaerobicogramnegativoProduttorediBFTtossinaingradodiridurre

apoptosiepromuovereproliferazionecellulare

EscherichiaColi

IceppicorrelatiaCCRsonoquelliproduttoridiColibactina:genotossinachecausarotturadeldoppiofilamentoDNA

IntJMolSci.2017Jan;18(1):197

CancroPancreas

Rappresentalaquartacausadimortenelsessofemminile(7%)Sestanelsessomaschile(5%)

LineeguidaAIOM2018

NeoplasiaaprognosiinfaustaSopravvivenzaa5anni8,1%;a10annidel3%

Fattoridirischio

Fattoridietetici

Stilidivita

Patologied’organo

Malattiegenetiche

Ilfumoaumentailrischiodi2-3volte

Riduzioneattivitàfisica

Dietariccaingrassisaturi

Obesità

Alcool

Poverainfruttaeverdura

Pancreatitecronica

SindromediPeutz-JeghersSindromefamiliareconneviatipicimultipliemelanomaSindromediLynch

Unlavorodirevisionedellaletteraturadel2017haevidenziatounarelazionetracarcinomapancreatico,microbiotaoralee

malattiaparodontale.PresenzadipatogenioraliPorphyromonasgingivaliseA.

actinomicetemcomitans

WorldJGastrenterol.2017Mars;23(10):1899-1908

Glistudisull’associazionetraH.P.ecarcinomapancreaticosonocontroversipoichèimeccanismicarcinogeneticinon

sonoancorachiari

WorldJGastrointestinalPathophysiol.2014

Epatocarcinoma

DatiAIOM-AIRTUM201812.800nuovicasiIncidenza3%Rapportouominidonnedi2:1

Fattoridirischio

VirusepatiteBeC

Steatosiepaticaalcolicaenonalcolica

ObesitàDiabetemellito

Malattieereditarie:-Emocromatosi

-Deficitdialfa1antitripsina

Attraversoilsangueportaleilfegatoricevenutrienti,maanchemetabolitirilasciatidalmicrobiotaintestinaleinrelazioneallapermeabilitàdellaparete

Organoriccodimacrofagi,linfociti,NK,celluledendritiche.RispondeastimoligeneratidaMAMP

ProduzionediLPSdabatterigramnegativiattivaTLR4

ProduzioneIL6IL1TNFalfa1ROS

Inibizioneapoptosieaumentoproliferazionecellulare

Epatocarcinoma NeoplasiaJuly2018pp721-723

GRAZIE PER L’ATTENZIONE