Lupus Eritematoso Lupus Eritematoso SistemicoSistemicoJuan Camilo Ricaurte CiroResidente Medicina Interna

LESLESEnfermedad autoinmuneProducción de anticuerposInflamatoriaCrónicaMultisistémica (Renal)Etiología aún desconocida

LES / EpidemiologíaLES / EpidemiologíaDistribución universalIncidencia: 2.0 a 7.6

casos/100,000 hab/añoPrevalencia: 12.5 a 50.8

casos/100,000 habRelación mujer/varón: 6-10:1Prevalencia en población general:

1/2000

LES / EpidemiologíaLES / Epidemiología3 a 6 veces más frecuente en

negros2 a 5 veces más fte en

orientales?Edad inicio: 15-40 años, x: 28

añosSexo: Fem 90%

EtiologíaEtiología

Multifactorial

Factores genéticosAmbientalesHormonales

Factores genéticosFactores genéticosInteracción entre múltiples genes

determina la gran complejidad clínica del LES

10% pacientes con LES tienen familiar con LES

> concordancia en gemelos monocigotos

40% ptes con deficiencia de C2 LES

Haplotipo B8, DR2, DR3

LES / Factores LES / Factores ambientalesambientalesRadiaciones UVA y UVBTóxicos (aminas aromáticas,

hidracinas)Dieta (L-canavanina/alfalfa para

ANAs)Fármacos (p.ej. Hidralazina,

procainamida)

Factores hormonales / LESFactores hormonales / LESLES > frecuente en mujeresLES

◦alfa-hidroxiestrona de prolactina dehidroepiandrosteronaExacerbación del LES con

anticonceptivos

Proporción mujeres/hombres en Proporción mujeres/hombres en Lupus Eritematoso Generalizado. Lupus Eritematoso Generalizado.

Edadpresentación

No. mujeres No. hombres F:M ratio

0 – 910-19

39220

1939

2.05.6

20-2930-39

369298

4937

7.58.0

40-4950-59

18398

3525

5.23.9

60+Total

581265

25229

2.35.5

Masi & Kaslow Arthritis & Rheum 1978;21:480-

LUPUS ERITEMATOSO LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICOSISTÉMICO

HORMONALES

GENETICOS AMBIENTALES

MEDICAMENTOS

LES / Cuadro clínicoLES / Cuadro clínicoNo existe cuadro clínico

característicoGran diversidad de síntomas y

signosPuede iniciar de manera

inespecífica: fiebre, astenia, anorexia y pérdida de peso

Intervalo entre el inicio de la sintomatología y el diagnóstico de LES: 6 meses a 5 años

LES / Manifestaciones LES / Manifestaciones cutáneascutáneasAgudo

◦ Lesiones específicas: 30 a 90% de casos◦ Erupción en “alas de mariposa”: 40% casos◦ Exantema generalizado

Lupus eritematoso cutáneo subagudo: ◦ anular con borde activo o psorasiforme

Crónico◦ Lupus discoide: crónica, deja cicatriz, única

ó múltiple, frecuente en cara y pabellón auricular

◦ Paniculitis lupica

Eritema malarRespeta el surco nasogeniano

Lupus cutáneo agudoLupus cutáneo agudo

Eritema anular poli cíclico

Lupus cutáneo SubagudoLupus cutáneo Subagudo

Lupus cutáneo crónicoLupus cutáneo crónico

Paniculitis lupica

Lupus discoideParches eritematosos sobreelevados con escamas queratósicas, cicatrices atróficas

LES/Manifestaciones LES/Manifestaciones cutáneascutáneasLesiones inespecíficas: Telangiectasias periungueales,

lesiones purpúricas, urticariaUlceras orales/nasales en 25%

casosFenómeno de Raynaud: 30%AlopeciaFotosensibilidad

LES / Manifestaciones LES / Manifestaciones músculo-esqueléticasmúsculo-esqueléticasArtralgias/artritis: 90% casos

Manifestación inicial◦ Artritis es no EROSIVA

MialgiasArtropatía de Jaccoud en 10% casosFactores de riesgo para osteonecrosis: Corticoesteroides, vasculitis,

Raynaud, hiperlipidemia, antifosfolípidos

Artropatía de JaccoudArtropatía de Jaccoud

Deformidad severa Reversible al inicioArticulaciones de manos y pies

◦ desviación cubital ◦ hiperextensión de las interfalángicas◦ boutonnière, cuello de cisne◦ flexión de las articulaciones MTF (4º y 5º

dedo) Rx normal cuando se reducen de forma pasiva

Densidad ósea, en general, normal sin erosiones marginales

LES / NefropatíaLES / Nefropatía

Frecuencia afección renal clínica: 50%Frecuencia en estudios de necropsias

con estudio de inmunofluorescencia y microscopía electrónica: 90%

Supervivencia pacientes con nefropatía y Tx:

5 años: 92% 10 años: 72% 20 años: 52%

Clasificación de la OMSClasificación de la OMSNefropatía lúpicaNefropatía lúpica

Clasificación de la OMSClasificación de la OMSNefropatía lúpicaNefropatía lúpica

Indices histológicos de Indices histológicos de actividad y cronicidad / actividad y cronicidad / Nefritis lúpicaNefritis lúpica

Indice de actividad1. Lesiones glomerulares: Proliferación celular Necrosis fibrinoide/cariorrexis Trombos hialinos Semilunas celulares Infiltración por leucocitos2. Lesiones tubulointersticiales: Infiltración de células mononucleares (Límites 0-24)

Indices histológicos de Indices histológicos de actividad y cronicidad / actividad y cronicidad / Nefritis lúpicaNefritis lúpica

Indice de cronicidad1. Lesiones glomerulares: Glomérulos esclerosados Semilunas fibrosas2. Lesiones tubulointersticiales: Atrofia tubular Fibrosis intersticial (Límites 0-12)

GMN Proliferativa Difusa GMN Proliferativa Difusa Tipo IVTipo IVEs la 2 forma mas frecuente (30%) y

graveProteinuria variable / síndrome nefróticoHematuriaInsuficiencia renalHipertensión arterialAnticuerpos anti DNAnDisminución de C3 y C4

Nefropatía lúpicaNefropatía lúpica

Además de los glomérulos, se pueden afectar las otras estructuras renales:

Vasos: trombosis glomerular, vasculitis necrosante, arteriosclerosis

Túbulos e intersticio renal: nefritis tubulo-intersticial

Nefropatía Lúpica Nefropatía Lúpica Predictores de mala Predictores de mala evolución evolución Creatinina sérica anormalEdad avanzadaProteinuria marcadaHipoalbuminemiaHipertensión arterialBiopsia renal: actividad intensa y

cronicidadAnticuerpos antifosfolípidos

LES / NeuropsiquiátricoLES / NeuropsiquiátricoManifestaciones neurológicasCentralesMeningitis asépticaEnfermedad cerebrovascularSíndrome desmielinizanteCefaleaTrastorno del movimiento (corea)MielopatíaCrisis convulsivasEstado confusional agudoTrastorno cognitivo

LES / NeuropsiquiátricoLES / NeuropsiquiátricoPeriféricasPolirradiculoneuropatía

desmielinizante agudaDisfunción autonómica periféricaMononeuropatía/PolineuropatíaNeuropatía cranealPlexopatíaMiastenia Gravis

LES / NeuropsiquiátricoLES / Neuropsiquiátrico

Manifestaciones psiquiátricasTrastorno por ansiedadTrastorno del estado de ánimoPsicosis

Manifestaciones Manifestaciones neurológicasneurológicasCefalea: manifestación

neurológica mas frecuente (prevalencia: 10-68%)

Epilepsia: Prevalencia 7-35%Fármacos antiepilépticos: lupus

por drogasMielopatía: mal pronósticoCorea: infrecuente, relacionada

con anticuerpos antifosfolípidosMeningitis aséptica: LES, fármacos

Enfermedad Enfermedad cerebrovascularcerebrovascular

Mecanismos patogénicosVasculitis cerebralAteroesclerosis aceleradaCardioembolismoCoagulopatía (incluyendo S.

antifosfolípido)Disección arterial cervical

LES/ Manifestaciones LES/ Manifestaciones cardiacascardiacasPericarditisMiocarditisEndocarditisValvulitisArritmias: bloqueo A-VVascular: vasculitis y trombosisHipertensión arterial pulmonarHipertensión sistémicaAteroesclerosis acelerada

LES/ Afección aparato LES/ Afección aparato respiratoriorespiratorio

Enfermedad pleural Pleuritis con/sin derrame: la mas frecuente NeumotóraxEnfermedad parenquimatosa pulmonar Neumonitis lúpica aguda: fiebre, disnea, dolor,

hipoxemia Hemorragia alveolar: fiebre, disnea, infiltrados,

hemoptisis Enfermedad intersticial difusa Obstrucción de la vía aérea: bronquiolitisEnfermedad vascular Hipertensión pulmonar: indistinguible de la HAP

primaria TEP: gran asociación con anticuerpos antifosfolípidos Hipoxemia aguda reversibleEnfermedad muscular respiratoria: “pulmón

encogido”Enfermedad vía aérea superior

LES/ manifestacionesLES/ manifestacionesGastro-Intestinales Gastro-Intestinales Anorexia, náuseas y vómitos (30%)Ulceras oralesDisfagiaVacsulitis intestinalTrombosis mesentérica (vasculitis, aFL)Perforación intestinal(vasculitis, infarto)Pancreatitis / Hepatitis Enteropatía perdedora de proteínasColitis ulcerosaAscitis

LES/Alteraciones LES/Alteraciones hematológicashematológicasAnemia: 78% de pacientes, multifactorialenfermedad crónicaanemia hemolítica autoinmune

LeucopeniaLinfopenia: en fase de actividad

Trombocitopenia:Alteración de la hemostasia mas

frecuente en LES

LES/Alteraciones de LES/Alteraciones de laboratoriolaboratorioAnemia, leucopenia, trombocitopeniaLeucocitosis con neutrofilia: infecciónVSG: actividad vs infecciónProt C reactiva: actividad vs infecciónHipergamaglobulinemia policlonalFactor reumatoide: 20-70%HipocomplementemiaAnticuerpos antinuclearesAnticuerpos antifosfolípidos

Criterios de Clasificación para LES.

1.Eritema malar2.Eritema discoide3.Fotosensibilidad4.Ulceras orales5.Artritis6.Serositis:

a) pleuritis b) pericarditis

Criterios de Clasificación para LES.

7.Enfermedad renal: a) proteinuria > 0.5 gr/día b) cilindros celulares

8.Enfermedad neurológica: a) convulsiones b) psicosis (sin otra causa)

9.Enfermedad hematológica: a) anemia hemolítica b) leucopenia(<4000/mm3)c) linfopenia (<1500mm3) d) trombocitopenia(<100.000mm3)

10.Alteraciones inmunes: a) Células LE (+) b) anti DNA nativoc) anti SM b) VDRL falso positivo

11. ANA (+)

PATRÓN HOMOGÉNEO

PATRÓN ANULAR

Autoanticuerpos en LESAnti DNA

◦ 60% de los pacientes◦ Relacionado con

nefritis

Sm◦ 30% muy especifico

Histonas◦ Lupus inducido por

drogas

Anti- Ro and La◦ 20-60% and 15-40% ◦ Cutáneo◦ Lupus neonatal y

bloqueo cardíaco congénito

RNP◦ 10-30%

ANCAS◦ 10-30%

Embarazo en pacientes Embarazo en pacientes con LEScon LES La fertilidad de pacientes con LES es normal.

Recomendaciones para pacientes con LES que desean embarazarse:a) Enfermedad inactiva, con dosis bajas de tratamiento o preferentemente sin necesidad de esteroides o inmunosupresores durante al menos 6 meses.b) Función renal normal o estable.c) Solicitar anticuerpos anticardiolipina, anti-SSA y anti-SSB

Por definición, el embarazo en pacientes con LES es de alto riesgo y requiere de un cuidado y atención multidisciplinaria.

TRATAMIENTO ANTINFLAMATORIOTRATAMIENTO ANTINFLAMATORIO

AINES◦ Salicilatos◦ AINES vida media corta

Diclofenaco, iburpofeno, indometacina, Ketoprofeno .◦ AINES vida media larga

Naproxeno, piroxicam, meloxicam◦ Coxibs

Efectos adversos◦ Renales, gastrointestinales, hepaticos, Hematológicos,

dermatológicos, Sistema nervioso

TRATAMIENTO ANTINFLAMATORIOTRATAMIENTO ANTINFLAMATORIO

AINES◦ Artralgias / artritris◦ Mialgias ◦ Tendinitis / bursitis◦ Fiebre ◦ Malestar general y fatiga◦ Serositis◦ Cefalea

TRATAMIENTO ANTINFLAMATORIOTRATAMIENTO ANTINFLAMATORIO

CORTICOIDES◦ Dosis y regímenes de administración

Días alternos Terapia de mantenimiento

Dosis bajas (0.125 mg/kg - 7.5 mg/DÍA) Musculo-esqueléticos, serositis, Constitucionales

Dosis intermedias (0.125 -0.5 mg/kg/DIA) Miositis, serositis, hematológico, piel

TRATAMIENTO ANTINFLAMATORIOTRATAMIENTO ANTINFLAMATORIO

CORTICOIDES◦ Dosis altas ( 0.6 - 1 mg/kg/Día)

Compromiso vital u orgánico mayor

◦ “Pulsos” IV Metilprednisolona (15-30 Mg/kg) Compromiso vital, vasculitis, Nefropatias, enf. Sistema nervioso Central

TRATAMIENTO ANTINFLAMATORIOTRATAMIENTO ANTINFLAMATORIO

CORTICOIDES

Efectos adversos:◦ Supresión eje H-H-S◦ Hipokalemia,◦ Hiperglucemia,◦ Aterosclerosis◦ S. Cushing◦ Cataratas, glaucoma◦ Acné◦ Osteoporosis, retardo de crecimiento,

TRATAMIENTO ANTIMALÁRICOTRATAMIENTO ANTIMALÁRICO

Cloroquina (4 mg/kg ----150mg/día)Hidroxicloroquina (5-7 mg/kg)

Efectos inmunológicos

◦ Antinflamatorios◦ Hormonales◦ Antiproliferativos◦ Antimicrobianos, ◦ Antiagregante plaquetario, ◦ Antitrombótico, ◦ Transductor /difusor de energia◦ Antihiperlipidémico

TRATAMIENTO ANTIMALÁRICOTRATAMIENTO ANTIMALÁRICO

Utilidad clínica◦ Manifestaciones cutáneas◦ Foto sensibilidad◦ Coadyuvante de aines, corticoides◦ Antifosfolípidos?

TRATAMIENTO ANTIMALÁRICOTRATAMIENTO ANTIMALÁRICO

EFECTOS ADVERSOSSNC

◦ Cefalea◦ Diplopía◦ Tinitus◦ Diarrea◦ Alteración reflejo corneal◦ Retinopatía

Control anual, fondo y campimetría

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESORTRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR

Alquilantes◦ Ciclofosfamida◦ Clorambucil

Azatioprina (50-150 mg/Dia) Ciclosporina (2-5 mg/kg/Dia; [250-350 ng/ml]) Metotrexato (15-20 mg/Semana) Micofenolato mofetil (0.75-2.5 g/Dia)

Aplicación clínica

◦ Nefritis lupica◦ Sistema nervioso central

Recomendaciones para la Prevención y el Tratamiento de Osteoporosis inducida por Glucocorticoides

Densitometría basal columna lumbar y/o cadera si se inicia tratamiento glucocorticoide >6 meses.

Densitometrías de seguimiento cada 6-12 meses durante el tratamiento, para detectar pérdida de hueso.

ACR Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis

Arthritis Rheum 2001;44:1496-1503.

Pacientes que inician glucocorticoides (prednisona >5 mg/día) durante >3 meses.

Modificar estilo de vida: alcohol, tabaco, ejercicio.

Iniciar suplementos de calcio.

Iniciar suplementos de vitamina D (simple o activada).

Prescribir Bisfosfonatos

ACR Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis

Arthritis Rheum 2001;44:1496-1503.

Muertes por infección en LES

Autor Periodo Pacientes (n) Muertes (n) Infeccionesn (%)

Harvey et al. 1949-54 138 38 15 (39)

Ginzler et al. 1966-76 223 55 20 (36)

Rosner et al. 1965-78 1103 222 74 (33)

Pistiner et al. 1980-89 464 26 5 (19)

Janwityanuchitet al.

1980-89 537 77 23 (30)

Nossent 1980-89 68 22 11 (50)

Tasa de incidencia por edad de IAM y Angina en Mujeres con Lupus Eritematoso sistemico: Comparación con el estudio de Framingham

Todos (n 498) pacientes femenino LES. U. Pittsburgh Medical CenterEne 1, 1980 - Dic 31, 1993, 3 522 años-

persona.

Framingham Offspring Study2 208 mujeres de edad similarMismo periodo, 17 519años- persona.

Manzi S, et al. Am J Epidemiol 1997;145:408-15.

Tasa de incidencia por edad de IAM y Angina en Tasa de incidencia por edad de IAM y Angina en Mujeres con Lupus Eritematoso Generalizado: Mujeres con Lupus Eritematoso Generalizado: Comparación con el estudio de FraminghamComparación con el estudio de Framingham

Edad(años)

Infarto Miocardio LEG Framingham

Años-persona observación SLE Framingham

15-2425-34

13

00

158820

3123,207

35-4445-54

113

110

1,311623

6,1435,125

55-6465-74

32

50

358252

2,516216

Total 23 16 3,522 17,519

Manzi S, et al. Am J Epidemiol 1997;145:408-15.

Tasa de incidencia de IAM por 1,000 años-persona en 498 mujeres con LEG, U. Pittsburgh y 2,208 mujeres del Framingham Offspring Heart Study.

Edad(años)

LEGTasa IC 95%

FraminghamTasa IC 95%

Prop.tasa

IC 95%

15-24 25-34

6.333.66

0.2-35.30.8-10.7

0.00.0

0.0-11.80.0-1.2

35-4445-54

8.394.82

4.2-15.01.0-14.1

0.161.95

0.0-0.90.9-3.6

52.432.47

21.6-98.50.8-6.0

55-6465-74

8.387.94

1.7-24.51.0-28.7

1.990.0

0.6-4.60.0-17.1

4.21

1.7-7.9

Manzi S, et al. Am J Epidemiol 1997;145:408-15.

Tasa de sobrevida acumulada en Lupus Eritematoso Sistemico.

Tasa de sobrevida

Referencia Lugar, año 5 años 10 años

Merrill & Shulman 1955Kellum & Hasericke 1964

Baltimore 1954Cleveland 1964

5170

-53

Estes & Christian 1971Feinglass et al. 1976

New York 1971Baltimore 1976

7794

6082

Hochberg et al. 1981Wallace et al. 1982

Baltimore 1981Los Angeles 1981

9788

9079

Ginzler et al. 1982Rubin et al. 1985

Multicenter 1982Toronto 1985

8888

71-

Swaak et al. 1989Johnsson et al. 1989

Netherlands 1989Sweden 1989

9495

87-

Roubenoff and Hochberg 1991.