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LE RESISTENZE AGLI ANTIBIOTICI: COSA DEVE SAPERE IL PEDIATRA
Susanna Esposito SC Clinica Pediatrica, Scuola di Specializzazione
in Pediatria, Università degli Studi di Perugia, Perugia
Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino
Università di Firenze
Un banale mal di gola
Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino
Università di Firenze
Dutch College of General Practitioners
2001
2009
2001
2002
2008
1999
2008
2007
1999
2003
Scientific Society of Flemish GPs 1999
2009
Australia - New Zealand, 2009
Chiappini E, Regoli M, Bonsignori F, Sollai S, Parretti A, Galli L, de Martino M. Clin Ther 2011;33:48-58.
Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino
Università di Firenze
ragioni per giustificare il trattamento antibiotico: USA
ACP/ASIM AAP IDSA AHA
abbreviare SI SI SI SI la malattia prevenire la MR SI SI SI SI
prevenire la GNF NO NO NO NO
prevenire SI SI SI SI le complicanze suppurative limitare la SI SI SI SI diffusione di SBEGA
Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino
Università di Firenze
ragioni per giustificare il trattamento antibiotico: Europa e Canada
abbreviare SI SI SI SI NO NO SI la malattia
prevenire la MR NO NO SI SI NO NO SI
prevenire la GNFNO NO NO NO NO NO NO
prevenire NO NO NO NO NO NO SI le complicanze suppurative
limitare la NO SI SI SI SI SI SI diffusione di SBEGA
Belgio Nether Francia Finlandia UK Scozia Canada
Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino
Università di Firenze
RACCOMANDAZIONE N° 1 Poiché i segni e sintomi di faringotonsillite streptococcica si sovrappongono in modo estensivo con altre cause infettive, si raccomanda di non formulare una diagnosi eziologica basata sui dati clinici (Livello della Prova I; Forza della Raccomandazione E)
Linee Guida per la Gestione della Faringotonsillite in Età Pediatrica coordinatori: Prof. Maurizio de Martino, Firenze Prof. Nicola Mansi, Napoli Prof. Nicola Principi, Milano Prof Agostino Serra, Catania
Dipartimento di Scienze per la Salute della Donna e del Bambino
Università di Firenze
RACCOMANDAZIONE N°10 Un test rapido positivo può essere considerato diagnostico per infezione da SBEA in bambini con faringotonsillite acuta (III - A). RACCOMANDAZIONE N°11 Un test rapido positivo non permette di differenziare una faringotonsillite acuta da SBEA da una faringite da altra causa in un portatore di SBEA (III - A). RACCOMANDAZIONE N°12 Qualora il test rapido sia stato correttamente eseguito e risulti negativo, può essere ragionevolmente esclusa un’infezione da SBEA (IV-A ). RACCOMANDAZIONE N°13 Si raccomanda di utilizzare test rapidi di elevata e verificata sensibilità (VI-B).
USE OF ANTIBIOTICS
If antibiotic treatment is indicated– First choice: penicillin V, If penicillin V not available, amoxicillin (e.g.
children) (dose divided into two-three doses per day)
– Traditionally, a regimen of penicillin for 10 days wasrecommended to maximize eradication of bacteria
– In western countries, penicillin is prescribed primarily toshorten the course of sore throat and not to preventcomplications
If the aim of treatment is the acceleration of symptom reduction, a ten day course of penicillin is the most effective treatment for adult patients
with sore throat (A1)
BACTERIOLOGICAL FAILURE RATES OF PENICILLINS IN THE TREATMENT OF GABHS PHARYNGITIS REPORTED IN RECENT STUDIES
(from Pichichero et al. Hosp Pract 2000)
ANTIBIOTIC FAILURE RATES (%)Benzathine penicillin G 6-25
Penicillin G 10-30
Penicillin V 10-30Ampicillin-Amoxicillin 10-20
POSSIBLE REASONS FOR TREATMENT FAILURES OF PENICILLIN IN GABHS PHARYNGITIS
➢ POOR COMPLIANCE ➢RECURRENT EXPOSURE TO THE INFECTING
ORGANISM ➢COPATHOGEN COLONIZATION (INDIRECT
PATHOGENICITY) ➢ PENICILLIN TOLERANCE ➢ERADICATION OF PROTECTIVE NONPATHOGENIC
FLORA ➢SUPPRESSION OF NATURAL HOST IMMUNITY BY
EARLIER ANTIBIOTIC THERAPY ➢CARRIER STATE
CHARACTERISTICS OF ORAL CEPHALOSPORINS
MANY ORAL CAPHALOSPORINS: ❖ CAN OVERCOME THE PROBLEM OF THE
INDIRECT PATHOGENICITY BECAUSE THEY ARE BETA-LACTAMASE RESISTANT
❖ ARE NOT INVOLVED IN THE PROBLEM OF PENICILLIN TOLERANCE
❖ HAVE REDUCED ACTIVITY AGAINST PROTECTIVE NON PATHOGENIC FLORA
META-ANALYSIS OF PENICILLINS VS CEPHALOSPORINS IN GABHS PHARYNGITIS
(From Pichichero et al. Pediatr Infect Dis J 1993)
cephalosporins vs penicillin: p <0,05
CEPHALOSPORINS PENICILLINS
N° studies 19 19N° cases 1290 1169BACTERIOLOGIC FAILURE RATE 8 % 16 %
N° studies 12 12N° cases 926 865CLINICAL FAILURE RATE 5 % 11 %
BACTERIOLOGIC SUCCESS WITH CEFACLOR 5-DAY AT EACH VISIT
Day after enrollment
Cefaclor 5-day (%) No.=175
Amoxicillin 10-day (%) No.=173
Day 6-7 166 (94.8) 168 (97.1)
Day 11-15 155 (88.6) 164 (94.8)
Day 16-20 152 (86.8) 158 (91.3)
Day 28-35 150 (85.7) 155 (89.6)
Esposito S et al. Int J Antimicrob Agents 2002
QUALI ANTIBIOTICI DEVONO ESSERE IMPIEGATI, PER QUALE VIA DI SOMMINISTRAZIONE E PER QUANTO TEMPO – I ?
• La terapia di scelta per la faringotonsillite streptococcica è rappresentata dalla penicillina V o, in mancanza di questa, dall’amoxicillina somministrata a 50 mg/kg/die in 2-3 dosi giornaliere per via orale per 10 giorni (I-A)
• In alternativa, può essere somministrata
penicillina benzatina al dosaggio di 600.000 UI se il bambino pesa meno di 30 kg o 1.200.000 UI se pesa ≥30 kg in unica dose per via intramuscolare (I-A)
QUALI ANTIBIOTICI DEVONO ESSERE IMPIEGATI, PER QUALE VIA DI SOMMINISTRAZIONE E PER QUANTO TEMPO – II?
• Se pur non indicate di routine per il costo elevato e l’ampio spettro d’azione, le cefalosporine di 2° generazione (cefaclor 40-50 mg/kg/die in 2 dosi o cefuroxima axetil 20-30 mg/kg/die in 2 dosi; cefprozil 15-30 mg/kg in 2 dosi) per 5 giorni potrebbero essere utilizzate in caso di dubbia compliance al trattamento con amoxicillina per 10 giorni (I-B)
• In considerazione dell’elevata prevalenza di resistenza di Streptococcus pyogenes ai macrolidi, l’utilizzo di questa classe di farmaci va limitato ai soggetti con dimostrata allergia IgE-mediata ai β-lattamici, se possibile dopo aver dimostrato la sensibilità dello streptococco a questa classe di antibiotici (II-C)
Otite media acuta
Raccomandazione
Per fare diagnosi di OMA è necessario che ci sia il rilievo contemporaneo di tre riscontri clinici : • sintomatologia insorta acutamente • MT con segni evidenti di flogosi • presenza di essudato nella cassa timpanica
(livello I, forza A)
McCormick DP, Pediatrics 2005
NONSEVERE ACUTE OTITIS MEDIA: A CLINICAL TRIAL COMPARING OUTCOMES OF WATCHFUL WAITING VERSUS IMMEDIATE ANTIBIOTIC TREATMENT
Combining all ages, the failure rate of the immediate ABX And WW groups were 5% (5/109) and 21% (21/100)
Age Diagnosis certain
Diagnosis uncertain
< 6 mo. Treat all with AB Treat all with AB6 – 24 mo. Treat all with AB • AB if severe illness
• Observe option if non severe
> 24 mo. • AB if severe illness • Observe option if non severe
• Observe option
AAP: new guidelines for the treatment of AOM - 2004 www.aap.org
DIAGNOSI CERTALATERALITA’ bilaterale monolaterale
SEVERITA’ SINTOMI
grave lieve grave lieve
Età < 6 m. AB AB AB AB
Età 6 – 24 m. AB AB AB AV
Età > 24 m. AB AV AV AV
2009 – LG italiana - OMA non complicata *
* NO OTORREA, NO RICORRENZA RECENTE, NO COMPLICANZE
AB = antibiotico immediato AV= possibile attesa vigile
No growth
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
others
Moraxella catarrhalis
Isolates in 475 Italian children with acute otitis media [6 m - 12 a] Marchisio P et al. 8th International Symposium on Recent Advances in Otitis Media.
Fort Lauderdale; June 3–7, 2003
timpanocentesi [n: 145]
otorrea [n: 330]
28.3 %
22.8 %
14.5 %
2.7 %
2.7 %
3.4 %
25.6 %
13.6 %
32.7 %
20.9 %
3.3 %
1.2 %
5.1 %
23.0 %
S. pneumoniae Trend della resistenza alla penicillina ed ai macrolidi
in Italia dal 1997 al 2007
1997 2004
Schito G e coll., GIMMOC 1999 (Osservatorio Epidemiologico Italiano) Marchese A e coll., GIMMOC 2005 (Protekt Italia) Stefani S et al., JC 2008
H-LL-L
macrolidi
penicillina4,0
10,3
20,2
5,6
17,1
37,1
% R % R
9,0
22,4
2007% R
25,5
Trend della produzione di ß-lattamasi (%) in Italia dal 1997 al 2007
M. catarrhalis
H. influenzae
Nicoletti G e coll., GIMMOC 1999 (Osservatorio Epidemiologico Italiano) Stefani S et al., JC 2008
1997 2007
5,2 37,5
1997 2007
57,4 80,0
* Fattori di rischio: età < 3 anni, frequenza di day-care, fratelli in day-care, recente (< 1 mese) terapia antibiotica
Caratteristiche Episodio
Raccomandata Alternativa
Sintomi lievi No otorrea No ricorrenza No fattori R
Amoxicillina 50 mg/kg/die in 2 -3 dosi
Cefaclor 40 – 50 mg/kg/die in 2 dosi
Sintomi gravi Otorrea Ricorrenza Fattori R*
Amoxic i l l ina + acido clavulanico 80-90° mg/kg/die in 2 -.3 dosi
Cefuroxime axetil 30 mg/kg/die in 2 dosi Cefpodoxime proxetil 8 mg/kg/die in 2 dosi
Durata – Raccomandazione
•Si raccomanda che la durata della terapia antibiotica sia di 10 giorni in bambini a rischio di evoluzione sfavorevole (minori di 2 anni, con storia di ricorrenza, con otorrea spontanea) (forza B/livello I) •E’ possibile una durata ridotta (5 giorni) in bambini maggiori di 2 anni senza rischio di evoluzione sfavorevole (forza B/livello II)
Episodes of Rx-confirmed CAP with viruses in children aged 13-36 months (Esposito S et al., ICAAC 2011)
VIRUS No. (%) *
Coinf. No.(%)^
No. (%)*
Coinf. No.(%)^
No. (%)*
Coinf. No.(%)^
No. (%)*
Coinf. No.(%)^
RSV 35 (41.1)
16 58 (38.6) 21 30 (30.3) 10 123 (36.8)
47
Rhinovirus 26 (30.5)
15 44 (29.3) 21 24 (24.2) 7 94 (28.1)
43
Bocavirus 12 (14.1)
9 15 (10.0) 11 12 (12.1) 6 39 (11.6)
26
Influenza 4 (4.7) 1 16 (10.6) 6 10 (10.1) 1 39 (11.6) 8
Metapneumo. 12 (14.1) 5 13(8.6) 4 6 (6.1) 0 31 (9.2) 9
Coronavirus 3 (3.5) 2 7 (5.8) 3 5 (5.0) 4 15 (4.5) 9
Parainfluenza (1-4)
0 (0) 0 4 (2.6) 2 6 (6.1) 2 10 (3.0) 4
Adenovirus 1 (1.1) 0 4 (2.6) 3 2 (2.0) 1 7 (2.1) 4
Episodes with viruses
68/85 (80.0)
20/68 (29.4)
122/150 (81.3)
36/122 (29.5)
78/99 (78.8)
14/78 (17.9)
268/334 (80.2)
70/268 (26.1)
2007-08 2008-09 Total episodes 2009-10
•% among the total number of CAP investigated; •^ % of the total number of infections in which the single virus was identified
Blood culture and RT-PCR for the diagnosis of pneumococcal bacteremic CAP
(From Esposito et al., Pediatr Infect Dis J 2012)
➢ Radiographically confirmed CAP: 510 ➢ Cases associated to S. pneumoniae infection:
73 (14.3%) ➢RT-PCR positive: 67 (91.8%) Blood culture positive: 1 (1.4) RT-PCR and blood culture positive: 5 (6.8%)
Clinical characteristics of the study population at enrollment (Esposito S et al. CID 2002)
Characteristics Males Mean age ± SD, yrs Onset Gradual Acute Similar illness within the family Cough Tachypnea Fever Rales Wheezes Days of hosp. ± SD
S. pneumoniae infection (%)
(N=48) 25 (52.1)
3.66 ± 0.899
23 (47.9) 25 (52.1)
6 (12.5) 31 (64.5) 12 (25.0) 42 (91.3) 45 (93.7) 6 (12.5)
6.857 ± 3.523 12.325 ± 6.065
Atypical bacteria infection (%)
(N=46) 22 (47.8)
3.75 ± 1.030
26 (56.5) 20 (43.5)
9 (19.5) 33 (71.7) 11 (23.9) 39 (84.7) 41 (89.1) 7 (15.2)
6.744 ± 2.672 13.307±5.089
Mixed S. pneum.- atypical bacteria
infection (%) (N=16) 8 (50.0)
3.76 ± 1.030
8 (50.0) 8 (50.0)
3 (18.7) 11 (68.7) 4 (25.0)
14 (87.5) 15 (93.7) 2 (12.5)
7.110 ± 2.370 13.714±5.517
No significant differences were observed
Laboratory data in the various aetiological groups (Esposito S et al. CID 2002)
Parameter WBC (cells/µL) Neutrophils, % Lymphocytes,% Monocytes, % Eosinophils, % Basophils, % CRP (µg/dL) ESR (mm/1h)
S. pneumoniae infection (%)
(N=48) 16,669 ± 8,831*°
69 ± 17*° 22 ± 15 7 ± 3 1 ± 2
0.3 ± 0.6 109 ± 110*°
57 ± 28
Atypical bacteria infection (%)
(N=46) 12,554±5,404*
59 ± 18* 28 ± 17 8 ± 3 1 ± 1
0.4 ± 0.7 59 ± 88* 47 ± 27
Mixed S.pneum.- atypical bacteria infect. (%) (N=16) 13,141 ± 4,540°
63 ± 16° 25 ± 16 7 ± 3 1 ± 2
0.3 ± 0.4 77 ± 79° 52 ± 44
Mean values ± SD. *p < 0.05 vs *atypical bacteria infection and °mixed S. pneumoniae-atypical bacteria infection; no other significant differences were
observed. WBC, white blood cell count; CRP, C-reactive protein, ESR, erythrocyte sedimentation rate
Comparison of radiographic characteristics of the study population (Esposito S et al. CID 2002)
Finding Hyperinflation Peribronchial wall thickening Perihilar linear opacities Reticulo-nodular infiltrate Segmental or lobar consolidation Bilateral consolidations Pleural effusion
S. pneumoniae infection (%)
(N=48) 5 (10.4)
3 (6.2) 15 (31.2)
13 (27.1)
18 (37.5)
7 (14.6) 3 (6.2)
Atypical bacteria infection (%)
(N=46) 6 (13.0)
4 (8.7)
20 (43.5)
21 (45.6)
12 (26.1)
4 (8.7) 3 (6.5)
Mixed S.pneum.- atypical bacteria infect. (%) (N=16)
2 (12.5)
1 (6.2)
9 (56.6)
5 (31.2)
5 (31.2)
2 (12.5) 1 (6.2)
No significant differences were observed
ANTIBIOTIC TREATMENT IN OLDER INFANTS AND CHILDREN(From Esposito S et al., Pediatr Infect Dis J 2012)
QUANDO PENSARE CHE UNA CAP NON STIA GUARENDO
Nella generalità dei casi è ragionevole
pensare che il decorso clinico non sia
soddisfacente e la terapia instaurata sia
fallimentare quando, dopo 48-72 ore di
trattamento, la malattia non è migliorata o è,
addirittura, peggiorata
POSSIBILI RAGIONI PER IL FALLIMENTO DELLA TERAPIA CON BETA-LATTAMICI
➢Eziologia virale ➢Presenza di complicanze ➢Scelta di un beta-lattamico o di un
macrolide non efficace sul patogeno in causa ➢Scelta di una posologia non corretta ➢Presenza di un patogeno intrinsecamente
non sensibile a nessuno dei beta-lattamici
MARCATORI CAPACI DI DIFFERENZIARE CAP VIRALI E BATTERICHE
Procalcitonina (PCT)
Soluble triggering receptor espresso dalle cellule mieloidi (sTREM)
Mid regional pro-adrenomedullin (MR-proADM) Peptide natriuretico pro-atriale (NAP)
Numero e volume delle piastrine
RUOLO DELLA RESISTENZA DI SP ALLA PENICILLINA SUL DECORSO DELLA CAP
(Da Cardoso MRA et al., Arch Dis Child 2008)
MACROLIDE MIC IN ERYTHROMYCIN-RESISTANT STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
ERYTHRO- MYCIN
CLARITHRO- MYCIN
AZITHRO- MYCIN
ERM BMIC 90 >32 >128 >32
RANGE 0.25 to>32 0.25 to >128 1 to >32
MEF EMIC 90 8 4 8
RANGE 0.5 to >32 0.06-8 0.5 to >32
Comparison of the clinical outcome of the evaluable children according to the aetiological diagnosis and antimicrobial
therapy (Esposito et al., CID 2002)
Clinical response Treated with a β-lactam monotherapy Cure or improvement Failures Treated with a β-lactam plus a macrolide Cure or improvement Failures Treated with a macrolide monotherapy Cure or improvement Failures
S. pneumoniae infection (%)
(N=44)
28 (63.6) 27 (96.4)*^ 1 (3.6)*^
9 (20.5) 9 (100.0)
0
7 (15.9) 6 (85.7) 1 (14.3)
Atypical bacteria infection (%)
(N=42)
21 (50.0) 11 (52.4)*§# 10 (47.6)*§#
7 (16.7)
7 (100.0)§ 0§
14 (33.3) 13 (92.9)# 1 (7.1)#
Mixed S.pneum.- atypical bacteria infect. (%) (N=15)
5 (33.3) 2 (50.0)^ 2 (50.0)^
6 (40.0) 6 (100.0)
0
5 (33.3) 5 (100.0)
0
*p=0.0003 vs atypical bacteria infection, ^ p=0.034 vs mixed S. pneumoniae-atypical bacteria infection, §p=0.030 vs atypical bacteria infection treated with a β-lactam plus a macrolide, #p=0.023 vs atypical bacteria infection treated with a macrolide only; no
other significant differences were observed
MAJOR STUDIES OF THE PREVALENCE OF ML-RESISTANT M. PNEUMONIAE IN DIFFERENT COUNTRIES AND AT DIFFERENT TIMES
(From Principi N & Esposito S. J Antimicrob Chemother 2013)
COMPARISON OF CHILDREN WITH CAP AND MACROLIDE-RESISTANT AND MACROLIDE-SENSITIVE
M. PNEUMONIAE INFECTION (I) (From Cardinale F et al., J Clin Microbiol 2013)
COMPARISON OF CHILDREN WITH CAP AND MACROLIDE-RESISTANT AND MACROLIDE-SENSITIVE
M. PNEUMONIAE INFECTION (II) (From Cardinale F et al., J Clin Microbiol 2013)
COMPARISON OF CHILDREN WITH CAP AND MACROLIDE-RESISTANT AND MACROLIDE-SENSITIVE
M. PNEUMONIAE INFECTION (III) (From Cardinale F et al., J Clin Microbiol 2013)
TERAPIA CON VANCOMICINA DELLE POLMONITI DA IN PEDIATRIA
➢ Nei soggetti pluritrattati e nelle aree geografiche ove la resistenza di Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus è >20%, la vancomicina è considerata il farmaco di scelta
➢ Il dosaggio consigliato da molti anni è 40 mg/kg/die in 3-4 dosi ➢ Recenti ricerche indicano un aumento del rischio di fallimento
per aumento delle MIC ➢ Un riferimento considerato ottimale per la previsione
dell’efficacia della terapia è il trough level, vale a dire la concentrazione immediatamente precedente la dose successiva
➢ Il trough level deve rimanere quante più volte possibile sopra 10 mg/L per avere efficacia ed evitare l’insorgere di eventi avversi