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Antibiotici e antibiotico-resistenze nella pratica clinica
Gian Maria Rossolini Dip. Biotecnologie
Sezione di Microbiologia Università di Siena
UOC Microbiologia e Virologia Azienda Osp-Univ Senese
Uso degli antibiotici nella pratica clinica
• Terapia antibiotica mirata
• Terapia antibiotica empirica
• Profilassi antibiotica
Antibiogramma
• Sensibilità ad antibiotici del patogeno isolato: terapia antibiotica mirata
• Dati sulla epidemiologia delle chemioresistenze: terapia antibiotica empirica
Antibiogramma ed uso degli antibiotici
MRSA proportion, 2009
EARS-NET report, 2009
37%
MRSA (Italy, 2009)
Variabilità tra ospedali e anche tra reparti diversi
Importanza di conoscere l’epidemiologia locale
delle resistenze
• Sensibilità ad antibiotici del patogeno isolato: terapia antibiotica mirata
• Dati sulla epidemiologia delle chemioresistenze: terapia antibiotica empirica
• Segnalazione di patogeni “sentinella” MDR (multi-drug resistant)
Antibiogramma ed uso degli antibiotici
• Influenza uso di antibiotici (antibiotico non saggiato = antibiotico raramente usato)
Ampicillina Amoxi/Clavul Piper/Tazob Cefalotina Cefotaxime Ceftazidime Ertapenem Meropenem Amikacina Gentamicina Ciprofloxacina Levofloxacina
Antibiotico Sensibilità
Paziente: xxxxx xxxxx Reparto: Terapia Intensiva
Campione: sangue Microrganismo isolato: Escherichia coli
R R S R S S S I R R R S
Valori di MIC Aloni di inibizione
Test per diluizione
I saggi di sensibilità agli antibiotici
Interpretazione dei risultati basata sui breakpoints clinici
Etest
Sistemi automatici
Disco-diffusione
Valori di riferimento di MIC/diametri di aloni di inibizione per l’interpretazione
dei risultati dell’antibiogramma
I breakpoint clinici
Definizione della categoria di sensibilità (S/I/R) riferita all’impiego clinico
I breakpoint clinici sono definiti da comitati specifici
Comitati per i breakpoint
Comitato Paese
BSAC Regno Unito
CA-SFM Francia CRG Olanda DIN Germania
NWGA Norvegia
SRGA Svezia
CLSI USA
Comitati per i breakpoint
Comitato Paese
BSAC Regno Unito
CA-SFM Francia CRG Olanda DIN Germania
NWGA Norvegia
SRGA Svezia
CLSI USA
L’Italia non ha un proprio comitato per i breakpoint I laboratori italiani si sono riferiti a CLSI (ex-NCCLS)
Problemi aperti
• Differenze nei breakpoint clinici proposti dai vari comitati
• Differenze nella metodologia di saggio proposta dai vari comitati
Differenze interpretative e/o risultati non comparabili
Enterobatteri / cefotaxime S< / R> BSAC Regno Unito 1 / 1 CA-SFM Francia 4 / 32 CRG Olanda 4 / 8 DIN Germania 2 / 8 CLSI U.S.A. 8 / 32 NWGA Norvegia 1 / 2 SRGA Svezia 0.5 / 1
Kahlmeter et al – JAC 2003
EUCAST: la mission
• Armonizzare i breakpoint clinici in Europa
• Determinare i breakpoint per i nuovi antibiotici
• Fornire una metodologia standardizzata per i saggi di sensibilità
EUCAST: caratteristiche principali
• Gestione e finanziamenti istituzionali (indipendente da interessi commerciali) (UE-ECDC, ESCMID)
• Decisioni trasparenti (rationale documents) e basate su consenso (non votazione)
• Documenti liberamente accessibili (www.eucast.org)
• Processo decisionale moderno che considera dosaggi, parametri pK/pD, outcome clinico e distribuzioni wild-type (WT) delle MIC
MIC
Numero di isolati
WT
Specie intrinsecamente
resistente
Distribuzione MIC nei ceppi WT
Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti
Definizione se WT sono S o R in base a dati pK/pD e clinici
Cut-off epidemiologico
Definizione dei breakpoints
MIC
Numero di isolati
Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti
WT
Distribuzione MIC nei ceppi WT
Definizione se WT sono S o R in base a dati pK/pD e clinici
Specie sensibile
Cut-off epidemiologico
MIC
Numero di isolati
Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti
Breakpoint clinici
S R
WT NWT
S = alta probabilità di successo terapeutico
R = alta probabilità di insuccesso terapeutico
I = effetto terapeutico incerto; possibile successo ad alte dosi o in sedi di accumulo
Definizione breakpoint CLINICI in base a dati Pk/Pd, outcome clinico e distribuzione MIC
Sottopopolazioni batteriche che hanno acquisito meccanismi di resistenza
MIC
Numero di isolati
Cut-off epidemiologico
Breakpoint clinici
S R
WT NWT
Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti
I breakpoints CLINICI sono indipendenti dal cut-off epidemiologico
EUCAST: caratteristiche principali
• Gestione e finanziamenti istituzionali (indipendente da interessi commerciali) (UE-ECDC, ESCMID)
• Decisioni trasparenti (rationale documents) e basate su consenso (non votazione)
• Documenti liberamente accessibili (www.eucast.org)
• Processo decisionale moderno che considera dosaggi, parametri pK/pD, outcome clinico e distribuzioni wild-type (WT) delle MIC
• Riconosciuto da EMA ed ECDC come comitato per il breakpoints (fa riferimento a indicazioni EMA e a dosaggi approvati in Europa)
EUCAST vs. CLSI breakpoints
Stessi breakpoints per
Microorganismi Numero di breakpoints
S e R S R
Enterobacteriaceae 33 3 4 3
Pseudomonas 16 1 5 2
Acinetobacter 10 1 4 2
H. influenzae 25 0 3 0
M. catarrhalis (cons.) 10 1 3 2
Staphylococcus 27 4 6 2
Enterococcus 6 0 2 3
Streptococci 13 2 2 2
S. pneumoniae 24 3 2 5
EUCAST breakpoints v. 1.3 + consult. / Vs. CLSI documents M100-S21 + M45-A2
I breakpoints EUCAST sono spesso diversi da
quelli CLSI
Che effetto sui dati di sensibilità?
Perc
entu
ale
isol
ati
MIC (mg/L)
Breakpoints
Differenza nei breakpoints senza effetto sul dato di sensibilità
area controversa
Perc
entu
ale
isol
ati
MIC (mg/L)
Breakpoints
Differenza nei breakpoints con effetto sul dato di sensibilità
area controversa
EUCAST CLSI
S≤ R> S≤ R> Cefepime 8 8 8 16 Ceftazidime 8 8 8 16 Imipenem 4 8 4 8 Meropenem 2 8 4 8 Pip/Tazo 16 16 64 64 Aztreonam 1 16 8 16 Ciprofloxacin 0.5 1 1 2 Gentamicin 4 4 4 8 Tobramycin 4 4 4 8 Amikacin 8 16 16 32 Colistin 4 4 2 4
EUCAST vs. CLSI breakpoints: Pseudomonas aeruginosa
EUCAST breakpoints v. 1.3 / CLSI document M100-S21
Pseudomonas aeruginosa Ceftazidime (N = 294)
1 2 4 8 16 32
EUCAST CLSI
MIC (mg/L)
EUCAST: R CLSI: I
S invar. I -11% R +11%
Pseudomonas aeruginosa Meropenem (N = 216)
2 4 8 16 32 64
EUCAST CLSI
MIC (mg/L)
EUCAST: I CLSI: S
S -7% I +7%
R invar.
Pseudomonas aeruginosa Aztreonam (N = 133)
1 2 4 8 16 32
EUCAST CLSI
MIC (mg/L) EUCAST: I
CLSI: S S -50% I +50% R invar.
Pseudomonas aeruginosa Amikacin (N = 296)
2 4 8 16 32 64
EUCAST CLSI
MIC (mg/L)
EUCAST: R CLSI: I
EUCAST: I CLSI: S
S -19% I +15% R +4%
Pseudomonas aeruginosa Ciprofloxacin (N = 295)
0.25 0.5 1 2 4 8
EUCAST CLSI
MIC (mg/L)
EUCAST: R CLSI: I
EUCAST: I CLSI: S
S -5% I invar. R +5%
Pseudomonas aeruginosa Pip/Tazo (N = 289)
2 4 8 16 32 64
EUCAST CLSI
MIC (mg/L)
EUCAST: R CLSI: S
S -17% R +17%
CID2008
Dal 2011: cambiamento dei criteri interpretativi per antibiogramma
• Cambiamento di alcuni breakpoints interpretativi
• I nuovi breakpoints sono spesso più bassi: in alcuni casi si osserverà un apparente aumento delle percentuali di resistenza
• Sostituzione del sistema CLSI (USA)con sistema EUCAST (Europeo)
Patogeni batterici multiresistenti
Toscana, novembre 2010 ….
Paziente di 75 anni, pregresso intervento di protesi d’anca
Struttura di riabilitazione Polmonite
Trasferita all’ospedale provinciale di riferimento
Non migliora Ceftriaxone + Levofloxacin
Meropenem + Linezolid
Non migliora
Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)
Pip/Tazo >128 R
Ceftriaxone >64 R
Ceftazidime >64 R
Cefepime >64 R
Ertapenem >32 R
Imipenem >32 R
Meropenem >32 R
Aztreonam >64 R
Amikacin >64 R
Gentamicin >16 R
Tobramycin >16 R
Ciprofloxacin >4 R
Levofloxacin >8 R
Tigecycline 1.5 I
Colistin 1 S
Esame colturale broncoaspirato: K. pneumoniae
Fenotipo XDR (extensively drug-
resistant)
Mobile resistome microarray
Presence of gene for KPC carbapenemase
KPC+ Klebsiella pneumoniae
Early 2000s: emergence of K. pneumoniae producing KPC carbapenemase
Yigit et al - AAC 2003
05
101520253035404550
% c
arba
pene
m-r
esist
ant
1999 2001 2006Years
Brooklyn, New York …
Klebsiella pneumoniae KPC+
Landman et al – JAC 2007
KPC+ K. pneumoniae: spreading rapidly
… and disseminating globally
Intercontinental spread of Sequence Type (ST) 258 KPC+ K. pneumoniae clone
Cuzon et al – EID 2010
Klebsiella pneumoniae typing by Multi-Locus Sequence Typing (MLST)
K. pneumoniae chromosome
ST 258 alleles
3
3
1
1
1
1
79
High-Risk MDR CLONES
Bacterial clones that:
- have acquired multiple resistance determinants (MDR phenotypes)
- retain a notable propensity toward cross-transmission and spreading (low fitness cost)
- play a relevant role in infections and in the dissemination of R determinants (high epidemiological risk)
KPC+ Klebsiella pneumoniae, Italy
2008 2011
Clonal spread of international
High-Risk clone ST258
Giani et al – JCM 2009
First detection of KPC+ K. pneumoniae (ST258)
Rossolini GM – unpublished results
Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)
Pip/Tazo >128 R
Ceftriaxone >64 R
Ceftazidime >64 R
Cefepime >64 R
Ertapenem >32 R
Imipenem >32 R
Meropenem >32 R
Aztreonam >64 R
Amikacin >64 R
Gentamicin >16 R
Tobramycin >16 R
Ciprofloxacin >4 R
Levofloxacin >8 R
Tigecycline 1.5 I
Colistin 1 S
polmonite da K. pneumoniae
KPC+
Colistina (iv + aerosol) Tigeciclina Rifampicina Meropenem Iniziale miglioramento,
poi nuovo peggioramento
Fallimento terapeutico, muore per sepsi dopo una settimana
Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)
Pip/Tazo >128 R
Ceftriaxone >64 R
Ceftazidime >64 R
Cefepime >64 R
Ertapenem >32 R
Imipenem >32 R
Meropenem >32 R
Aztreonam >64 R
Amikacin >64 R
Gentamicin >16 R
Tobramycin >16 R
Ciprofloxacin >4 R
Levofloxacin >8 R
Tigecycline 4 R
Colistin 32 R
K. pneumoniae KPC+ COL-R da emocoltura
Fenotipo PDR (pan-drug-resistant)
Sept. 2009 Patient transferred from another region (waiting for liver transplant)
• 09-07: colonized by KPC+Kp; no treatment
• 09-11: KPC+Kp in urine; cathether removed
• 09-15: KPC+Kp UTI: GEN given
• 09-17: urine/blood cultures negative
• 09-26: sepsis and death after septic shock (KPC+Kp in blood)
Klebsiella pneumoniae KPC+ colonization and infection
Conclusioni Dal 2011: rilevanti modifiche nella interpretazione dell’antibiogramma (cambio da sistema CLSI a sistema EUCAST)
Patogeni MDR: un problema globale ed in incremento (comparsa fenotipi XDR e PDR)
Molti breakpoint diversi tra EUCAST e CLSI: effetti variabili sulla epidemiologia delle resistenze in dipendenza di specie batterica e farmaco
Carenza di nuovi antibiotici
Importanza di uso prudente ed infection control
Azione coordinata interdisciplinare (Utenza Clinica -Microbiologo Clinico - Farmacista Ospedaliero -Infermiere epidemiologo) DS/CCIO