Antibiotici e antibiotico-resistenze nella pratica clinica...Antibiotici e antibiotico-resistenze...

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Antibiotici e antibiotico-resistenze nella pratica clinica Gian Maria Rossolini Dip. Biotecnologie Sezione di Microbiologia Università di Siena UOC Microbiologia e Virologia Azienda Osp-Univ Senese

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Antibiotici e antibiotico-resistenze nella pratica clinica

Gian Maria Rossolini Dip. Biotecnologie

Sezione di Microbiologia Università di Siena

UOC Microbiologia e Virologia Azienda Osp-Univ Senese

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Uso degli antibiotici nella pratica clinica

• Terapia antibiotica mirata

• Terapia antibiotica empirica

• Profilassi antibiotica

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Antibiogramma

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• Sensibilità ad antibiotici del patogeno isolato: terapia antibiotica mirata

• Dati sulla epidemiologia delle chemioresistenze: terapia antibiotica empirica

Antibiogramma ed uso degli antibiotici

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MRSA proportion, 2009

EARS-NET report, 2009

37%

MRSA (Italy, 2009)

Variabilità tra ospedali e anche tra reparti diversi

Importanza di conoscere l’epidemiologia locale

delle resistenze

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• Sensibilità ad antibiotici del patogeno isolato: terapia antibiotica mirata

• Dati sulla epidemiologia delle chemioresistenze: terapia antibiotica empirica

• Segnalazione di patogeni “sentinella” MDR (multi-drug resistant)

Antibiogramma ed uso degli antibiotici

• Influenza uso di antibiotici (antibiotico non saggiato = antibiotico raramente usato)

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Ampicillina Amoxi/Clavul Piper/Tazob Cefalotina Cefotaxime Ceftazidime Ertapenem Meropenem Amikacina Gentamicina Ciprofloxacina Levofloxacina

Antibiotico Sensibilità

Paziente: xxxxx xxxxx Reparto: Terapia Intensiva

Campione: sangue Microrganismo isolato: Escherichia coli

R R S R S S S I R R R S

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Valori di MIC Aloni di inibizione

Test per diluizione

I saggi di sensibilità agli antibiotici

Interpretazione dei risultati basata sui breakpoints clinici

Etest

Sistemi automatici

Disco-diffusione

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Valori di riferimento di MIC/diametri di aloni di inibizione per l’interpretazione

dei risultati dell’antibiogramma

I breakpoint clinici

Definizione della categoria di sensibilità (S/I/R) riferita all’impiego clinico

I breakpoint clinici sono definiti da comitati specifici

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Comitati per i breakpoint

Comitato Paese

BSAC Regno Unito

CA-SFM Francia CRG Olanda DIN Germania

NWGA Norvegia

SRGA Svezia

CLSI USA

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Comitati per i breakpoint

Comitato Paese

BSAC Regno Unito

CA-SFM Francia CRG Olanda DIN Germania

NWGA Norvegia

SRGA Svezia

CLSI USA

L’Italia non ha un proprio comitato per i breakpoint I laboratori italiani si sono riferiti a CLSI (ex-NCCLS)

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Problemi aperti

•  Differenze nei breakpoint clinici proposti dai vari comitati

•  Differenze nella metodologia di saggio proposta dai vari comitati

Differenze interpretative e/o risultati non comparabili

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Enterobatteri / cefotaxime S< / R> BSAC Regno Unito 1 / 1 CA-SFM Francia 4 / 32 CRG Olanda 4 / 8 DIN Germania 2 / 8 CLSI U.S.A. 8 / 32 NWGA Norvegia 1 / 2 SRGA Svezia 0.5 / 1

Kahlmeter et al – JAC 2003

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EUCAST: la mission

• Armonizzare i breakpoint clinici in Europa

• Determinare i breakpoint per i nuovi antibiotici

• Fornire una metodologia standardizzata per i saggi di sensibilità

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EUCAST: caratteristiche principali

•  Gestione e finanziamenti istituzionali (indipendente da interessi commerciali) (UE-ECDC, ESCMID)

•  Decisioni trasparenti (rationale documents) e basate su consenso (non votazione)

•  Documenti liberamente accessibili (www.eucast.org)

•  Processo decisionale moderno che considera dosaggi, parametri pK/pD, outcome clinico e distribuzioni wild-type (WT) delle MIC

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MIC

Numero di isolati

WT

Specie intrinsecamente

resistente

Distribuzione MIC nei ceppi WT

Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti

Definizione se WT sono S o R in base a dati pK/pD e clinici

Cut-off epidemiologico

Definizione dei breakpoints

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MIC

Numero di isolati

Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti

WT

Distribuzione MIC nei ceppi WT

Definizione se WT sono S o R in base a dati pK/pD e clinici

Specie sensibile

Cut-off epidemiologico

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MIC

Numero di isolati

Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti

Breakpoint clinici

S R

WT NWT

S = alta probabilità di successo terapeutico

R = alta probabilità di insuccesso terapeutico

I = effetto terapeutico incerto; possibile successo ad alte dosi o in sedi di accumulo

Definizione breakpoint CLINICI in base a dati Pk/Pd, outcome clinico e distribuzione MIC

Sottopopolazioni batteriche che hanno acquisito meccanismi di resistenza

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MIC

Numero di isolati

Cut-off epidemiologico

Breakpoint clinici

S R

WT NWT

Concentrazioni di antibiotico raggiungibili nei tessuti

I breakpoints CLINICI sono indipendenti dal cut-off epidemiologico

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EUCAST: caratteristiche principali

•  Gestione e finanziamenti istituzionali (indipendente da interessi commerciali) (UE-ECDC, ESCMID)

•  Decisioni trasparenti (rationale documents) e basate su consenso (non votazione)

•  Documenti liberamente accessibili (www.eucast.org)

•  Processo decisionale moderno che considera dosaggi, parametri pK/pD, outcome clinico e distribuzioni wild-type (WT) delle MIC

•  Riconosciuto da EMA ed ECDC come comitato per il breakpoints (fa riferimento a indicazioni EMA e a dosaggi approvati in Europa)

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EUCAST vs. CLSI breakpoints

Stessi breakpoints per

Microorganismi Numero di breakpoints

S e R S R

Enterobacteriaceae 33 3 4 3

Pseudomonas 16 1 5 2

Acinetobacter 10 1 4 2

H. influenzae 25 0 3 0

M. catarrhalis (cons.) 10 1 3 2

Staphylococcus 27 4 6 2

Enterococcus 6 0 2 3

Streptococci 13 2 2 2

S. pneumoniae 24 3 2 5

EUCAST breakpoints v. 1.3 + consult. / Vs. CLSI documents M100-S21 + M45-A2

I breakpoints EUCAST sono spesso diversi da

quelli CLSI

Che effetto sui dati di sensibilità?

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Perc

entu

ale

isol

ati

MIC (mg/L)

Breakpoints

Differenza nei breakpoints senza effetto sul dato di sensibilità

area controversa

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Perc

entu

ale

isol

ati

MIC (mg/L)

Breakpoints

Differenza nei breakpoints con effetto sul dato di sensibilità

area controversa

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EUCAST CLSI

S≤ R> S≤ R> Cefepime 8 8 8 16 Ceftazidime 8 8 8 16 Imipenem 4 8 4 8 Meropenem 2 8 4 8 Pip/Tazo 16 16 64 64 Aztreonam 1 16 8 16 Ciprofloxacin 0.5 1 1 2 Gentamicin 4 4 4 8 Tobramycin 4 4 4 8 Amikacin 8 16 16 32 Colistin 4 4 2 4

EUCAST vs. CLSI breakpoints: Pseudomonas aeruginosa

EUCAST breakpoints v. 1.3 / CLSI document M100-S21

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Pseudomonas aeruginosa Ceftazidime (N = 294)

1 2 4 8 16 32

EUCAST CLSI

MIC (mg/L)

EUCAST: R CLSI: I

S invar. I -11% R +11%

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Pseudomonas aeruginosa Meropenem (N = 216)

2 4 8 16 32 64

EUCAST CLSI

MIC (mg/L)

EUCAST: I CLSI: S

S -7% I +7%

R invar.

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Pseudomonas aeruginosa Aztreonam (N = 133)

1 2 4 8 16 32

EUCAST CLSI

MIC (mg/L) EUCAST: I

CLSI: S S -50% I +50% R invar.

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Pseudomonas aeruginosa Amikacin (N = 296)

2 4 8 16 32 64

EUCAST CLSI

MIC (mg/L)

EUCAST: R CLSI: I

EUCAST: I CLSI: S

S -19% I +15% R +4%

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Pseudomonas aeruginosa Ciprofloxacin (N = 295)

0.25 0.5 1 2 4 8

EUCAST CLSI

MIC (mg/L)

EUCAST: R CLSI: I

EUCAST: I CLSI: S

S -5% I invar. R +5%

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Pseudomonas aeruginosa Pip/Tazo (N = 289)

2 4 8 16 32 64

EUCAST CLSI

MIC (mg/L)

EUCAST: R CLSI: S

S -17% R +17%

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CID2008

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Dal 2011: cambiamento dei criteri interpretativi per antibiogramma

•  Cambiamento di alcuni breakpoints interpretativi

•  I nuovi breakpoints sono spesso più bassi: in alcuni casi si osserverà un apparente aumento delle percentuali di resistenza

•  Sostituzione del sistema CLSI (USA)con sistema EUCAST (Europeo)

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Patogeni batterici multiresistenti

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Toscana, novembre 2010 ….

Paziente di 75 anni, pregresso intervento di protesi d’anca

Struttura di riabilitazione Polmonite

Trasferita all’ospedale provinciale di riferimento

Non migliora Ceftriaxone + Levofloxacin

Meropenem + Linezolid

Non migliora

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Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)

Pip/Tazo >128 R

Ceftriaxone >64 R

Ceftazidime >64 R

Cefepime >64 R

Ertapenem >32 R

Imipenem >32 R

Meropenem >32 R

Aztreonam >64 R

Amikacin >64 R

Gentamicin >16 R

Tobramycin >16 R

Ciprofloxacin >4 R

Levofloxacin >8 R

Tigecycline 1.5 I

Colistin 1 S

Esame colturale broncoaspirato: K. pneumoniae

Fenotipo XDR (extensively drug-

resistant)

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Mobile resistome microarray

Presence of gene for KPC carbapenemase

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KPC+ Klebsiella pneumoniae

Early 2000s: emergence of K. pneumoniae producing KPC carbapenemase

Yigit et al - AAC 2003

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05

101520253035404550

% c

arba

pene

m-r

esist

ant

1999 2001 2006Years

Brooklyn, New York …

Klebsiella pneumoniae KPC+

Landman et al – JAC 2007

KPC+ K. pneumoniae: spreading rapidly

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… and disseminating globally

Intercontinental spread of Sequence Type (ST) 258 KPC+ K. pneumoniae clone

Cuzon et al – EID 2010

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Klebsiella pneumoniae typing by Multi-Locus Sequence Typing (MLST)

K. pneumoniae chromosome

ST 258 alleles

3

3

1

1

1

1

79

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High-Risk MDR CLONES

Bacterial clones that:

-  have acquired multiple resistance determinants (MDR phenotypes)

-  retain a notable propensity toward cross-transmission and spreading (low fitness cost)

-  play a relevant role in infections and in the dissemination of R determinants (high epidemiological risk)

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KPC+ Klebsiella pneumoniae, Italy

2008 2011

Clonal spread of international

High-Risk clone ST258

Giani et al – JCM 2009

First detection of KPC+ K. pneumoniae (ST258)

Rossolini GM – unpublished results

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Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)

Pip/Tazo >128 R

Ceftriaxone >64 R

Ceftazidime >64 R

Cefepime >64 R

Ertapenem >32 R

Imipenem >32 R

Meropenem >32 R

Aztreonam >64 R

Amikacin >64 R

Gentamicin >16 R

Tobramycin >16 R

Ciprofloxacin >4 R

Levofloxacin >8 R

Tigecycline 1.5 I

Colistin 1 S

polmonite da K. pneumoniae

KPC+

Colistina (iv + aerosol) Tigeciclina Rifampicina Meropenem Iniziale miglioramento,

poi nuovo peggioramento

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Fallimento terapeutico, muore per sepsi dopo una settimana

Antibiotic MIC mg/L(S/I/R)

Pip/Tazo >128 R

Ceftriaxone >64 R

Ceftazidime >64 R

Cefepime >64 R

Ertapenem >32 R

Imipenem >32 R

Meropenem >32 R

Aztreonam >64 R

Amikacin >64 R

Gentamicin >16 R

Tobramycin >16 R

Ciprofloxacin >4 R

Levofloxacin >8 R

Tigecycline 4 R

Colistin 32 R

K. pneumoniae KPC+ COL-R da emocoltura

Fenotipo PDR (pan-drug-resistant)

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Sept. 2009 Patient transferred from another region (waiting for liver transplant)

• 09-07: colonized by KPC+Kp; no treatment

• 09-11: KPC+Kp in urine; cathether removed

• 09-15: KPC+Kp UTI: GEN given

• 09-17: urine/blood cultures negative

• 09-26: sepsis and death after septic shock (KPC+Kp in blood)

Klebsiella pneumoniae KPC+ colonization and infection

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Conclusioni Dal 2011: rilevanti modifiche nella interpretazione dell’antibiogramma (cambio da sistema CLSI a sistema EUCAST)

Patogeni MDR: un problema globale ed in incremento (comparsa fenotipi XDR e PDR)

Molti breakpoint diversi tra EUCAST e CLSI: effetti variabili sulla epidemiologia delle resistenze in dipendenza di specie batterica e farmaco

Carenza di nuovi antibiotici

Importanza di uso prudente ed infection control

Azione coordinata interdisciplinare (Utenza Clinica -Microbiologo Clinico - Farmacista Ospedaliero -Infermiere epidemiologo) DS/CCIO