ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ

LA PRIMA SPERIMENTAZIONE CLINICA DI UN NUOVO FARMACO OGGI

Maria Francesca Cometa, Fulvia Fabi, Fiorella Malchiodi Albedi, Annarita Meneguz, Lucia Palmisano, Maria Teresa Tebano1

Patrizia Campagna, Marina Franco, Anna Tobelli, Laura Parisi, Maria Teresa Volpe2

Segreteria Tecnico Scientifica1 e Amministrativa2 della Commissione per la valutazione dell’ammissibilità alla sperimentazione clinica di fase I

Centro Nazionale Ricerca e Valutazione Preclinica e Clinica dei Farmaci

Direttore: Patrizia Popoli

QUANDO SI ACQUISTA UNA CONFEZIONE DI UN MEDICINALE IN FARMACIA, SIPRESUME CHE LA SCATOLA CONTENGA DAVVERO IL FARMACO LA CUIASSUNZIONE NON COMPORTERÀ DANNI IRREVERSIBILI ALLA SALUTE, DANDOPER SCONTATO CHE I PRODOTTI FARMACEUTICI SIANO CORRETTAMENTEREALIZZATI, TESTATI PER LA LORO SICUREZZA ED ETICHETTATI. QUESTAFIDUCIA DERIVA DALLA DIFFUSA GENERALE CONSAPEVOLEZZA CHE LASPERIMENTAZIONE E LA PRODUZIONE DI MEDICINALI È RIGOROSAMENTEREGOLAMENTATA E CONTROLLATA DALLE AUTORITÀ COMPETENTI

Quadro generale:Nel corso della Storia, la ricerca scientifica, con lo scopo di scoprirenuovi farmaci sempre più efficaci e sicuri, ha consentito il passaggiodalle primordiali miscele di sostanze naturali, ai farmaci più innovativi,in grado di consentire terapie sempre più all’avanguardia. Dai rimediempirici alla produzione di farmaci di qualità, sicuri ed efficaci si ètracciato, nel corso dei secoli, un lungo percorso, segnato dainnumerevoli insuccessi e tragedie, ma anche da traguardi che hannocontribuito a debellare gravi patologie e a migliorare la qualità della vitadell’uomo afflitto da molteplici condizioni morbose. Questo lungocammino ha visto l’intervento vigile del legislatore, mirato allatutela del malato, che ha permesso l’applicazione corretta di uncomplesso sistema di norme per la produzione (GMP), perl’esecuzione degli studi non clinici di sicurezza (GLP) e per gli studiclinici (GCP) e linee guida tecnico–scientifiche che hanno creato ilpresupposto della cosiddetta scienza “regolatoria”, disciplinafondamentale per la valutazione dei dati di qualità, sicurezza edefficacia che accompagnano lo sviluppo di un nuovo farmaco. Ilfarmaco prima di essere immesso sul mercato (registrazione) èsottoposto ad una lunga serie di studi, condotti prima in laboratorio “invitro”, cioè in provetta, e “in vivo”, cioè su animali (sperimentazione pre-clinica) e poi sull’uomo (sperimentazioni cliniche di fase I, II, III) voltialla verifica della sua sicurezza ed efficacia. Dopo l’immissione incommercio, inoltre, si attivano studi clinici di fase IV condotti su ungrande numero di pazienti per confermare l'efficacia e la sicurezza nelleindicazioni terapeutiche autorizzate (studi di “post-marketing”).Il processo che accompagna lo sviluppo di un nuovo farmaco finoalla sua commercializzazione è lungo in media 10-12 anni e costoso(diverse centinaia di milioni di euro). Tra milioni di molecoleiniziali, solo poche unità raggiungono il traguardodell’autorizzazione dell’immissione in commercio (AIC).

PROCESSO AUTORIZZATIVOL’intero iter di sperimentazione che precede la commercializzazione di un nuovofarmaco, come pure la sua sorveglianza nella fase di post-marketing, seguononumerosi atti normativi ed interventi autorizzativi. Responsabili di questi atti e diquesti interventi sono le Autorità Competenti Nazionali dei Paesi presso i qualisono svolte le sperimentazioni del nuovo farmaco e presentata la richiesta diregistrazione.In Italia, il Ministero della Salute rilascia le autorizzazioni per la sperimentazionesull’animale, mentre l’Agenzia Italiana per i Farmaci (AIFA) rilascia leautorizzazioni per le sperimentazioni cliniche. L’autorizzazione allacommercializzazione è rilasciata dall’Agenzia Europea per i medicinali (EMA) odall’AIFA, a seconda del tipo di registrazione. A supporto delle attività del Ministerodella Salute, dell’AIFA e dell’EMA, l’Istituto Superiore di Sanità emette pareritecnico scientifici durante tutto il lungo percorso di sviluppo del farmaco.

Ad oggi particolare rilevanza riveste l’imminente applicazione (2018) delREGOLAMENTO DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO sullasperimentazione clinica di medicinali per uso umano con importanti novità quali:Unico Portale e database europeo, Unico sportello di accesso per la presentazionedella Clinical Trial Application, Unica decisione europea.Tale implementazione rappresenta una importante opportunità per l’ISS,dovendo gli Stati Membri (SM) stabilire l'organismo o gli organismi appropriati aifini della valutazione, garantire che le persone incaricate di convalidare e valutarela domanda non abbiano conflitti di interesse, siano indipendenti dallo sponsor,dall'istituzione cui fa capo il sito di sperimentazione e dagli sperimentatoricoinvolti, e siano esenti da qualsiasi indebito condizionamento. Gli SM sono inoltrechiamati a garantire che la valutazione sia effettuata congiuntamente da unnumero ragionevole di persone che posseggono collettivamente le qualifiche el'esperienza necessarie.

IL RUOLO DELL’ISS NELL’AUTORIZZAZIONE DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE DI FASE I

La sperimentazione clinica di fase I ha una notevole importanza sul piano scientifico, in quanto rappresenta la prima

verifica dell’applicabilità sull’uomo di ipotesi formulate nei laboratori di ricerca e la possibilità di sperimentare i

nuovi farmaci nelle fasi precoci di sviluppo continua a rappresentare un’importante occasione di crescita ed

innovazione per il Paese. Le sperimentazioni cliniche di Fase I sul volontario sano, rappresentano tuttavia in Italia

una realtà marginale rispetto alle Sperimentazioni cliniche di Fase I proposte nel malato.

Per questa ragione, l’Istituto Superiore di Sanità ha prestato particolare cura nel promuovere una serie di iniziative

volte a facilitare tutte le sperimentazione di fase I in Italia.

In particolare, negli ultimi anni, oltre a promuovere il confronto con tutte le parti interessate (IRCCS, Industria,

Accademia), l’ISS ha adottato numerose misure di carattere più prettamente pratico quali potenziamento della

segreteria tecnico-scientifica e amministrativa, aggiornamento della lista degli esperti, introduzione di procedure di

autorizzazione telematica della Commissione. Particolarmente rilevante per l’ISS è da sempre l’impegno ad

incrementare la capacità valutativa dei propri esperti, essendo questo aspetto una parte integrante della propria

«mission» in vista soprattutto delle nuove frontiere della scienza medica che hanno consentito di identificare nuovi

farmaci preparati con le biotecnologie, prodotti per terapia genica e prodotti per terapia cellulare, da sperimentare

in malattie a prognosi grave o infausta. La sperimentazione di questi prodotti ha aumentato la complessità del

processo di valutazione, soprattutto per ciò che concerne gli aspetti di qualità e sicurezza d’uso. Questo processo

richiede sempre di più, non solamente specifiche competenze scientifiche ma anche la necessaria flessibilità

interpretativa dei risultati pre-clinici per la corretta definizione dei rischi ipotizzabili sull’uomo.

L’approccio adottato nella promozione delle sperimentazioni cliniche di Fase I ha comportato, negli ultimi dieci anni

e per gli ultimi tre, in controtendenza a quanto verificatosi per le sperimentazioni cliniche di Fase II e III, un

incremento notevole del numero di richieste di sperimentazioni cliniche di Fase I in Italia.

Al momento, le sperimentazione cliniche di fase I maggiormente presenti sul territorio nazionale, sono in ambito

oncologico, conseguentemente alla riconosciuta eccellenza dei centri clinici italiani per la conduzione di

sperimentazioni cliniche in tale contesto. Pertanto, l’Istituto Superiore di Sanità attraverso la Commissione,

presieduta dal Presidente dell’ISS, è principalmente chiamato a valutare l’ammissibilità di protocolli clinici di Fase I

sempre più complessi, integrati con fasi successive e in linea con le tendenze internazionali che prevedono, in

particolare nel contesto oncologico, l’applicazione di protocolli adattativi di Fase I, I/II e I/III.

Un ulteriore sforzo nel contribuire e rafforzare il ruolo valutativo dell’ISS per le richieste di ammissibilità alle

sperimentazioni cliniche di Fase I, consiste nella più recente partecipazione alla valutazione delle procedure VHP

(Voluntary Harmonisation Procedure for the assessment of multinational Clinical Trial Applications), richieste di

autorizzazione alla sperimentazione clinica su base volontaria istituite presso l’EU Heads of Medicines Agencies

(HMA). La partecipazione a tali procedure è considerata un esercizio propedeutico per l’avvio delle autorizzazioni

alle sperimentazioni cliniche in Europa, su base centralizzata, secondo quanto previsto dal Regolamento (UE) n.

536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014, sulla sperimentazione clinica di medicinali per

uso umano, che diventerà definitivamente applicativo a partire dal 2018.

La valutazione delle richieste sul territorio nazionale di sperimentazioni cliniche di

fase I sono attribuite all’ISS per legge dal 1973

La normativa italiana, a partire dalla Legge 519/73, ha previsto la formulazione di un parere

dell’ISS prima di avviare la sperimentazione clinica di fase I in Italia. Tale attribuzione

all'Istituto è stata reiterata dapprima nel DPR 754/1994 e, successivamente, nel DPR

70/2001, che all’art. 2, comma 3, lettera c), afferma che l’ISS: “provvede all'accertamento

della composizione ed innocuità dei prodotti farmaceutici di nuova istituzione prima

della sperimentazione clinica sull'uomo”. Nell’ambito del DPR 439/2001 è stata istituita la

Commissione per l’ammissibilità alla Sperimentazione Clinica di fase I (art.7), la quale ha

iniziato i suoi lavori nel marzo 2002 e, con il contributo fondamentale degli esperti

dell’Istituto e di una segreteria tecnico scientifica e amministrativa dedicate, ha

operato nel rispetto delle indicazioni della normativa stessa, dei principi di indipendenza,

trasparenza e di rigore scientifico nella valutazione delle singole proposte, elementi

che hanno da sempre caratterizzato gli interventi dell’Istituto. Con i Decreti L.vi 211/2003 e

200/2007 l’ISS viene investito del ruolo di Autorità Competente per l’autorizzazione di tutte

le sperimentazioni cliniche di Fase I da condursi sul territorio nazionale.

A partire dal 2012, l’assetto normativo relativo alla sperimentazione clinica è radicalmente

cambiato in funzione dei comuni assetti europei che rimandano ad un’unica Agenzia

Nazionale le autorizzazioni di tutte le sperimentazioni cliniche; la Legge n. 189 dell’8

novembre 2012, stabilisce che “le competenze in materia di sperimentazione clinica dei

medicinali attribuite dal decreto legislativo 24 giugno 2003, n.211, all’Istituto Superiore di

Sanità sono trasferite all’AIFA”. Di fatto, tuttavia, il ruolo tecnico-scientifico dell’ISS nella

valutazione dell’ammissibilità alla sperimentazione di fase I è rimasto invariato. Con il

Decreto del Ministero della salute 27 aprile 2015 vengono indicate le "Modalità di esercizio

delle funzioni in materia di sperimentazioni cliniche dei medicinali trasferite

dall’Istituto Superiore di Sanità all’Agenzia Italiana del Farmaco” demandando all’ISS

la valutazione della documentazione presentata a supporto delle richieste di

ammissibilità a tutte le sperimentazioni di Fase I, I-II e I-III e lasciando in vigore le

procedure valutative già in essere presso l’Istituto che continua a fornire il parere tecnico

scientifico all’Autorità Competente grazie al lavoro della Commissione supportata dalle

valutazioni degli esperti ISS e dalle segreterie tecnico scientifiche ed amministrative

dedicate.

LA PRIMA SPERIMENTAZIONE CLINICA SULL’UOMO

La sperimentazione clinica di fase I rappresenta tipicamente il passaggio dalla sperimentazione

preclinica (in vitro e/o sull’animale) alla prima somministrazione di un farmaco nell’uomo.

Tale passaggio costituisce un momento critico nello sviluppo di un nuovo farmaco.

Per poter giudicare se un nuovo farmaco possa essere utilizzato nell’uomo, è necessario

esaminare i risultati degli studi preclinici e i dati relativi alla qualità farmaceutica del prodotto.

La valutazione di questi risultati, ai fini della definizione degli effetti tossici e farmacodinamici

sull’uomo, è un’attività di “eccellenza” in campo regolatorio, per la quale è necessario

coinvolgere esperti con elevata competenza in particolari settori (qualità, farmacologia e

tossicologia previsionale) e consolidata esperienza nella valutazione dei farmaci.

La valutazione delle richieste sul territorio nazionale di sperimentazioni cliniche di fase I sono

attribuite all’ISS per legge dal 1973.

QUALITÀGMP

PRECLINICAGLP

CLINICAGCP

IMP

AIC

Prodotto medicinale investigativo

Prodotto medicinale Autorizzato per il commercio

COME È ORGANIZZATA L’ ATTIVITÀ PER L’AMMISSIBILITÀ ALLA SPERIMENTAZIONE CLINICA DI FASE I

• COMMISSIONE (DPR 439/01) è nominata con Decreto Ministeriale e rimane in carica per 3 anni riunendosi con cadenza mensile. E’ presieduta dal Presidente dell’ISS e si avvaledel supporto della Segreteria Tecnico Scientifica, del contributo degli esperti nominati dal Presidente dell’Istituto Superiore di Sanità e di una Segreteria amministrativa.

• SEGRETERIA TECNICO SCIENTIFICA (STS-F1) su incarico del Presidente dell’ISS rappresenta l’interfaccia regolatoria per Esperti ISS/Commissione/AIFA. Cura l’istruttoria delleProcedure nazionali e internazionali (VHP), organizza sedute pre-submission per i Proponenti e promuove la formazione degli esperti in ambito regolatorio.

• ESPERTI ISS: Dipendenti ISS, nominati, sulla base dei loro CV, dal Presidente dell’ISS all’interno di una lista rinnovata allo scadere del mandato triennale della Commissione.Svolgono quotidianamente attività di ricerca scientifica nei settori della qualità e della sicurezza e farmacologia pre-clinica Sono chiamati all’elaborazione di pareri tecnicoscientifici. Frequentano sedute di aggiornamento sulle linee guida emanate dall’International Conference on Harmonisation (ICH) e dal Committee for Medicinal Product for HumanUse (CHMP) dell’EMA (European Medicines Agency) sulle procedure regolatorie, organizzato periodicamente dalla STS-F1.

• SEGRETERIA AMMINISTRATIVA (SA-F1) su incarico del Presidente dell’ISS cura la gestione documentale e amministrativa delle richieste.

L’ELABORAZIONE DEL PARERE SULLA DOCUMENTAZIONE SOTTOPOSTA PER L’AMMISSIBILITÀ DELLA

SPERIMENTAZIONE SI BASA SULL’ESPERIENZA SCIENTIFICA DISPONIBILE E RICHIEDE L’APPLICAZIONE

DI UNA METODOLOGIA INTERNAZIONALMENTE CODIFICATA, ADERENTE A NORME E LINEE GUIDA

INTERNAZIONALI.

IL FARMACO: il risultato di un processo di sviluppo integrato

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2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Richieste di ammissibilità alla Fase I

1823

44

53

64

51 51

75

68

Totali:624 (22 su volontario sano)

91

FASE I

(soggetti sani/malati, ~20-80)

FASE II

FASE III

(pazienti, ~100-300)

(pazienti, ~1000-3000)

Sviluppo pre-clinico

Sviluppo clinico

Sviluppo farmaceutico del prodotto dalla sostanza attiva al prodotto finito, da bassa scala a scala industriale

86

PAREREISS

Anni: 6-8

Ricerca

1-2 1-2 1- 2 1- 2

Sviluppo 12 Anni, €800M

Registrazione (AIC)

30-40% di nuovi prodotti fallisce nel passaggio dalla preclinica alla clinica

GMP: Good Manufacturing PracticeGLP: Good Laboratory Practice

GCP: Good Clinical Practice

Visita il sito: http://www.iss.it/scf1/