Valore etico e scientifico della sperimentazione clinica indipendente

Dr. Marco Vignetti Dr. Enrico Crea

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Valore etico e scientifico della sperimentazione clinica

Indipendente (in ematologia)

Seminario 08/11/2011

…la prima regola per una riunione efficiente può sembrare banale, ma è importantissima; arrivare in orario …

(F. Profumo, Presidente del CNR …)

Se vuoi prendere un pesce piccolo, puoi restare nell’acqua bassa.

Se invece vuoi prendere il pesce grosso, devi scendere in acque profonde. Laggiù i pesci sono più forti, più puri. Sono enormi…… Davvero stupendi.

Le idee sono simili a pesci.

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Prima di tutto avere un’idea…


[Physiopathology of the pulmonary circulation in shock] Condorelli L. Atti Soc Ital Cardiol. 1964;3:78-104. Italian. No abstract available. PMID: 5324152 [PubMed - indexed for MEDLINE] Problems concerning the effect of anticholinergic drugs on gastro-intestinal motility. Gillies RR. Chemotherapy. 1964-1965;9(4):236-40. No abstract available. PMID: 5318973 [PubMed - indexed for MEDLINE] Problems in assessing effectiveness and toxicity of antibiotic drugs. Barzilai RE. Chemotherapy. 1964-1965;9(4):231-5. No abstract available. PMID: 5318972 [PubMed - indexed for MEDLINE] Methodology and pitfalls in clinical testing of psychopharmacological drugs. Ban TA. Chemotherapy. 1964-1965;9(4):223-30. No abstract available. PMID: 5318971 [PubMed - indexed for MEDLINE] Desirable standards for clinical tests of drugs. Brien FS. Chemotherapy. 1964-1965;9(4):220-2. No abstract available. PMID: 5318970 [PubMed - indexed for MEDLINE] Clinical effectiveness of drugs; how and by whom determined? Barzilai RE. Chemotherapy. 1964-1965;9(4):216-9. No abstract available. PMID: 5318969 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Da PubMed , 1964

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La Ricerca Clinica


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5324152?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=587762













• Nasce ed è patrimonio dell’Università

• Anni ‘70: la “rivoluzione industriale” offre farmaci sempre più efficaci e sicuri

• La collaborazione Università-Industria diventa indispensabile

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La Ricerca Clinica


• Le normative impongono sistemi di qualità e procedure “professionali”

• Il ruolo dei farmaci diventa sempre più determinante

• L’industria assume, di fatto, una leadership nell’indirizzare e condurre la ricerca clinica

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La Ricerca Clinica


• Finalità della ricerca industriale vs quelle della ricerca accademica …?

• I Reparti universitari e ospedalieri diventano partner/fornitori per la ricerca industriale ….?

• L’industria arriverà a creare reparti clinici dove condurre la sua ricerca ?

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Problematiche emergenti


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La ricerca è svolta principalmente dalle industrie farmaceutiche

Dove può inserirsi la ricerca indipendente?

OsSC – 9° Rapporto Nazionale - 2010

Apripista per studi giudicati rischiosi dall’industria (patologie rare e farmaci orfani).

• I diversi ruoli

– Promotore/Sponsor

• Industriale

• Accademico / Investigator Sponsored / No profit

– Partecipazione

• Centro partecipante

• Progettazione e gestione

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Progettare una sperimentazione clinica


• I diversi ruoli

– Promotore/Sponsor

• Industriale

• Accademico / Investigator Sponsored / No profit

– Partecipazione

• Centro Partecipante

• Progettazione e gestione

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Un nuovo protocollo

1. Ipotesi/idea tradotta in una sinossi.

2. Valutazione e approvazione dell’ipotesi da parte di un “board” con ruolo di leadership riconosciuta.

3. Verifica della fattibilità “clinica” (l’ipotesi statistica è realizzabile ?).

4. Identificazione del Coordinatore (aspetto regolatorio/politico).

5. Proposta al partner “industriale” e contrattazione del supporto richiesto.

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La ricerca “no profit” è un tipo di ricerca medica con origini ed evoluzione diverse rispetto alla

ricerca “industriale” ?

Ottimizzazione di una strategia terapeutica

Sviluppo di un farmaco

SI

Industria Gruppo Cooperatore

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Diverse evoluzioni



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E inoltre…

b) Ricerca come messa a punto di metodi di lavoro cooperativo tra Centri: stesse cure garantite ai pazienti di tutti i centri coinvolti negli studi.

a) Ricerca indipendente non solo indirizzata a testare nuovi farmaci (trapianto, studi osservazionali, studi di qualità di vita …)

c) Formazione attraverso network di ricerca: miglioramento del modo di lavorare, obbligo di aggiornamento, educazione continua.

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Esempi di ricerca accademica nei decenni precedenti la normativa europea


Idarubicina

Idarubicina + Ara-C

Pazienti totali registrati: 267 Eventi a 1 anno e mezzo dalla diagnosi: 133

LAP 0389

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Limiti insuperabili per gli sponsor

accademici introdotti dalla normativa europea

Tale standard può essere garantito solo da ingenti capitali pertanto difficilmente può essere raggiunto dalla ricerca indipendente.

Rischio che la normativa soffochi la ricerca indipendente.

• Direttiva 2001/20/CE del parlamento europeo e del consiglio del 4 aprile 2001 • Direttiva 2005/28/CE della commissione della comunità europea dell’8 aprile 2005 Indirizzate prevalentemente all’Industria: hanno elevato gli standard qualitativi (GCP, GMP …) delle sperimentazioni cliniche.

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a) L’organizzazione del sistema di qualità: predisporre un sistema di qualità (es. ISO 9001) che garantisca che ogni momento di una sperimentazione (gestione del farmaco, monitoraggio …) sia condotta nel rispetto del paziente e della normativa;

b) Le procedure operative standard (SOP);

c) I sistemi di raccolta dati;

d) I costi dell’organizzazione complessiva.

Limiti insuperabili per gli sponsor

accademici introdotti dalla normativa europea

Per non sbagliare mai…?

No ! Una delle qualità più importanti in una mente aperta è

ASSUMERSI DEI RISCHI…

«…è importante far percepire ai bambini che commettere errori E’ UN FATTO POSITIVO…»

Chiunque abbia fatto una scoperta importante ti dirà che è stata possibile solo ATTRAVERSO MOLTI ERRORI

Creating Tomorrow’s School Today, Richard Gerver

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Break


Alcuni vincoli non “scientifici”

• Normativa:

– ispirata alla tutela del paziente, ma

– recepita ancora come troppo influenzata dai concetti di controllo “industriale” e di prevenzione della frode più che dalla reale garanzia di qualità della ricerca, ma

– inaccettabilità culturale del “doppio standard”

• Finanziamenti

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Wells F. Applied Clinical Trials, 2000; 9 (2): 26-27

“Investigating fraud-again.”

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Citazione


Una condotta scientifica impropria può essere costituita da: •risultati di laboratorio inventati

•firme dei soggetti contraffatte

•diari personali dei pazienti compilati da altri

•informazione ai pazienti inadeguata.

“Investigating fraud-again.” Wells F. Applied Clinical Trials, 2000; 9 (2): 26-27

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Condotta scientifica impropria


“High-dose chemotherapy with hematopoietic rescue as primary treatment for metastatic breast

cancer: a randomized trial.”

Bezwoda WR J Clin Oncol. 1995 Oct;13(10):2483-9.

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Citazione


Retraction in: J Clin. Oncol. 2001 Jun 1;19(11): 2973.

“High-dose chemotherapy for high-risk primary breast cancer: an on-site review of

the Bezwoda study.”

Weiss RB. Lancet. 2000 Mar 18;355(9208):999-1003

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Citazione



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Esempio: budget studio GIMEMA LLC0809

Spese Centro Dati

Totale 239,500 €

Spese laboratori

Totale 156,065 €

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Soluzioni introdotte dal D.M. “no profit” per gli sponsor “accademici”


D.M. “no profit” del 17.12.2004 (unicità italiana) che “ammorbidisce” la normativa vigente e consente alla ricerca no profit di sopravvivere.

a) Possibilità di impiegare nella sperimentazione farmaci già autorizzati.

b) Riduzione dei costi:

–Comitato etico (non c’è tassa sul Parere unico),

–azienda (fornitura gratuita del farmaco),

–convenzione con finanziatori esterni (generalmente Industria) per finanziamento e servizi.

c) Tuttavia (o per fortuna?), il dato non “GMP/GCP compliant” non è utilizzabile dall’industria a fini registrativi.

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Ricerca no profit come opportunità di risparmio per il SSN

Due esempi in ambito ematologico:

a) Ottimizzazione del percorso diagnostico (Trapianto)

b) Trattamento di pazienti con farmaci forniti gratuitamente (Imatinib)


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Esempio A - Trapianto AML-10: DFS FROM CR No donor: by Cytogenetics

(years) 0 2 4 6 8

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

O N Number of patients at risk : 23 73 45 25 9 51 104 45 25 8 41 56 14 8 5 30 38 7 4 1

Good Intermediate Bad Very Bad

P < 0.0001

Good risk: inv(16), t(8;21) with or without other abnormalities Intermediate risk: NN, -Y only Bad risk: All others, without Very Bad features Very Bad risk: -5, 5q-, -7, 7q-, complex (> 3 abn), t(6;9), t(9;22), abn 3q, abn 11q23

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AML-10: DFS FROM CR Donor: by Cytogenetics


(years) 0 2 4 6 8

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

O N Number of patients at risk : 18 50 27 18 4

32 61 25 11 3

7 22 12 10 5

28 42 16 9 3

Good

Intermediate

Bad

Very Bad

P = 0.01


AML-10: DFS FROM CR No donor: by Cytogenetics

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(years) 0 2 4 6 8

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

O N Number of patients at risk : 23 73 45 25 9

51 104 45 25 8

41 56 14 8 5

30 38 7 4 1

Good

Intermediate

Bad

Very Bad

P < 0.0001


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Considerazioni

• Risparmio economico

• Aumento della qualità dei trattamenti

Dallo studio no profit emerge che solo alcune tipologie di pazienti traggono un effettivo beneficio dal trapianto (più costoso) rispetto a chi riceve un trattamento farmacologico (meno costoso).


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Esempio B: Imatinib per LAL Ph+ secondo Big Pharma

Imatinib sviluppato e registrato per CML Ph+ (95% dei pazienti con LMC è Ph+; X casi/anno)

In Italia, per registrare 100 pazienti circa su 30-40 centri a livello nazionale:

5 anni di reclutamento, costo approssimativo di 3-5 milioni di euro

Per registrare Imatinib per la LAL Ph+ è necessario uno studio di fase 3 randomizzato

Ipotizzando di concludere lo studio e pubblicarlo in 5 anni, restano circa altri 5 anni prima che scada il brevetto

Se lo studio costa 3-5 M di €, diviso 5 anni significa che poi deve rendere = 0.6 - 1 M €/anno

(GUADAGNO NETTO, non ricavo) solo per andare in pari con i costi dello studio

L’interesse dell’industria è pochissimo: scarso impatto sugli introiti da una eventuale estensione dell’indicazione alle LAL Ph+ (studio economicamente troppo rischioso).

È verisimile che non ci sarà profitto dal punto di vista industriale, di sicuro una perdita se non funziona.

Chance per uno studio accademico

Cromosoma Ph anche in 20/30% pazienti con LAL: Y casi/anno (LAL Ph+ è malattia rara)

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Risparmio su Imatinib in studio no profit


Esempio: Studio GIMEMA LAL0201 - Valutazione dell’efficacia terapeutica, della tollerabilità e della sicurezza di impiego del prodotto farmaceutico STI 571 nel trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta Ph+ e/o con riarrangiamento BCR/ABL.

1 Confezione di Imatinib = 120 capsule da 100 mg

Farmaco fornito gratuitamente da Azienda farmaceutica

Prezzo Ex Factory = 2208,76 euro a confezione (fonte Oss. Innovazione Sifo 2009)

Costo totale Imatinib per sperimentazione (prezzo ex factory 2009) = 1.241.323,12 €

Il SSN spende zero euro per l’Imatinib!

Impatto di un farmaco sulla spesa in una LAM

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Terapia di induzione di un paziente affetto da LAM; analisi dei costi e valutazione della congruità della tariffa del DRG e ricerca di indicatori per la valutazione dei risultati clinici. N.Fracchiolla, M.Pizzuti, G.Izzo, A.Santagostino

Farmaci considerati: Antraciclina (Daunoblastina o Idarubicina) e Citarabina

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Vantaggi della ricerca no profit

• Si possono esplorare percorsi di ricerca giudicati troppo rischiosi dall’industria (LAL Ph+)

• Gli sperimentatori di un centro imparano a condurre una sperimentazione clinica.

• Il centro ha a disposizione gratuitamente un farmaco, generalmente molto costoso, per curare i pazienti.

• Miglioramento della pratica clinica.

• Il paziente curato, senza una spesa farmaceutica, torna ad essere produttivo per la società.


…l’innovatore di successo deve avere due qualità che raramente si accoppiano tra loro:

…un briciolo di follia, per vedere quello che tutti gli

altri non sanno visualizzare...

…una inesauribile costanza, volta a difendere, sviluppare e promuovere la sua idea.

Daniele Archibugi, CNR

(Professor di Innovation, Governance and Public Policy Università di Londra, Birkbeck College)

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Break

Ricerca accademica e impatto concreto sul miglioramento della pratica assistenziale

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Il caso di NPM (nucleofosmina), nuova lesione genetica nelle Leucemie Mieloidi Acute (LMA). - La NPM è una proteina, codificata dal gene NPM, che è alterata nella LMA. - La NPM alterata si trova nella cellula al posto sbagliato (nel citoplasma invece che nel nucleo).

- I pazienti con LMA e con il gene NPM mutato hanno una prognosi migliore di quelli che non hanno il gene mutato.

Una scoperta italiana che ha modificato la classificazione WHO delle leucemie.


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Problematica dei campioni biologici per la diagnosi e il monitoraggio dei trattamenti

a) Assistenza o ricerca? Costi, banche, consensi informati.

b) Quando un test (immunofenotipo, citogenetica, biologia molecolare) è dovuto per assistenza e quando è ricerca?

c) Si possono centralizzare i campioni biologici per migliorare la qualità delle prestazioni e ottimizzare i costi?

d) Si può tenere una banca di campioni biologici derivata da procedure “assistenziali”?

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Problematiche tra sponsor no profit - finanziatore - Comitato Etico


a) Tempi e problematiche delle convenzioni con l’Industria:

• La stesura del contratto può avere tempi lunghi;

• Più aziende coinvolte, più problemi (comunicazione, burocrazia …);

• Fusioni aziendali, acquisizioni etc. possono ritardare l’avvio di uno studio;

• Nel frattempo può essere concepito un protocollo migliore che fa perdere d’interesse nel protocollo su cui si è investito tempo, soldi e lavoro.

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b) Posizione del Comitato Etico nei confronti delle Convenzioni • La maggior parte dei CE non solleva dubbi sulle convenzioni. • Alcuni CE invece hanno dato parere sospensivo perché i finanziamenti da parte delle industrie facevano nascere dubbi su una sperimentazione di tipo profit.

– Il CE che entra nel merito della convenzione tra Promotore e Azienda, rischia di veder ridotta la “trasparenza” del dato.

– Il Promotore scrive quello che vuole il CE e non quello che poi realmente avviene.

Problematiche tra sponsor no profit - finanziatore - Comitato Etico

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Esempi di pareri dei CE sulla proprietà dei dati

Studio GIMEMA LLC0809

Studio GIMEMA LAL1509


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Impiego dei risultati della ricerca no profit

Questioni aperte:

a) È vero che i risultati del no profit non hanno impatto sullo sviluppo del farmaco?

b) Chi è che non deve avere profitto dai risultati della ricerca?

c) Che cosa si intende per profitto della ricerca no profit?

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Prospettive future dei rapporti tra ricerca no profit e industria farmaceutica


Contributo di una struttura pubblica alla scoperta di un farmaco: una proprietà intellettuale nel processo di ricerca e sviluppo e tale proprietà è stata concessa in licenza ad un privato.

Settore privato = Ricerca applicata Sviluppo del farmaco per immetterlo in commercio

Settore pubblico = Ricerca di base Meccanismi di una patologia

Dall’avvento dell’era biotecnologica anche il settore pubblico è entrato in gioco nella ricerca applicata.

Processo di R&D del Farmaco: storia


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• 1970: Prof. J. Axelrod (NIH) riceve il Nobel per la medicina per i suoi studi sui meccanismi di base dei neurotrasmettitori.

• anni ‘70: l’Industria farmaceutica partendo da tali studi scopre e brevetta una nuova classe di farmaci: gli SSRI, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina.

Prof. J.

Axelrod


Esempio di R&D anni’70

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• 1987: FDA approva il primo SSRI, la Fluoxetina (Prozac®, Eli Lilly).

• Meta anni ‘70: emergono le biotecnologie. Ogni struttura di ricerca pubblica aumenta le proprie possibilità di scoprire nuove molecole potenzialmente efficaci. Tutti i prodotti provenienti da ambienti accademici erano di proprietà del Governo americano, che li concedeva ai privati in licenza non esclusiva.


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Brevetto USA in breve

• 1978: al Governo americano viene richiesto solo il 5% dei circa 30.000 brevetti posseduti (assenza di technology transfer).

• 1980: Bayh-Dole act e Stevenson-Wydler Technology Innovation act riconoscono agli enti di ricerca pubblici:

proprietà intellettuale;

possibilità di vendere in licenza la proprietà intellettuale, secondo accordi presi dall’ente di ricerca stesso (technology transfer).

• anni ’90: due ricercatori del MIT scoprono che la stessa fluoxetina è efficace nel trattamento del disturbo disforico premestruale e ne brevettano l’uso. Il brevetto è venduto a Inteneuron Pharmaceuticals che poi lo rivende a Eli Lilly.

Sarafem® (ma non Prozac®) è considerato come farmaco originato dalla ricerca pubblica.

• 2000: FDA approva la Fluoxetina per la nuova indicazione (Sarafem®).


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Esempio di R&D anni’90

1.Screening: modo di riconoscere l’esistenza di una condizione in vivo o in vitro e di identificare una molecola che sia farmacologicamente attiva contro quella condizione;

2.Sintesi: un modo specifico di produrre un composto o una classe di composti (ma non la composizione dei materiali delle sostanze);

3.Molecola: farmacologicamente attiva, una famiglia di molecole, inclusi peptidi, proteine e specifiche sequenze di DNA usate per produrle;

4.Indicazione: un modo di trattare una specifica condizione con l’uso di una sostanza farmacologicamente attiva;

5.Formulazione: modalità di rilascio di un composto o di preparazione di una combinazione di composti farmacologicamente attivi, ma non la composizione dei materiali delle sostanze farmacologicamente attive che formano la combinazione;

6.Dispositivo medico: uno strumento che raggiungere il suo scopo senza avere un’azione chimica.


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Tipi di brevetti

Farmaci approvati FDA 1990-2007

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Di questi, 39 farmaci originati da strutture pubbliche hanno ricevuto l’orphan drug designation.

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Classi di farmaci da strutture pubbliche

Oncoematologici e antinfettivi rappresentano il 50% dei prodotti approvati.

Le prime 4 categorie di farmaci riflettono i 4 istituti pubblici del NIH che hanno ricevuto più finanziamenti.

-National Cancer Institute;

-National Institute of Allergy and Infectious Diseases;

-National Heart, Lung and Blood Institute;

-National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.

• Più fondi, più scoperte (e più fondi).

• Le scoperte provenienti dal settore pubblico non sempre corrispondono agli obiettivi della ricerca privata.

Research and Development in the Pharmaceutical Industry CONGRESS OF THE UNITED STATES Congress Budget Office, October 2006

Mercato farmaceutico USA


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Esempio di brevetto “non pubblico”

N. P. van Erp, H. Gelderblom, H.J. Guchelaar: Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors, Cancer Treatment Reviews 35 (2009) 692–706

L’industria tende ad esplorare itinerari di ricerca più “sicuri”.


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Esempi di farmaci da strutture pubbliche

Lovastatina

(anticolesterolemico)

Abciximab

(anticorpo monoclonale,

inibitore aggregazione piastrinica)

Filgrastim

(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)

Paclitaxel

(antitumorale)

Imatinib

(antitumorale)

Ganciclovir

(antivirale)

Ketoconazolo

(antifungino)


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La quasi totalità dei vaccini più innovativi deriva da strutture pubbliche

Estratto da: Supplement to: Stevens AJ, Jensen JJ, Wyller K, Kilgore PC, Chatterjee S, Rohrbaugh ML. The role of public-sector research in the discovery of drugs and vaccines. N Engl J Med 2011;364:535-41.

Modello americano

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75 strutture pubbliche USA hanno contribuito all’invenzione di almeno un prodotto, di cui:

0

5

10

15

20

25

NIH University of California

Memorial Sloan-Kettering Cancer

Center

Emory University Yale University

11

8 7 6

22

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Modello americano?

• Fondi privati che finanziano la ricerca pubblica.

• Più fondi, più ricerca, più fondi (circolo virtuoso).

• Investimenti mirati e su base meritocratica.

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Modello italiano (Imatinib per LAL Ph+)?

• Pubblico e privato nettamente separati. • Pubblico finanziato da Ministero Salute, Bandi AIFA.... • Investimenti pubblici “a pioggia”. • Base meno meritocratica. • Privato finanziato dall’Industria farmaceutica.

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Processo R&D


Targ

et

iden

tifi

cati

on

Targ

et

valid

ati

on

Lead

id

en

tifi

cati

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Lead

op

tim

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Can

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Pre

-clin

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Mark

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tho

rizati

on

Pri

cin

g &

Reim

bu

rsem

en

t Clinical

Phase 1

Clinical

Phase 2

Clinical

Phase 3

Product

launch

Application(s) for patent protection

Basic Research Development

-6 -12 months 0 years 10 years 20 years

+ max

5 years

SPC

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Discussione


…ancora oggi l’innovazione dipende da una sorta di trinità:

… lo scienziato geniale…

…l’imprenditore coraggioso…

…ed il banchiere ardito…

Daniele Archibugi, CNR (Professor di Innovation, Governance and Public Policy

Università di Londra, Birkbeck College)


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Discussione


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Fine

Grazie per l’attenzione!

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