Interazioni farmacologiche nella terapia anticoagulante

Matteo Grezzana UOC Geriatria

Convegno di Aggiornamento «La terapia anticoagulante tra passato,

presente e futuro» Tivoli Terme: Hotel Duca D’Este, 11 aprile 2015

U.O.C. di Medicina Interna del P.O. di Tivoli

Il sottoscritto Matteo Grezzana ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, dichiara che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario

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Adverse Drug Reaction

REAZIONE AVVERSA DA FARMACI DEFINIZIONE DELL’OMS (Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972)

Una risposta ad un farmaco che procuri danno e che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi normalmente utilizzate

nell’uomo per profilassi, diagnosi o terapia.

Tutti i farmaci possono provocare delle reazioni avverse.

4 RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -1-

Caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche

Dose Frequenza e via di somministrazione Durata della terapia Formulazione farmaceutica

Relativi al farmaco

5 RILEVANTI FATTORI PER LA

COMPARSA DI ADR -2-

Età Sesso Insufficienze organi emuntori Patologie concomitanti-intercorrenti Allergie Gravidanza Predisposizioni genetiche

Relativi al paziente

6 RILEVANTI FATTORI PER LA COMPARSA DI ADR -3-

Interazioni tra farmaci Autoprescrizione Interazioni con cibo/bevande Consumo di alcool Farmaci scaduti Conservazione del farmaco Inquinanti ambientali

Estrinseci addizionali

ADR

Le interazioni farmacologiche determinano reazioni avverse

8 INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI

0

10

20

30

40

50

60

0-5 6-10 11-15 16-20 Numero di farmaci prescritti

May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322

Farmaci con segnalazioni di ADR fatali (n. 450) nel periodo 2001-2006 in Italia (Leone R et al. Drug Saf. 2008)

Farmaci Numero totale dei casi fatali

Numero di schede con ADR causanti la morte

Numero di schede con ADR

contribuenti alla morte

Ceftriaxone 24 18 6

Ticlopidina 22 7 15

Nimesulide 17 5 12

Amiodarone 13 3 10

Allopurinolo 12 8 4

Simvastatina 12 0 12

Warfarin 12 3 9

Paracetamolo 10 4 6

Ricoveriospedalieri

Ricoveriper ADR

% sui ricoveri

> 65 7.553 1.251 16,6*

< 65 116.241 4.820 4.1

totale 123.794 6.071 4,9

*La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)

Ricoveri ospedalieri per ADR una meta-analisi su 68 lavori

(Beljer HJM and De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54)

Definizione di sospetta reazione avversa da farmaci

Qualsiasi evento clinico nocivo che si presenta durante il trattamento con

un farmaco, che è temporalmente correlato all’assunzione dello stesso e che non è attribuibile del tutto e

con certezza ad altri fattori.

Pirmohamed, BMJ 1998

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DEFINIZIONE DI REAZIONE AVVERSA DA FARMACI GRAVE

Qualsiasi reazione che provoca la morte di un individuo, ne mette in pericolo la vita, ne richiede o prolunga l'ospedalizzazione, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita.

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Frequenza delle reazioni avverse

Il 5-10% dei pazienti trattati con farmaci ha una reazione avversa

Il 3-6% dei ricoveri in ospedale è dovuto ad una reazione avversa

Il 6-10% dei pazienti ricoverati in ospedale ha una reazione avversa

Studio GARDA (Geriatric Adverse Reaction Drugs Assumption)

MONITORAGGIO INTENSIVO IN GERIATRIA

Progetto di formazione sul campo

M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010

Studio GARDA

Paz. ricoverati nel periodo studio 1215

Paz. inseriti nello studio 1023 (84%)

Paz. con ADR causa del ricovero 114 (11%)

Paz. con ADR durante il ricovero 257 (25%)

M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010

Punto di debolezza del progetto GARDA

Iponatriemia sintomatica

61 ADR causa di ricovero

Anemia

Ipokaliemia grave

Aumento pericoloso INR

Sincope

Iperkaliemia grave

Insufficienza renale acuta

M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

AltriAntitumorali

Beta-BloccantiAntipsicoticiAntibatterici

AntidepressiviInibitori di pompa protonica

AnticoagulantiACE-inibitori

Antiaggreganti piastriniciDiuretici

N. casi

GARDA: ADR causa di ricovero

M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010

Farmaci più segnalati come causa di ricovero

Classe di farmaci Principio attivo N. casi totali Diuretici Furosemide

Spironolattone Canreonato di potassio Associazioni

30

Antiaggreganti piastrinici Acido acetilsalicilico Lisina acetilsalicilato Clopidogrel Ticlopidina

16

ACE inibitori Ramipril Enalapril Perindopril

16

Anticoagulanti orali Warfarin 11

Inibitori pompa protonica Esomeprazolo Lansoprazolo

11

74 ADR durante ricovero

ipokaliemie

ematoma sottocutaneo

anemia

iponatriemia

aumento pericoloso INR

eritema

trombocitopenia iperglicemia iperkaliemia

aumento rilevante creatinina

diarrea da clostridium

stipsi

M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010

0 20 40 60 80 100 120

Altri

Inibitori di pompa protonica

Glucosidi cardioattivi

Cortisonici

Antidolorifici

Antiaggreganti piastrinici

Antibatterici

Anticoagulanti

Diuretici

N. casi

GARDA: ADR durante ricovero

M Grezzana, F Zanetti, R Leone et al. 2010

Farmaci più segnalati durante il ricovero

Classe di farmaci Principio attivo N. casi totali Diuretici Furosemide

Spironolattone Canreonato di potassio Associazioni

108

Eparina a basso peso molecolare

Enoxaparina Nadroparina Deltaparina

49

Antibiotici Ampicillina+sulbactam Ceftriaxone Amoxicillina+ac. Clavulanico Ecc.

47

Antiaggreganti piastrinici Lisina acetilsalicilato Acido acetilsalicilico Clopidogrel Ticlopidina

19

Anticoagulanti orali Warfarin 17

Quasi tutto quello che si sa delle ADR di un

farmaco parte dalla segnalazione spontanea E’ l’unico modo per tenere facilmente sotto

controllo tutti i farmaci in commercio Dagli anni ’60 in avanti tutti i Paesi nel mondo

hanno un sistema di segnalazione spontanea delle reazioni avverse

Segnalazione spontanea

Numero di segnalazioni per milione di abitanti

Segnalazione spontanea nel mondo

Le cause della sottosegnalazione in Italia

Scarsa attenzione e sottostima della dimensione del problema reazioni avverse

Incertezza diagnostica

Non conoscenza del ruolo e degli obiettivi della farmacovigilanza

Difficoltà organizzative (manca la scheda, a chi devo inviarla, ecc.)

La farmacovigilanza vissuta come adempimento burocratico e le paure legali

Anticoagulanti e interazioni

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Interazioni “scontate”

Tutti gli altri anticoagulanti

Tutti gli antiaggreganti

Tutti i FANS, compresa aspirina e coxib

AUMENTANO IL RISCHIO EMORRAGICO

Eparina, EBPM, fondaparinux

In associazione a tutti gli altri anticoagulanti, antiaggreganti (vecchi e

nuovi) e a tutti i FANS incrementano il rischio emorragico

Più per effetto di sommazione che per reale interazione farmacologica

warfarin Oltre 140 interazioni

descritte Prevalentemente per induzione o

inibizione del CYP450 (enantiomero S CYP2C9, enantiomero R CYP3A4)

L’evento embolico te lo manda Iddio, l’emorragia te la mando io

Niccolò Marchionni, Verona 2015

warfarin Meno di 20 inducono aumento del rischio

trombotico

Oltre 110 inducono aumento del rischio

emorragico

Warfarin e interazioni principali

Rischio emorragico • Paracetamolo • Allopurinolo • H2-antagonisti e PPI • Amiodarone e altri

antiaritmici • Propranololo • Triciclici e SSRI • Calcioantagonisti • Cefalosporine, Chinoloni,

Macrolidi, Tetracicline • Antimicotici • Atorvastatina

Rischio trombotico

• Agenti antitiroidei • Rifampicina • Barbiturici • Carbamazepina • Chinina • Estrogeni • Spironolattone • Colestiramina • Trazodone • Sucralfato

warfarin

L’indice terapeutico è basso.

Ma è davvero il più suscettibile ad

interazioni?

Probabilmente NO! La sua azione è però

facilmente monitorabile con il

parametro INR

warfarin e alimenti

Lattuga, spinaci, cavolfiori, broccoli, rape, fagioli, aglio e pesce

Sono ricchi di vitamina K

Diminuiscono l’efficacia anticoagulante

Succo di pompelmo è inibitore enzimatico

Aumenta il rischio emorragico

warfarin e prodotti a base di erbe

Su 36 preparati analizzati 12 hanno interazioni con warfarin

10 di questi aumentano il rischio emorragico (ippocastano, papaya,

ginkgo biloba, guaranà, artiglio del diavolo, ecc..)

2 aumentano il rischio trombotico (iperico e ginseng)

Dabigatran

Non è metabolizzato dal CYP450

Ma è substrato della P-gp

Inibitori P-gp

Aumento concentrazione

plasmatica

Rischio emorragico

Dabigatran e interazioni

Induttori P-gp

Riduzione concentrazione

plasmatica

Rischio trombotico

Dabigatran e interazioni

Dabigatran e interazioni con farmaci non antitrombotici

o FANS Rischio emorragico

• Dronedarone • Amiodarone (meno

importante, ma lunga emivita)

• Verapamil • Chinidina • Claritromicina • Ketoconazolo • Ticagrelor • Ritonavir

Rischio trombotico

• Rifampicina • Carbamazepina • Fenitoina • Fenobarbital • Iperico

Rivaroxaban e Apixaban

Sono metabolizzati dal CYP450 (CYP3A4)

E sono substrato della P-gp

Inibitori P-gp e

CYP3A4

Aumento concentrazione

plasmatica

Rischio emorragico

Rivaroxaban, Apixaban e interazioni

Induttori P-gp e

CYP3A4

Riduzione concentrazione

plasmatica

Rischio trombotico

Rivaroxaban, Apixaban e interazioni

Rivaroxaban, Apixaban e interazioni con farmaci non antitrombotici

o FANS Rischio emorragico

• Antimicotici azolici • Ritonavir

Rischio trombotico

• Rifampicina • Carbamazepina • Fenitoina • Fenobarbital • Iperico

Rivaroxaban

Apixaban

Rivaroxaban (e Apixaban)

...semplificando... (semplicisticamente?) -1

• Le interazioni tra tutti gli antitrombotici sono pericolose, ma non tutte vietate

• L’associazione tra antitrombotici e FANS è sempre pericolosa

• Gli anticoagulanti parenterali non hanno interazioni significative con altre classi di farmaci

• Il Warfarin è gravato dal maggior rischio di interazioni, ma è il più studiato e il suo effetto è facilmente monitorabile

...semplificando... (semplicisticamente?) -2

• I NAO sono generalmente più maneggevoli dal p.d.v. delle interazioni

• I NAO non devono mai essere associati a Dronedarone, azolici, e antivirali per HIV; attenzione a macrolidi, Ca-antagonisti non diidropiridinici e altri antiaritmici

• Tutti i NAO possono perdere efficacia se associati a rifampicina, vecchi antiepilettici ed iperico (Erba di san Giovanni)

“...non c’è niente di più difficile da prendere in mano, di più pericoloso da guidare e di più incerto successo che avviare un nuovo ordine di cose, perché l’innovazione ha nemici in tutti quelli che hanno operato bene nelle vecchie condizioni e soltanto tiepidi sostenitori in coloro che potranno essere avvantaggiati dal nuovo”. “Il Principe” di Macchiavelli (1513)