II Giornatadell’ Associazione Medici di Rho

9 maggio 2009

Fisiopatologia nella disfunzione erettile:la disfunzione endoteliale

Carlo Schweiger

Un sillogismo della letteratura latina

Mus edit caseum

Mus syllaba est

Syllaba edit caseum

(Errato)

Un sillogismo con basi fisiopatologiche

DE significa disfunzione endoteliale

DE significa disfunzione erettile

Disfunzione endoteliale=

Disfunzione Erettile

(Corretto)

STRUTTURA DI UNA NORMALE PARETEVASALE

Landmesser U et al, Circulation 2004

Endotelio quiescente Endotelio attivato

Deanfield JE et al, Circulation 2007

La maggior parte dei fattori di rischio cardiovascolareportano all’attivazione dell’endotelio e alla liberazione dicitochine e molecole di adesione che interagiscono coileucociti e le piastrine.

Deanfield JE et al, Circulation 2007

Esposizioni ripetute o prolungate inducono perditadell’integrita’ ed invecchiamento delle cellule endoteliali.

Sviluppo dell’aterosclerosiCelluleCellule

SchiumoseSchiumoseStrieStrie

LipidicheLipidicheLesioneLesione

IntermediaIntermedia AteromaAteromaPlaccaPlaccaFibrosaFibrosa

Lesione/rotturaLesione/rotturacomplicatacomplicata

Disfunzione endotelialeDisfunzione endoteliale

Muscolo liscioMuscolo liscioe collagenee collagene

Prima decade Dalla terza decade Dalla quarta decade

Crescita dovuta principalmente allCrescita dovuta principalmente all’’accumulo di lipidiaccumulo di lipidi Trombosi,Trombosi,ematomaematoma

Adattato da Stary HC et al.Adattato da Stary HC et al. CirculationCirculation. 1995;92:1355. 1995;92:1355--1374.1374.

L’integrita’ endoteliale non dipende solo dall’entita’ deldanno, ma anche dalla capacita’ di riparazioneendogena.

- replicazione locale di cellule endoteliali adiacenti- cellule endoteliali progenitrici circolanti

Deanfield JE et al, Circulation 2007

Due meccanismi di riparazione

Endothelial progenitorcells

The presence of endothelialprogenitor cells (EPCs) in thecirculating blood was firstdescribed by Asahara et al in1996EPCs are bone marrow derivedand circulate in the adultThey have the ability todifferentiate into maturefunctional endothelial cells

Rosenzweig A. et al. NEJM 2003;348:581

Methods to Assess Endothelial Function

Invasive MeasuresQuantitative coronary angiography

Changes in coronary artery sizeEndothelial-mediated vasodilation with serial intracoronaryinfusions of increasing dosages of acetylcholine

Noninvasive MeasuresUltrasound of brachial artery (FMD)

Changes in brachial artery sizeEndothelial-mediated vasodilation with reactive hyperemia

Di Mario C et al. Am Heart J 1994;127:514-531. Weldinger F et al. Am J Cardiol 2002;89:1025-1029. Corretti M et al. J AmColl Cardiol 2002;39:257-265. Fathi R et al. Am Heart J 2001;141:694-703. Gokee N et al. Circulation 2002;105:1567-1572.Bae J-H. J Cardiol 2001;37 Suppl:89-92. Deng YB et al. Clin Cardiol 2001;24:291-296. Kuvin J et al. J Am Coll Cardiol2001;38:1843-1849. Kuvin J et al. Am Heart J 2001;141:327-328.

KG Reddy et al. JACC 1994; 23: 833

Basale Acetilcolina Nitrati

DE e malattie cardiovascolariRuolo dell’endotelio

CBA

0

100

200

300

400

500

0

100

200

300

400

500

DE e malattie cardiovascolariRuolo dell’endotelio

mm

2

IVUS: intravascular ultrasound

Pazienti con angiografia coronarica e IVUS normale

prima dopo

Gruppo INo fattori di rischio*

Indice di flusso coronarico

Acetilcolina

mm

2prima dopo

Indice di flusso coronarico

Acetilcolina

p<0,002 p<0,03

Gruppo II1 fattori di rischio*

* iperlipemia, ipertensione diabeteKG Reddy et al. JACC 1994; 23: 833

FDM: flow mediated dilation

Deanfield JE et al, Circulation 2007

FUNZIONE ENDOTELIALE E CELLULEPROGENITRICI ENDOTELIALI

Deanfield JE et al, Circulation 2007

Fattori di rischiocardiovascolare e disfunzioneendoteliale

Anamnesi famigliare positiva peripertensione arteriosa

si

Razza noEtà siSesso siIpertensione arteriosa siIperlipemia siDiabete mellito siFumatori (sigarette) siIperomocisteinemia si

Disfunzione endotelialedocumentata

• 500 asymptomatic subjects; composite risk factor score was calculated for eachsubject; one point for each of the following:

– Cholesterol 240mg/dl– Current or former smoker– Current smoker with consumption 10 pack-years– Family history of premature vascular disease– Male gender– Age 50 years

0

P<0.001

Flow

-Med

iate

d D

ilatio

n(%

)

20

15

10

5

0

-51 2 3 4 5

Flow-mediated dilation measured by external ultrasound imaging of the brachial or femoral artery

Risk Factor Score

Risk Factors Are Strongly Relatedto Endothelial Dysfunction

Celermajer DS, et al. J Am Coll Cardiol. 1994;24:1468–1474.

Funzione endoteliale ed outcome clinico

Risposta ad Achin coronarie

FMD al avambraccio Cell progenendotel circ

0

5

10

15

Al Suwaidi et al. Circulation 2000

Normal ModeratelyAbnormal

SeverelyAbnormal

Car

diac

Adv

erse

Eve

nts

(%)

pp < 0.05< 0.05

RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI IN INDIVIDUIAPPARENTEMENTE SANI IN RELAZIONE ALLA

DISFUNZIONE ENDOTELIALE

FMD = Flow-Mediated DilationAdapted from Neunteufl T, et al. Am J Cardiol. 2000;86:207–210.

15%

50%

Normal(FMD>10%)

Abnormal(FMD<10%)

Cardiac EventIncidence (%)

P = 0.002

• Value taken at 5 years

• 73 patients admitted with angina pectoriswho underwent coronary angiography

• FMD evaluated by brachial artery ultrasound examination

• Cardiac events include myocardial infarction, CABG, PTCA

Endothelial Dysfunction May Be AssociatedWith Adverse Clinical Outcomes

27

46

• Value taken at 7.7 years follow-up• 147 patients admitted after routine diagnostic cath or PTCA• Cardiac events include CV death, unstable angina, MI, PTCA,

CABG, ischemic stroke, peripheral artery revascularization

4.3%

12%

25%

Normal(N=23)

Mild–Moderate(N=25)

Severe(N=20)

Flow-dependent Dilation 19% 10.3–19%

Worsening Endothelial Dysfunction

Cardiac EventIncidence (%)

Schachinger V, et al. Circulation. 2000;101:1899–1906.

<10.3%

Endothelial Dysfunction May Be AssociatedWith Adverse Clinical Outcomes

Kaiser , JACC , 04

30 Pz. Con D.E. senza malattia C.V.27 Controlli

*P=0.05

DE

NORM

P=0.014

JACC 43; 2004:185–6

Disfunzione ErettileCause principali negli USA

Disfunzione ErettileCause principali negli USA

Vascolare40%

Diabete30%

Chirurgiaradicale13%

Traumi8%

Problemi endocrini6%

Sclerosi multipla3%

Vinik A., Richardson D.: IDF Bulletin 43, 7, 1998

Disfunzione Endoteliale

ErezioneMeccanismo NO-cGMP

ErezioneMeccanismo NO-cGMP

Rilassamento Erezione

NANC NO

Endotelio

GTP

GMP

Guanilatociclasi

PDE 5

c-GMP

Inibitori di PDE-5 impedisconodegradazione di c-GMP emantengono la vasodilòatazione

Disfunzione endoteliale: causa di alteratavasodilatazione o qualcosa di più complesso

?