MORFOLOGIA DEI DIVERSI STADI DELL' ATEROMA Stria lipidica Placca fibrosa Lesione complicata.

MORFOLOGIA DEI DIVERSI STADI DELL' ATEROMA

Stria Stria lipidicalipidica

Placca Placca fibrosafibrosa

Lesione Lesione complicatacomplicata

MORFOLOGIA DELL' ATEROMA

endotelio (integro)

cellulemiointimali

(poche)

cellule schiumose

macrofagi

stria lipidica

lipidi extracellulari, (pochi)


Compaiono nell'aorta di tutti i bambini dopo il primo anno d'età, senza differenze di sesso, razza o abitudini di vita,

possono coprire fino al 10% dell'intera superficie dell'aorta.

strie lipidiche:

Macroscopicamente appaiono come piatte macchie giallastre di circa 1 mm di diametro, crescendo poi a formare

delle "strie" lunghe fino ad 1 cm, ma senza mai protrudere nel lume per più di 1 mm.

All'istologia risultano costituite da cellule muscolari lisce allungate e da macrofagi rotondeggianti entrambi contenenti

numerosi vacuoli di grasso.

I lipidi extracellulari, così come i PGAG e il collagene sono scarsamente rappresentati.


strie lipidiche

placcafibrosa

lesionecomplicata


endotelio (integro)

cellulemiointimali

cellule schiumose (macrofagi)

placca fibrosa

"core" lipidico

capsula fibrosa (fibre collagene, PGAG)

neovascolarizzazione


Macroscopicamente appaiono come placche bianche o giallastre di 0.3-1.5 cm di diametro, che protrudono decisamente nel lume del vaso.

placca fibrosa:

Frequentemente più placche convergono a dare masse di dimensioni ancora maggiori.

In sezione bioptica si osserva la superficie luminale dura e bianca (capsula fibrosa) e la parte sottostante molle e giallastra. Il centro delle

placche più grandi contiene materia gialla granulosa.

All'istologia risultano costituite da: cellule endoteliali, che coprono interamente la placca; cellule muscolari lisce e macrofagi infarciti di

lipidi (cellule schiumose)

Sono inoltre presenti grandi quantità di tessuto connettivo, PGAG, fibre elastiche, lipidi extracellulari.

Alla periferia della lesione si osserva neovascolarizzazione della placca da parte di piccoli vasi sanguigni.


strie lipidiche

placcafibrosa

lesionecomplicata


ulcerazione dell'endotelio

lesione complicata

trombosi

sfiancamentodell'arteria ed emoraggia

calcificazioni

occlusione del vaso


La placca ateromatosa può andare incontro a una serie di modificazioni che risultano nella cosiddetta lesione complicata:

lesione complicata:

Si osserva la calcificazione: deposizione di cristalli di calcio a livello della capsula fibrosa.

Può avvenire l'ulcerazione della superficie luminale della placca, che determina l'entrata in circolo dei detriti cellulari del

"core lipidico", producendo microemboli.

Fessurazioni od ulcerazioni della superficie della placca determinano trombosi. I trombi possono essere incorporati nella

placca, occludendo il vaso in situ, oppure possono essere trasportati in circolo, andando ad occludere vasi distanti .

Si possono verificare emorragie per rottura del vaso interessato dall'ateroma o dei microvasi che irrorano la placca.


strie lipidiche

placcafibrosa

lesionecomplicata


Aorta normale

Occlusione parziale da

placca fibrosa

Trombosi in se-guito ad ulcera-

zione della lesio-ne complicata

MORFOLOGIA DELLA LESIONE COMPLICATA

tunica mediatunica media

ateroma

Core lipidico

Cristalli di colesterolo

calcificazioni

Cellule dell’ateroma

Ulcerazione dell’endotelio

tunica avventizziatunica avventizzia

PATOGENESI DELL'AS: TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE

Secondo questa teoria, la patogenesi dell'AS prende inizio da un piccolo danno endoteliale che compromette le normali

funzioni delle cellule endoteliali innescando una serie di fenomeni cellulari e molecolari che, amplificandosi nel corso degli anni, alterano la struttura (e quindi la funzione) dell'endotelio fino a

dare segni clinici evidenti.

cellule endoteliali

matrice extracellulare

lamina elastica interna

cellule muscolari lisce

Il "danno" endoteliale non è necessariamente di tipo anatomico, ma, dipendentemente dall'agente eziologico preso in

considerazione, può consistere anche solo in un'alterata funzionalità endoteliale (vedi oltre).


Elaborazione di molecole anti-trombotiche e anticoagulanti: prostacicline, trombomodulina, attivatori del plasmino-geno (PA), molecole simili all'eparina.

Elaborazione di molecole

protrombotiche: Fattore di Von Willebrand

fattore tissutale, inibitori dei PA

proprietà e funzioni delle cellule endoteliali:

Regolazione della crescita cellulare:stimolatori: inibitori:

PDGF, CSFs, FGFs eparina, TGF

L’endotelio può quindi dare effetti completamente opposti dipendentemente dalle richieste funzionali fisiologiche e/o

patologiche alle quali viene sottoposto


proprietà e funzioni delle cellule endoteliali:

Modulazione del flusso sanguigno e della reattività vascolare: prostacicline, ossido d'azoto

(vasodilatatore), endotelina (vasocostrittore), istamina.

Regolazione dell'infiammazione e dell'immunità: Interleuchine, molecole d'adesione.

produzione/degradazione componenti della matrice extracellulare:

Barriera di permeabilità selettiva

alterazioni funzionali dell'endotelio

a) permeabilità endoteliale incrementata

b) adesione leucocitaria aumentatac) proliferazione dell'endotelio.

danno anatomicocon desquamazione dell'intima.

Lo stimolo lesivo sull'endotelio che inizia lo sviluppo dell'ateroma può indifferentemente essere:

TEORIA DEL DANNO ENDOTELIALE

Ciò può essere dovuto a:

Ciò può essere dovuto a:

deposizione massiva di immuno-complessi (nelle malattie autoimmuni)

componenti del fumo di sigaretta diffusibili nel plasma

ipertensione ( stress meccanico)

ipercolesterolemia

componenti del fumo disigaretta diffusibili nel plasma

squilibri nell'attività delle citochine

Lo stimolo lesivo sull'endotelio, soprattutto nel caso esso sia anatomicamente evidente, determina l'innesco del fenomeno della

coagulazione:


Esposizione di fattori trombogenici sottointimale ai costituenti plasmatici, con conseguente innesco della

trombosi

Adesione ed aggregazione piastrinica

Attivazione delle piastrine con produzione di:

a) fattori chemiotattici (che determinano il richiamo di monociti circolanti e di cellule muscolari lisce dalla media)

b) fattori di crescita e altre citochine che determinano la proliferazione ed eventualmente differenziazione delle cellule arrivate nell’ateroma

c) malonaldeide e altre sostanze che modifica le LDL circolanti rendendole riconoscibili alle cellule scavenger, (macrofagi) che le fagocitano,

accumulandole al loro interno e trasformandosi in foam cells

Sempre nel caso di un danno anatomicamente evidente, sia la lesione propriamente detta, sia gli eventi innescati dall'attivazione

delle piastrine determinano:


Maggiore infiltrazione sottointimale delle LDL circolanti

Le LDL infiltrate si complessano con i componenti della matrice sottoendoteliale modificandosi e divenendo così riconoscibili dai

leucociti

Attivazione dell'endotelio da parte dello stimolo lesivo, con produzione fattori di crescita, chemiotattici, e di differenziamento Adesione dei monociti e loro migrazione al sottoendotelio dove si attivano a macrofagi fagocitanti e producenti fattori di crescita,

chemiotattici, e di differenziazione

Migrazione di cellule muscolari lisce dalla media all'intima. Differenziazione delle cellule muscolari lisce in cellule miointimali


L'attivazione piastrinica e la conseguente migrazione dei macro-fagi e delle cellule muscolari lisce determina l'iniziale accumulo di

cellule in quella che poi evolverà nella placca fibrosa. Pur non smettendo il richiamo/arrivo di cellule dall'esterno, a questo

punto prendono inizio una serie di importanti fenomeni in situ:

Le cellule miointimali proliferano. Anche questo fenomeno è dovuto alla stimolazione indotta dai fattori rilasciati dalle piastrine, dalle cellule endoteliali e dai macrofagi attivati.

Le cellule miointimali, dotate di recettore per le LDL; iniziano un'intensa pinocitosi ed accumulo intracellulare di colesterolo,

trasformandosi in cellule schiumose (foam cells)

Le stesse cellule cominciano un'attiva deposizione dei componenti extracellulari dell'atreroma: collagene, PGAG,

elastina.


Inizia a questo punto una fase di amplificazione dei fenomeni des-critti precedentemente, che portano alla maturazione della placca

ateromatosa ed alla sua trasformazione in lesione complicata

I macrofagi in particolare, ma anche le cellule miointimali, endoteliali e piastrine elaborano e secernono fattori che inducono

adesione dei leucociti all'endotelio e fattori chemiotattici che agiscono coordinatamente richiamando altri leucociti

nell'ateroma.

I macrofagi, stimolati dall'elevata concentrazione di colesterolo e di altri lipidi modificati iniziano la loro funzione di cellule

scavenger, fagocitando attivamente LDL,accumulandole al loro interno e trasformandosi quindi in cellule schiumose (foam cells).

I leucociti producono metaboliti tossici dell' O2, che perossidano i lipidi delle LDL


Sono chemiotattici per monociti circolanti, ma esercitano inibi-zione del movimento dei macrofagi attivati, favorendo quindi

il richiamo e l'immobilizzazione di queste cellule nell'ateroma.

I lipidi modificati (perossidati, legati alla malonaldeide) determinano diversi effetti:

Come già asserito, i lipidi modificati sono captabili dalle cellule scavenger, aumentando così ulteriormente la formazione

di foam cells.

Sono tossici per le cellule miointimali, determinandone la morte (necrosi osservabile al centro della placca fibrosa)

Liberati dalle LDL possono o danneggiare direttamente l'endotelio o "attivarlo"

In conclusione, dipendentemente da quale sia l'agente eziologico, la formazione dell'ateroma conosce una patogenesi diversa, ma che con il

progredire e l'amplificarsi del fenomeno tende ad uniformarsi richiamando nel sito le stesse cellule e dando origine agli stessi

fenomeni

macrofagi

piastrine

alterazioni funzionali dell'endotelio:


danno anatomico

> VPB

LDLLDL

macrofagi

danno anatomico: fenomeni innescati dalle piastrine


sull'endotelio: aumenta vasopermeabilità aumenta adesività induce produzione di fattori chemiotattici per leucociti

2

sui macrofagi: chemiotassi aumenta adesività induce produzione di fattori chemiotattici per leucociti induce produzione di metaboliti tossici dell'O2

1

3

sulle LDL: modificazione

4

sulle cellule muscolari lisce: richiamo

LDLLDL

LDL:aumentata "insudazione". Ciò determina la loro modificazione con i

componenti sottoendoteliali.

MACROFAGI

attivazione dell'endotelio: fenomeni innescati


1

macrofagi: richiamo

aumenta diapedesi

LDLLDL2

3

cellule muscolari lisce: richiamo dalla media verso l'intima

4

captazione delle LDL da parte di macrofagi e cellule miointimali: formazione di foam cells

5

produzione di metaboliti tossici dell'O2

da parte dei macrofagi. Il loro accumulo determina

inoltre la formazione di cristalli di colesterolo che possono ledere

l'endotelio

Danneggiano l'endotelio e causano necrosi delle foam cells. Tale fenomenopotrebbe rendersi responsabile del dan-no endoteliale Inoltre i derivati dell'O2 ossidanole LDL rendendole riconoscibilidalle cellule scavenger

IL FENOMENO DELLA RIDONDANZA BIOCHIMICA NELL'AS

richiamo macrofagi:a) citochine prodotte dalle piastrine

b) LDL modificate dalle piastrinec) citochine prodotte da endotelio

attivatod) citochine/chemochine prodotte da

macrofagi in situe) LDL ossidate da macrofagi in situ

attivazione endotelio:a) danno endoteliale diretto

b) citochine prodotte da piastrinec) LDL (nell'ipercolesterolemia)d) LDL modificate da piastrine

e) LDL ossidate da macrofagi in situf) citochine infiammatorie prodotte

in risposta a infiammazione/ necrosi in situ

richiamo cellule muscolari lisce/differenziazione in cellule

miointimali:a) sostanze irritanti/dannose

b) citochine prodotte da piastrinec) citochine prodotte dall'endotelio

attivatod) LDL modificate da piastrine

e) LDL ossidate da macrofagi in situf) citochine infiammatorie prodotte in

risposta a infiammazione/necrosi in situ

modificazione LDL:a) malonaldeide ed altre sostanze

prodotte dalle piastrineb) complessazione con

componenti sottointimali (collagene, PGAG)

c) ossidazione con derivati tossici dell'O2 prodotti dai macrofagi

danno endoteliale

diretto

extravasazione

EFFETTI DEL FUMO DI SIGARETTA NELLA PATOGENESI DELL'ATEROMA

idro-carburi

policiclici vengono metabo-

lizzati dalle CE a composti

tossici

induce su CE l'es-

pressione di ICAM-1

ELAM-1 VCAM-1

induce sui l'espres-sione di CD18

induce in CML la produzio-ne di bFGF

prolifera-zione CML

induce in CML la di proteasi

angiogenesi

necrosi ateroma

radicali liberi

stress ossidativo

maggiore adesione macrofagi/endotelio

LDL OSSIDATE ED ATEROSCLEROSI

Sono chemiotattiche per linfociti e monociti.

Inducono l'espressione di molecole d'adesione per linfociti e monociti sull'endotelio, favorendo così la diapedesi leucocitaria e

l'accumulo di cellule sottoendoteliale

Bloccano il ritorno dei monociti nel circolo sanguigno una volta che questi sono arrivati nell'ateroma

Agendo su diversi tipi cellulari inducono l'espressione ed il rilascio di chemochine quali MCP-1

Agendo su diversi tipi cellulari inducono l'espressione ed il rilascio di citochine quali il M-CSF ed IL-1

Sono immunogeniche, stimolano i linfociti B e Th a dare una risposta immunitaria (produzione di anticorpi specifici rilevabili)

Bloccano la risposta vascolare all'acetilcolina e all'NO

Stimolano il rilascio di tissue factor

EVIDENZE CHE SUGGERISCONO UN RUOLO DELLE LDL OSSIDATE ED AS

epidemiologia: Dimostrata una relazione inversa tra consumo con la dieta e/o livelli plasmatici di antiossidanti

(vitamina E e -carotene) e l'infatro miocardico

immunoistochimica: Presenza di epitopi caratteristici delle LDL ossidate nelle lesioni aterosclerotiche di topo, coniglio,

primati ed uomo

immunologia: Si sono dimostrati anticorpi anti-LDL ossidate nel siero di animali e in quello di uomini. In alcuni casi il titolo anticorpale correla con la presenza di lesioni aterosclerotiche

terapia sperimentale: Nove studi separati effettuati su conigli e primati hanno dimostrato che antiossidanti lipofili sono in

grado di inibire (dal 30 al 70%) la formazione di placche aterosclerotiche

CITOCHINE E FATTORI DI CRESCITANELL'ATEROSCLEROSI

macrofagi

PDGF TGFEGF TGF

IL-1 PGEPDGF bFGFTNF TGF

IL-1 VEGF bFGF TNF

TGF

piastrine

IL-1 PGI2

PDGF bFGFTNF MCP-1

NO (monossido d'azoto)M-CSF/GM-CSF

cellule muscolari lisce (miointimali)

cellule endoteliali

IL-1 (Interleukin-1)a) attività

procoagulanteb) induce adesione leucocitaria a CE

c) mitogeno per CMLd) induce CE a produrre altre

citochine

CITOCHINE E FATTORI DI CRESCITA NELL'AS

PDGF (plateled derived growth factor)

a) Chemotattico e b) mitogeno per cellule muscolari lisce (CML) e per

cellule endoteliali (CE)c) induce CE a produrre altre

citochine

M-CSF (Macrophage colony stimulating factor)

a) Chemotattico e b) mitogeno per monociti/macrofagi

bFGF (basic fibroblast growth factor)a) Chemotattico eb) mitogeno per CML

c) induce produzione di proteasi da parte di diverse cellule

d) induce CE a produrre altre citochinee) fattore angiogenetico

CITOCHINE E FATTORI DI CRESCITA NELL'AS

MCP-1 (Monocyte chemotactic protein-1)a) Chemotattico per

TNF (Tumor necrosis factor )a) attività procoagulante

b) induce adesione leucocitaria a CEc) mitogeno per CML

d) induce CE a produrre altre citochine

e) angiogenetico

PGE, PGI2

(Prostaglandine)a) vasodilatatori

b) vaso-permeabilizzanti

TGF (transforming growth factor)

a) inibisce crescita di CE e CMLb) induce sintesi e deposizione

di collagene da parte di fibroblasti e CML

c) induce CE a produrre altre citochine

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