Rischio cardiovascolare:

Goal diagnostico-terapeutico,tra aterosclerosi e sindrome coronarica acuta

Siracusa 13-14/11/2009

Gli insegnamenti dei trials d’intervento

nella valutazione della malattia vascolare

aterosclerotica:quando il dosaggio ha un

senso clinico

D.Monizzi

Cadiologia Ambulatoriale ASP Crotone

0

5

10

15

20

25

30

35

Colesterolemia totale, mmol/L (mg/dL)

Tassi

di

mo

rtalità

per

CH

D (%

) Europa Settentrionale

Europa Meridionale,

Paesi Mediterranei

Stati Uniti

Serbia

Europa Meridionale,

Giappone

2.60

(100)

3.25

(125)

3.90

(150)

4.50

(175)

5.15

(200)

5.80

(225)

6.45

(250)

7.10

(275)

7.75

(300)

8.40

(325)

9.05

(350)

Dati dallo studio Seven Countries su 12,467 uomini dell’Europa, USA e Giappone.

Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131–136.

Colesterolo come fattore di rischio per la

cardiopatia ischemica

Correlazione tra CT e mortalità da CHD in uno studio di 25 anni su 12.467 uomini, abitanti in

cinque paesi europei, negli USA e in Giappone (da Verschuren et al 1995).

Cooyright 2000-2004 QUBIsoft

Arteria

Particelle diLDL-C

Depositi di LDL-C

Formazioneplacca

Corelipidico

Fisiopatologia della Placca Ateromasica

Ateroma: la genesi e lo sviluppo

EUROASPIRE III: A SURVEY ON THE LIFESTYLE, RISK FACTORS AND USE

OF CARDIOPROTECTIVE DRUG THERAPIES IN CORONARY PATIENTS

FROM 22 EUROPEAN COUNTRIES

Kotseva K, Wood D, Backer GD, et al.

Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, pubblicato on line il 12 marzo 2009

NON SOLO COLESTEROLO

2009

JUPITER – study design

LipidsCRP

Tolerability

LipidsCRP

TolerabilityHbA1C

Placebo

run-in

1–6

2–4

30

413 Final6-monthly

Visit:Week:

Randomisation LipidsCRP

Tolerability

Rosuvastatin 20 mg (n=8901)

Placebo (n=8901)

Lead-in/eligibility

No history of CAD

men ≥50 yrs

women ≥60 yrs

LDL-C <130 mg/dL

CRP ≥2.0 mg/L

CAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA1c=glycated haemoglobin

Median follow-up 1.9 years

Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207

No previous

CAD

WOSKOPS

AFCAPS.TX

JUPITER

Benefits

associated with

intensive dual

LDL and CRP

reduction

Stable

CAD

Benefits

associated with

intensive

LDL reduction

No data on CRP

TNT

IDEAL

ACS

PROVE-IT

MIRACLE

A to Z

ARMYDA-ACS

Yun et al.

Benefits

associated with

intensive dual

LDL and CRP

reduction

Evidence-based effects of intensive lipid

and CRP lowering across the spectrum of CV risk

FROM HIGH DOSE TO HIGH EFFICACY

Le statine sono davvero intercambiabili tra loro?

..tale da suggerire di scegliere quella che costa di

meno?

…da farne un prodotto da banco???

Le evidenze presenti

nella letteratura

scientifica sembrano

suggerire il contrario

Compactina

Cerivastatina

Simvastatina

Atorvastatina

Fluvastatina

Rosuvastatina

STATINE NATURALI (batteri,funghi) SINTETICHE(chimica)

sinteticasintetica

Equipotenza e riduzione percentuale del CT

per differenti dosaggi e tipologie di statine

Pharmacokinetic profile of statins

Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin

CYP450 3A4

metabolismNo Yes Yes No

Clinically significant

metabolitesNo Yes Yes No

Plasma clearanceDual renal/

hepatic

Primarily

hepatic

Dual renal/

hepatic

Dual renal/

hepatic

Relatively

hydrophilicYes No No Yes

Hepatoselective Yes Yes Yes Yes

Bioavailability (%) 20 14 <5 17

Elimination half-

life* (hours)19 14 1.9 77

CRESTOR (rosuvastatin calcium) Prescribing Information. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2003. Atorvastatin Calcium

Prescribing Information 2002, Pfizer Inc, NY, NY; Simvastatin Prescribing Information, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ; Pravastatin

Prescribing Information 2003, Bristol-Meyers Squibb Company, Princeton, NJ.

*Elimination T1/2 of drug and metabolites, if any.

Sicurezza delle statine

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0,0

ALT

>3 i v

alo

ri n

orm

ali (

%)

20 30 40 50 60 70

Fluvastatina

20-80 mg

Lovastatina

20-80 mg

Simvastatina

40-80 mg

Atorvastatina

10-80 mg

Rosuvastatina

5-80 mg

Riduzione LDL (%)

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0,0

ALT

>3 i v

alo

ri n

orm

ali (

%)

0 20 40 60 80

Dose (mg)

Jacobson TA Am J Cardiol 2006;97(8A):44C-51C

Non c’è correlazione tra incremento delle ALT e efficacia nella riduzione del C-LDL

C’è correlazione tra incremento delle ALT e dosaggio della statina impiegato

Efficacia e sicurezza delle statine

Jacobson TA Am J Cardiol 2006;97(8A):44C-51C

LDL Evento avverso

CK ALT

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

10

20

30

40

50

60

70

0

1

2

3

Dose (mg)

Rid

uzio

ne L

DL

(%

)

Ck>

10 i v

alo

ri no

rmali (%

)

RosuvastatinaAtorvastatina

Simvastatina

10 20 30 40 50 60 70 80

20

30

40

50

60

70

1

2

3

Dose (mg)

0

90

10

Rid

uzio

ne

LD

L (

%)

ALT

>3 i v

alo

ri no

rmali (%

)

0

Tollerabilità epatica

Valutazione del rapporto efficacia/sicurezzaA

LT >

3 i v

alo

ri n

orm

ali

(%

)

20 30 70

Simvastatina 40 - 80 mg

Fluvastatina 20 - 40 - 80 mg

Rosuvastatina 10 – 20 - 40 mg

Atorvastatina10 – 20 – 40 - 80 mg

0

3,0

2,0

1,5

1,0

0,5

2,5

Riduzione colesterolemia LDL (%)

5040 60

Lovastatina20 - 40 - 80 mg

Brewer HB. AM J Cardiol 2003;92:23K-29K

Brewer HB. AM J Cardiol 2003;92:23K-29K

Pravastatina20 – 40 mg

Rosuvastatina 10 - 20 - 40 mg

Simvastatina 40 - 80 mg

Atorvastatina 10 - 20 - 40 - 80 mg

Cerivastatina 0,2 - 0,3 - 0,4 - 0,8 mg

CK

>1

0 i v

alo

ri n

orm

ali

(%

)

7020 30 40 50 60

Riduzione del colesterolo LDL (%)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Tollerabilità muscolare

delle statine

Valutazione del rapporto efficacia/sicurezza

‘Early’ Rosuvastatin 20 mg (n=221)

Placebo (n=887)

Patients (n=1108)

18–75 years

ACS, hospitalised within 24 h of onset

PCI planned

Evidence of CAD

LipidsTolerability

ECG

Visit:Day:

43 months

‘Late’ Rosuvastatin 20 mg (n=437)

‘Late’ Atorvastatin 80 mg (n=450)

ACS, eligibility,randomisation, lipids,

tolerability, ECG

1– 6

PCI–4

20

PCIAE

31 month

LipidsTolerability

ECG

LipidsTolerability

ECG

ACS=acute coronary syndrome; PCI=percutaneous coronary intervention; CAD=coronary artery disease; AE=adverse event; ECG=electrocardiogram†n=number of evaluable patients required

CENTAURUS – study design

Trasporto del colesterolo e

aterosclerosi

Lipoproteine aterogeniche

VLDL, VLDL-

R IDL

LDL

Lp(a)

Fegato

Acidibiliari

Parete arteriosa

HDL

Lipoproteine cardioprotettive

Tessutiperiferici

Apo A1

Apo

B100

Placca

Ginsberg HN. Endocrinol Metab Clin North Am 1998;27:503-519

Yusuf S et al., Lancet 2004; 364: 937-952.

INTERHEART Study

8

4

2

1

0.75

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Apo B/A-I ratio, deciles

Odds r

atio (

99%

CI)

No. of controls 1210 1206 1208 1207 1210 1209 1207 1208 1208 1209

No. of cases 435 496 610 720 790 893 1063 1196 1366 1757

Median 0.43 0.53 0.60 0.66 0.72 0.78 0.85 0.93 1.04 1.28

• LDL-C has served as an excellent first step for both

determining risk, monitoring treatment and setting of goals.

LDL-C, Non-HDL-C and ApoB

• Non-HDL-C is a good transitional step to the best risk

determinant but has drawbacks

• Not well understood by clinicians

1 Walldius et al., Lancet 2001 2 Yusuf et al., Lancet 2004 3 Gotto et al., Circulation 2000 4 LIPID study group, N Engl J Med 1998

• Not well accepted

• Confusing as to when applied

• Epidemiological (AMORIS1, INTERHEART2), and

randomised treatment studies (AFCAPS3, LIPID4) show

ApoB to be superior to LDL-C or non-HDL-C

End-point dello Studio CENTAURUS

End-point Primario

• Variazione (%) del livello del rapporto ApoB/ApoA-I dal giorno 0 a 3 mesi

End-point Secondari

• Variazione (%) di lipidi e lipoproteine dal giorno 0 a 3 mesi

• Variazione (%) di hsCRP, lipidi, lipoproteine, troponina cardiaca e marker

dell’infiammazione dal giorno –6 al giorno 0

• Variazione (%) del livello del rapporto ApoB/ApoA-I dal giorno 0 a 1 mese

• Variazione (%) di hsCRP e dei principali marker dell’infiammazione

dal giorno –6 a 1 e 3 mesi

• Pazienti (%) che raggiungono i target del LDL-C ESC (2003*) e NCEP (2004**)

dopo 3 mesi

• Eventi avversi clinici maggiori (MACE)

• Tollerabilità

*LDL-C <2.5 mmol/L (100 mg/dL)**LDL-C <1.8 mmol/L (70 mg/dL)

Efficacy resultsCumulative curves of ApoB-ApoA-I changes from hospital

discharge to 1 month and 3 months (ITT population)

-50

-40

-30

-20

-10

0

at 1 month at 3 month

% c

ha

ng

e in

Ap

oB

/Ap

o A

1

Rosuva 20

Atorva 80

P=0.02

CENTAURUS results meeting – 30/08/2008

Major Adverse Clinical Events (MACE)Confirmed by the Independent Clinical Adjudication Committee

First period (from hospital admission to day 0)

1 (0.2%)1 (0.2%)0 (0.0%)Repeat

revascularization

2 (0.4%)1 (0.2%)0 (0.0%)Unstable angina

5 (1.1%) 2 (0.5%)1 (0.5%)Death

7 (1.6%)2 (0.5%)1 (0.5%)Myocardial

Infarction

n=450n=437n=221

Atorvastatin

80mg (Placebo)

Late Rosuvastatin

20 mg (Placebo)

Early Rosuvastatin

20 mg

15 (3.3%)5 (1.1%)2 (0.9%)MACE Total

CENTAURUS results meeting – 30/08/2008

Major Adverse Clinical Events (MACE)Confirmed by the Independent Clinical Adjudication Committee

Second period (from Day 0 to 3 months)

4 (0.9%)2 (0.5%)2 (0.9%) Death

23 (5.4%)18 (4.4%)17 (8.0%)MACE Total

7 (1.7%)6 (1.5%)2 (0.9%) Repeat

revascularization

9 (2.1%)6 (1.5%)8 (3.8%) Unstable angina

0 (0.0%)3 (0.7%)2 (0.9%) Stroke

7 (1.7%)6 (1.5%)6 (2.8%)Myocardial

Infarction

Late Atorvastatin

80mg

N=423

Late Rosuvastatin

20 mg

N=406

Early Rosuvastatin

20 mg

N=212

METEOR ASTEROID

DISEASE PROGRESSION OVER TIME

EARLY DISEASE

ESTABLISHED DISEASE

Clinical perspective:

Moving from high risk patients to low risk

individuals

Artists impression; NOTE – METEOR studies the progression of atherosclerosis in the carotid artery and ASTEROID in the coronary artery. Each used different measurement techniques

1. Crouse JR et al. JAMA 2007 297:1344-1353 2. Nissen S et al. JAMA 2006 295:1556-1565

Tempo (anni)

Variazio

ne d

el IM

T n

ei 12 s

iti caro

tidei (m

m)

-0.01

+0.01

0.00

+0.02

21

+0.03

Pro

gre

ssio

ne

Regre

ssio

ne

P=NS(rosuvastatina vs. basale

Placebo+0.0131 mm/anno

(n=252)

Rosuvastatina 40 mg-0.0014 mm/anno

(n=624)

Placebo; variazione del CIMT (95% CI)

Rosuvastatina 40 mg; variazione del CIMT (95% CI)

METEOR endpoint primario:

Percentuale di variazione massima dell’IMT

nei 12 punti di misurazione

Rosuvastatina vs placebo

Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)

P<0.0001 (rosuvastatina vs. placebo)

Change in Percent Diameter Stenosisvs On-Treatment LDL-C in QCA Trials

* ASTEROID - rosuvastatin; MAAS - simvastatin; CCAIT - lovastatin; MARS – lovastatin; LCAS -fluvastatin; PLAC I - pravastatin

40 60 80 100 120 140 160 180

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

MARS MAAS

PLAC ILCAS

PLAC I

CCAIT

LCASMAAS

MARS

ASTEROID

On-Treatment LDL-C (mg/dL)

CCAITPlacebo

Statin*

Progression

Regression

Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008;117(19):2458-2466

Change in Percent Diameter Stenosis vs On-Treatment HDL-C in QCA Trials

Placebo

Statin*

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

MARS MAAS

PLAC I LCAS

PLAC I

CCAIT

LCASMAAS

MARS

ASTEROID

On-Treatment HDL-C (mg/dL)

CCAIT

40 45 50

Progression

Regression

* ASTEROID - rosuvastatin; MAAS - simvastatin; CCAIT - lovastatin; MARS – lovastatin; LCAS -fluvastatin; PLAC I - pravastatin

Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008;117(19):2458-2466

Le statine sono davvero intercambiabili tra loro?

NO!!!

.…da farne un prodotto da banco???

NO!!!

PERCHE’ LE STATINE NELLA SCA?

°Dati sperimentali dimostrano che le statine:

-Migliorano la funzione e la rigenerazione endoteliale

-Riducono l’infiammazione

-Prevengono gli effetti trombotici

°Il maggior problema nella gestione clinica dei pazienti

con NSTEMI sottoposti a PCI e’ l’incidenza

relativamente alta di IMA peri-procedurale(fino al 10%

in alcuni trial

°Gli anti-aggreganti piastrinici hanno significativamente

ridotto,ma non annullato,l’incidenza di ima peri-

procedurale

Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.

EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI(effetto precoce/rapido)

EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto

lento/ritardato)

Effetti delle statine

Fisiopatologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA

Disfunzione/attivazione endoteliale

Coagulazione/attivazione piastrine

inibitorio

inibitorio

Infiammazione/attivazione immunologica

Statine

FegatoSintesi

colesterolo epatico

Rottura della placca/occlusione trombotica

Placca aterosclerotica ricca di lipidi

trombo

Nucleo lipidico

Statine

I principali studi sulle Statine nella SCA

Studio Trattamenti Inizio dei trattamenti Numero pazienti

A to ZSimva 40 80 vs

Placebo Simva 20<5 giorni dalla SCA 2265 vs 2232

PROVE-IT -

TIMI22Prava 40 vs Atorva 80 <10 giorni dalla SCA 2063 vs 2099

Inizio “TARDIVO”

Studio Trattamenti Inizio dei trattamenti Numero pazienti

MIRACL Atorva 80 vs Placebo 24-96 ore dalla SCA 1538 vs 1548

CENTAURUS Rosuva 20 vs Atorva 80 <24 ore dalla SCA 658 vs 450

Inizio “PRECOCE”

Studio Trattamenti Inizio dei trattamenti Numero pazienti

ARMYDA-ACS Atorva 80 vs Placebo Prima della PCI 86 vs 85

Yun et al. Rosuva 40 vs Placebo Prima della PCI 225 vs 220

“Dose da carico”

Effects of rosuvastatin 40 mg on ACS patients

undergoing PCI

PRIMARY END-POINT: PERI-PROCEDURAL MI

Effects of rosuvastatin 40 mg on ACS patients

undergoing PCI

Studio Yun et al.Rosuva 40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d (R10 a tutti)

MACE (Major Adverse Cardiac Events)

Le statine nelle linee guida ESC sulla SCA

°Studi osservazionali e interventistici suggeriscono che le statine iniziate

precocemente dopo il ricovero possono ridurre il rischio di eventi peri-procedurali

°Le linee-guida raccomandano l’uso di statine in tutti i pazienti con NSTE-ACS(in

assenza di controindicazioni),indipendentemente dai livelli di colesterolo di partenza.

°Le statine vanno iniziate precocemente(1-4 giorni dal ricovero),con l’obiettivo di

raggiungere livelli di LDL-C< 100 mg/dl(Evidenza 1-B)

°Puo’ essere raccomandata una terapia statinica intensiva con l’obiettivo di

raggiungere livelli di LDL-C<70 mg/dl(Evidenza 2a-B)

ESC-Guidelines Eur.Heart.J.2007

MESSAGGI DA PORTARE A CASA

*I trial clinici hanno inequivocabilmente dimostrato che ridurre C LDL riduce gli eventi cardiovascolari

*Il paradigma”lower is better”non e’ piu’ sufficiente per una adeguata protezione e prevenzione(ruolo PCR)

*La terapia con statine deve essere iniziata il piu’ precocemente possibile e con dosi adeguate,considerando sempre il rapporto efficacia/sicurezza,variabile da statina a statina

*Le evidenze dimostrano che nella sca funzionano le statine ad alta efficacia e ben tollerate nel lungo periodo

MESSAGGI DA PORTARE A CASA

HypertensionHypertension

Lipid disordersLipid disorders

HyperinsulinemiaHyperinsulinemia

DiabetesDiabetes

Smoking …Smoking …

Risk FactorsRisk Factors

Atherosclerosis

Coronary ArteryCoronary ArteryDiseaseDisease

IschemiaIschemia

Plaque rupture

and thrombosis

Myocardial InfarctionMyocardial Infarction

Reduction of Reduction of ContractilityContractility

Dilatation andDilatation andRemodellingRemodelling

Heart FailureHeart Failure

Terminal Heart FailureTerminal Heart Failure

Modified from Dzau and Braunwald

Sudden

Cardiac death

Alta efficacia anziche’ alto dosaggio per interrompere il

continuum cardiovascolare e favorire la continuita’ terapeutica