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HRT: CRITERI HRT: CRITERI DIDI SCELTA SCELTA TERAPEUTICA IN PAZIENTE TERAPEUTICA IN PAZIENTE
SINTOMATICA IN SINTOMATICA IN SOVRAPPESO/OBESITA’ IN SOVRAPPESO/OBESITA’ IN
MENOPAUSAMENOPAUSAMENOPAUSAMENOPAUSA
Dott.ssa Marianna CannolettaProf Angelo Cagnacci
Dipartimento integrato Materno-InfantileUniversità di Modena e Reggio Emilia
Modena 30 Marzo 2012
Nel periodo di transizione tra premenopausa emenopausa si assiste ad un aumento dellapercentuale di donne in sovrappeso ed obese.La transizione menopausale di per se è unfattore di rischio.Contribuiscono l’aumento dell’età, ilContribuiscono l’aumento dell’età, ilmetabolismo basale rallentato, minor spesaenergetica, maggior introito calorico.
Le donne che passano dalla perimenopausa allamenopausa sperimentano un aumento delgrasso corporeo (con aumento dellapercentuale di massa grassa), del BMI, dellacirconferenza della vita e dei fianchi
Lovejoy et al, Int J Obes 2008
Mentre il tessuto adiposo sottocutaneo aumentain relazione all’età, il tessuto adiposo visceraleaumenta in rapporto all’assetto ormonale.Aumenta in perimenopausa e nei due annisuccessivi alla menopausa per poi stabilizzarsi.
DISTRIBUZIONE DEL GRASSO VISCERALE E DISTRIBUZIONE DEL GRASSO VISCERALE E SOTTOCUTANEO IN MENOPAUSASOTTOCUTANEO IN MENOPAUSA
Lovejoy et al, Int J Obes 2008
In perimenopausa aumenta il deposito di grasso corporeoviscerale che è maggiormente responsabile di patologiacardiovascolare
MODIFICAZIONE DELLA CIRCONFERENZA DELLA VITA
Modificazione della distribuzione del grasso corporeo
Grasso visceraleGrasso viscerale
Grasso sottocutaneo
Stevens et al, Eur J Clin Nutr 2010
Modificazione dei parametri antropometrici con Modificazione dei parametri antropometrici con la transizione menopausalela transizione menopausale
1,5
2
2,5 *
NE
T (
diffe
renz
a tr
a in
izio
e fi
ne s
tudi
o)
0
0,5
1
1,5
BMI peso vita fianchi
perimenopausapostmenopausa
Cagnacci et al., Fertil Steril 2007
NE
T (
diffe
renz
a tr
a in
izio
e fi
ne s
tudi
o)
**
*
Effetto del trattamento per 12 mesi con with NMG (5 mg Effetto del trattamento per 12 mesi con with NMG (5 mg x10 gg) in perimenopausa su BMI e massa grassax10 gg) in perimenopausa su BMI e massa grassa
+0,50
+1,0
control +1,5
+2,0
BMI FAT MASS
0
*-0,50
+0,50
-1,0
BMI baseline
BMI after 1 year
control
nomegestrol
*
fat massbaseline
fat massafter 1 year
0
+0,5
-0,5
-1,0
-1,5
+1,5
-2,0
control
nomegestrol
Kg/
m2
Kg
Cagnacci et al., Menopause 2009
Donne in sovrappeso/obese hanno maggiore:
�frequenza di sintomi menopausali�rischio di sviluppare patologia cardiovascolare�rischio di ictus�rischio di ictus�rischio di sviluppare patologia tromboembolica�rischio di sviluppare carcinoma mammario
OBESITA’OBESITA’
SINTOMATOLOGIA MENOPAUSALE
Esiste una correlazione diretta tra percentuale di massa grassa e numero di vampateThurston et al, Am J Epidemiol, 2007
Esiste una correlazione diretta tra l’aumento di peso e numero di sintomi vasomotoriThurston et al, Am J Epidemiol, 2009
PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE
Peso, BMI, WHR sono fattori predittivi per patologia cardiovascolare
Page et al, Epidemiology 2009
cardiovascolareAumento del BMI di 5 kg/m2 aumenta del 30% il rischio di sviluppare malattia cardiovascolare
PATOLOGIA TROMBOEMBOLICA
>25 >25
RRBMI
Il rischio di patologia tromboembolica aumenta in maniera lineare con l’aumento del BMI
>25 >25
2525--3030
>30 >30
321
Cushman et al, JAMA 2004
ICTUS
Yatsuya et al, Stroke, 2010
L’obesità è un fattore di rischio per lo sviluppo di stroke, nella stessa maniera nella razza bianca ed in quella nera. Si stima che 18-20% degli stroke possa associarsi a BMI>28, circonferenza vita > 100mm, WHR> 0.95.
TUMORI
L’aumento di BMI è direttamente correlato
Renehan et al, Lancet 2008
direttamente correlato all’aumento di incidenza prevalentemente di K endometrio, vescica, esofago, rene.
BMI E CARCINOMA DELL’ENDOMETRIO
Donne <55 aa :
Il R di K endometriale aumenta in maniera significativa solo nelle donne con BMI ≥ 35-39
kg/m².kg/m².
Donne > 55 aa:
Il R di K endometriale aumenta linearmente con l’aumentare del BMI.
Lindemann K, British Journal of Cancer 2008
OBESITA’ e CARCINOMA OVARICO
�Sovrappeso (BMI 25-29.9 kg/m²)
�Obesità(BMI>=30 kg/m²) OR: 1.5
Alto rapporto vita-fianchi (WHR) è il fattore di rischio più rilevante per K ovaio.
Vita > 80 cm OR: 2.18
Delort L, Anticancer Research 2009
OBESITA’ e CARCINOMA MAMMARIOOBESITA’ e CARCINOMA MAMMARIO
Lahmann et al, Br J Cancer 2005
In premenopausa l’aumento di peso, anche importante, non determina aumento di rischio di sviluppare carcinoma mammario.
OBESITA’ e CARCINOMA MAMMARIOOBESITA’ e CARCINOMA MAMMARIO
Lahmann et al, Br J Cancer 2005
In postmenopausa l’aumento di peso, determina aumento di rischio di sviluppare carcinoma mammario.
TERAPIA ORMONALE ORMONALE SOSTITUTIVA
PATOLOGIA CARDIOVASCOLAREPATOLOGIA CARDIOVASCOLARE
HRT interviene migliorando:•Pressione arteriosa•Metabolismo lipidico•Metabolismo glicidico•Vadodilatazione endoteliale•Vadodilatazione endoteliale•Produzione di ossido nitrico
HRT interviene nella produzione di molecole proinfiammatorie e protrombotiche
TOS E RISCHIO DI PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE IN TOS E RISCHIO DI PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE IN BASE ALL’ETA’ DI INIZIO DELLA TERAPIABASE ALL’ETA’ DI INIZIO DELLA TERAPIA
CEE
50-5960-69>69
1.500.5 1.0
HR (95% CI)
Rossouw et al, JAMA 2007
CEE+MAP
50-5960-69>69
0
TOS E RISCHIO DI PATOLOGIA TOS E RISCHIO DI PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE IN BASE AL TEMPO DALLA CARDIOVASCOLARE IN BASE AL TEMPO DALLA MENOPAUSAMENOPAUSA
CEE
<1010-19>20
1.500.5 1.0
HR (95% CI)Rossouw et al, JAMA 2007
0
CEE+MAP
<1010-19>20
PATOLOGIA CARDIOVASCOLAREPATOLOGIA CARDIOVASCOLARE
Patologia ischemica
Sistema circolatorio 1 anno
3 anni
1 anno
TTS
orale
10
Patologia cerebrovascolare
3 anni
1 anno
3 anni
La TOS transdermica è protettiva,e il suo effetto aumenta con iltempo di assunzione.
Corrao et al, Maturitas 2007
TOS e TROMBOEMBOLISMO VENOSOTOS e TROMBOEMBOLISMO VENOSO
� La somministrazione orale di TOS aumenta il rischiodi TVP.
� Il rischio di TVP si manifesta subito dopo l’inizio dellaTOS (1-2 anni) e diminuisce con il passare deltempo.
� Il rischio è inferiore con ET o EPT nelle donne con� Il rischio è inferiore con ET o EPT nelle donne conetà < 60 anni.
� Anche se non esistono trial randomizzati, il rischio diTVP sembra inferiore con la somministrazionetransdermica rispetto a quella orale.
� Anche se non esistono trial randomizzati, lasomministrazione di basse dosi di TOS sembra lapiù sicura.
� Il rischio di TVP rientra nella categoria dei “casirari”. NAMS position statement. Menopause 2010
TROMBOEMBOLISMOTROMBOEMBOLISMO
Renoux et al, J Thromb Haemost 2010
DOSAGGIO DI ESTROGENI E RISCHIO DI EVENTO TROMBOEMBOLICO
Olie, Thrombosis Research, 2011
TROMBOEMBOLISMOTROMBOEMBOLISMO
Olie et al, Menopause, 2011
Sulla ricorrenza delle patologie tromboemboliche influisce negativamente la tp orale e l’associazione con progestinici derivati del norpregnano
TOS E RISCHIO TOS E RISCHIO DIDI ICTUS IN BASE ALL’ETA’ ICTUS IN BASE ALL’ETA’ DIDI INIZIO INIZIO DELLA TERAPIADELLA TERAPIA
CEE
50-5960-69>69
3.01.0 2.0
HR (95% CI)
Rossouw et al, JAMA 2007
CEE+MAP
50-5960-69>69
0
ICTUSICTUS
Renoux et al, BMJ 2010
RR di K ENDOMETRIALE IN RAPPORTO AL REGIME TERAPEUTICO E SUA DURATA
6 mesi-3 anni3-6 anni> 6 anni
6 mesi-3 anni3-6 anni> 6 anni
E2+P<10gg
E2
0 6.01.0 2.0 3.0 4.0 5.0
Odds Ratio (95% CI)Doherty et al, AJOG 2007
11.0
> 6 anni
6 mesi-3 anni3-6 anni> 6 anni
6 mesi-3 anni3-6 anni> 6 anni
E2+P 10-24gg
E2+P >24gg
TOS e CARCINOMA MAMMARIOTOS e CARCINOMA MAMMARIO
� L’incidenza di carcinoma mammario aumenta dopo 3-5 annidi EPT.
� L’aumento del rischio assoluto di carcinoma mammario inpazienti che assumono EPT è considerato come raro (8casi/10000 donne/anno per assunzioni maggiori a 5 anni).casi/10000 donne/anno per assunzioni maggiori a 5 anni).
� Non è ancora noto se la combinazione estroprogestinicaabbia diverso effetto nella forma sequenziale o combinatacontinua.
� Tanto maggiore il rischio quanto più precoce l’inizio diterapia
NAMS position statement. Menopause 2010.
TOS e CARCINOMA MAMMARIOTOS e CARCINOMA MAMMARIO
Anderson et al, Maturitas 2006.
TOS E CACINOMA MAMMARIOTOS E CACINOMA MAMMARIO
No terapia<55-9.9
Chen et al, Arch Inter Med 2006
0.0 1.0 2.0
5-9.910-14.915-19.9>20
Rate Ratio (95% CI)
TOS E CACINOMA MAMMARIOTOS E CACINOMA MAMMARIO
Stefanick et al, JAMA 2006
TUMORE MAMMARIO
Opatrny et al, BJOG 2008
EP Orale 1,25 (1,20-1,30)
TUMORE MAMMARIO
21
EP TTS
ESTROGENI
1,08 (0,89-1,32)
1,02 (0,98-1,07)
Opatrny et al, BJOG 2008
EFFETTO PEGGIORATIVO DEL PROGESTINICO
TUMORE MAMMARIO
1,5
2
2,5
orale
Corrao et al, Ann Oncol 2007
0
0,5
1
< 6 mesi 7-12 mesi 13-24 mesi >25 mesi
orale
TTS
TOS aumenta il rischio di carcinoma mammario, in maniera più marcata quando somministrata per via orale
TOS e CARCINOMA OVARICO
� In WHI, le donne che avevano assunto EPT perpiù di 5,6 anni non avevano un rischiosignificativamente aumentato di sviluppare K
� In WHI, le donne che avevano assunto EPT perpiù di 5,6 anni non avevano un rischiosignificativamente aumentato di sviluppare Ksignificativamente aumentato di sviluppare Kovarico.
� Il rischio di sviluppare K ovarico in pazienti cheassumevano TOS rientra tra i casi rari
significativamente aumentato di sviluppare Kovarico.
� Il rischio di sviluppare K ovarico in pazienti cheassumevano TOS rientra tra i casi rari
NAMS position statement. Menopause 2010.
TOS E CARCINOMA OVARICOTOS E CARCINOMA OVARICO
NoneDuration of ERT-only use
<4 y4-9 y10-19 y
0.6 1.0 2.0 3.0 4.0
10-19 y≥≥≥≥20 y
Duration of EPRT-only use<2 y≥≥≥≥2 y
Rate Ratio (95% CI)From Lacey JV et al, JAMA 2002
5.0
TOS E CARCINOMA OVARICOTOS E CARCINOMA OVARICO
HRT UseNeverEverDuration of HRT useNever<2 y
0.6 1.0 1.4 1.8 2.2
<2 y≥≥≥≥2 yTime since last HRT useNever<10 y10-14 y≥≥≥≥15 y
Odd Ratio (95% CI)From Negri E et al, Int J Cancer 1999
TUMORE OVARICO
Morch et al, JAMA 2009
OBESITA’ E E
HRT
PATOLOGIA PATOLOGIA CARDIOVASCOLARECARDIOVASCOLARE
In donne obese con fattori di rischio per lo sviluppo di patologia cardiovascolare, la somministrazione di terapia ormonale: •Migliora la sensibilità insulinica e la tolleranza glucidica•Migliora la sensibilità insulinica e la tolleranza glucidica•Migliora l’assetto lipidico
La somministrazione di terapia ormonale provoca un aumento dei livelli circolanti di proteina C reattiva, importante fattore di rischio cardiovascolare.
Liftfeld et al, Cardiovascular and Metabolic Risk 2006Huffman et al, Metabolism Clinical Experimental 2008
Kwok et al, Clinical Endocrinol 2009
ESTROGENI e PATOLOGIA TROMBOEMBOLICA
<25
placebo
CEE
25-30
placebo
CEE
Curb et al, Am Med Association 2006
placebo
CEE
4.02.0 3.0
HR (95% CI)
1.0
CEE
>30
0
ESTROPROGESTINICI e PATOLOGIA TROMBOEMBOLICA
<25
placebo
CEE+MAP
25-30
placebo
CEE+MAP
Curb et al, Am Med Association 2006
placebo
CEE+MAP
6.02.0 4.0
HR (95% CI)
0
CEE+MAP
>30
TVP e VIE DI SOMMINISTRAZIONE
Canonico, et al, J Thrombosis Haemostasis, 2006
TUMORITUMORI
Anche il MWS conferma l’effetto negativo di un l’effetto negativo di un alto valore di BMI su alcuni tumori, come esofago, endometrio, rene
Reeves et al, BMJ 2007
TUMORITUMORI
Reeves et al, BMJ 2007
OBESITA’ e CARCINOMA MAMMARIOOBESITA’ e CARCINOMA MAMMARIO
Lahmann et al, Br J Cancer 2005
In postmenopausa l’assunzione di HRT non determina maggior rischio di sviluppare carcinoma mammario in donne obese. Sia BMI alto che HRT hanno un effetto negativo sullo sviluppo di patologia mammaria, ma nelle donne in menopausa non si sommano i due effetti, anzi si autolimitano.
K ENDOMETRIO E HRTK ENDOMETRIO E HRT
La terapia ormonale estroprogestinica non aumenta il rischio di K endometrio.L’obesità incide negativamente sullo sviluppo di carcinoma endometriale sia di tipo 1 che 2
K OVAIO E HRTK OVAIO E HRT
Canchola et al, Cancer Causes Control 2011
Il rischio di carcinoma epiteliale dell’ovaio è aumentato in maniera significativa dall’assunzione di HRT > 5 anni: RR 1.6 (CI 1.2-2.2) in donne non obese.Obesità non è di per sé fattore di rischio per K epiteliale dell’ovaio. Lo sono invece l’aumento di peso (RR 1.8, CI 1.1-3.0) ed il rapporto vita/fianchi (RR 1.8, CI 1.1-3.1). L’associazione di questi due fattori di rischio non aumenta ulteriormente il rischio.
CONCLUSIONIObesità può associarsi a maggiore incidenza
di diabete, patologia cardiovascolare o tromboembolica, tumori ginecologici.
Le donne obese hanno una maggior incidenza di sintomi per cui può essere incidenza di sintomi per cui può essere consigliabile prescrivere loro terapia ormonale
Sarebbe da prediligere la terapia con il minore dosaggio possibile e la via transdermica per i possibili effetti negativi a carico di alcuni distretti.