Epatite virale

Lezione Scuola di Specializzazione in Medicina del Lavoro

Caratteristiche essenziali dell’infezione da virus dell’epatite B

DNA virus

Non direttamente epatotossico Il danno epatocellulare è generato dalla risposta immunitaria

dell’ospite Maggior parte delle infezioni asintomatiche( specie

soggetti giovani) Maggior parte delle infezioni autolimitantesi con sviluppo

di immunità In circa il 5% dei casi si sviluppa un’infezione persistente.

           

Storia naturale epatite B persistente non trattata

HBsAg per tutta la vita HBeAg tende a scomparire quando compare

anti HBe DNA virale si riduce fortemente con comparsa

anti Hbe, ma non scompare Implicazioni per immunoprofilassi:dopo puntura

con ago contenente sangue di soggetto HBsAg positivo l’immunoprofilassi va fatta indipendentemente dallo status Hbe del soggetto

Carrier HBeAg negativi

Nella gran parte dei casi:a) bassi livelli di DNA virale;b)aminotransferasi normale;c)prognosi favorevole

In Italia, nel 15-20% dei casi questi pazienti hanno alti livelli di DNA virale in circolo e aminotransferasi elevate. In questi pazienti è indicata la terapia antivirale

Epatite B cronica ed epatocarcinoma

Aumento del rischio di 100 volte HBeAg positivi hanno il rischio massimo Screening semestrale con alfa-

fetoproteina e/o ecografia Alfafetoproteina ha un alto valore

predittivo negativo, ma un valore predittivo positivo compreso tra il 9 e il 30%

Infezione persistente da virus B

-Viremia continua (a titolo variabile)-Forme sintomatiche o asintomatiche-ALT e AST normali e biopsia normale:

carriers-Alterazioni della funzione e

dell’istologia: epatite cronica-Cirrosi si sviluppa nel 20% dei casi di

epatite cronica

Strategie per la prevenzione di HBV

Evitare comportamenti ad alto rischio Prevenire l’esposizione a sangue e fluidi

corporei Screening delle gravide al III trimestre Immunizzazione attiva e passiva

Vaccinazione epatite B (1)

L’OMS raccomanda un programma di vaccinazione per tutti i bambini e gli adolescenti

Altri gruppi a rischio: lavoratori della sanità espostial sangue

Disabili ospitati in strutture e lavoratori delle strutture

Vaccinazione epatite B (2)

Emodializzati Soggeti che ricevono trasfusioni fattori

della coagulazione concentrati Conviventi e partner sessuali di soggetti

HBV positivi Adottati provenienti da paesi con endemia

da HBV

Vaccinazione da epatite B (3)

Viaggiatori che trascorrono più di 6 mesi in paesi con endemia da HBV in stretto contatto con popolazioni locali

Viaggiatori che hanno contatto con sangue o rapporti sessuali in paesi con alta o intermedia diffusione di HBV

Soggetti che hanno più di un partner sessuale nell’arco di 6 mesi

Vaccinazione epatite B (4)

Omosessuali

Tossicodipendenti

Ricoverati in strutture psichiatriche

Rischi della vaccinazione

Nessuno

Virus epatite B: immunizazione passiva

Candidati: neonati da madri HBsAg +,soggetti a contatto con sangue o fluidi corporei HBsAg+,partner sessuali di soggetti HBsAg+,bambini di età inferiore ad 1 anno a contatto con soggetti in cui si sia sviluppata un’epatite acuta tipo B.

Immunizzazione passiva: somministrazione

Tempi: neonati entro 24 ore, contatto ago entro 7 giorni, rapporto sessuale entro 14 giorni

Modalità: somministrato assieme alla prima dose di vaccino

Efficacia: neonati 95%, altre categorie 75%

Caratteristiche del virus dell’epatite C

Centosettanta milioni di persone infette (2% popolazioni mediterranee)

Cronicizza nella gran parte dei casi Trasmissione via ago o trasfusioni (in

alcuni casi non identificabile la via di trasmissione)

Trasmissione materno-fetale e sessuale rara

Definizioni

Tempi vaccinazione: 0,1,6 mesi

Responders: 1-2 mesi dopo il ciclo hanno livelli di anti-HBsAg non inferiori a 10 mUI/ml

Non responders: quelli con livelli inferiori a 10 mUI/ml

Follow-up post-vaccinazione

Responders: nulla

Follow-up post-vaccinazione

Non responders HBsAg/anti HBc negativi:quarta dose di vaccino e quindi nuova valutazione 1-2 mesi dopo. Se ancora non responders, quinta e sesta dose di vaccino e nuovo test 1-2 mesi dopo l’ultima dose. Possibili strategie alternative di vaccinazione (nuovi vaccini,tre dosi a dosaggio ridotto ogni 2 settimane,vaccino A e B combinato, vaccinazione standard ad alte dosi, etc…)

Lavoratori con isolata presenza di anti HBc (1)

Testare per IgM antiHBc e HBV DNA Se negativi, praticare la prima dose di

vaccino e testare 30 giorni dopo. Un titolo anti HBsAg non inferiore a 50 mUI/ml è segno di risposta anamnestica e non richiede prosecuzione della vaccinazione. Questi soggetti sono protetti da reinfezione e non necessitano di immunoprofilassi in caso di esposizione

Lavoratori con isolata presenza di anti HBc (2)

Se anti HBsAg inferiore a 50 mUI/ml, completare la vaccinazione con 3 dosi e comportarsi come nei soggetti sierologicamente negativi.

Questi soggetti vanno trattati con immunoprofilassi in caso di esposizione

Gestione dopo esposizione occupazionale

Esposizione percutanea: incoraggiare sanguinamento e lavare con acqua e sapone (eventuale aggiunta di antisettici/disinfettanti).

Contaminazione cutanea: lavare con acqua e sapone (eventuale aggiunta di antisettici/disinfettanti)

Contaminazione oculare: lavaggio con acqua

Valutazione del rischio dopo esposizione

Valutazione dello status HBV e HCV nell’esposto e nel paziente

Conservare un campione di sangue dell’esposto e del paziente

Valutare la potenzialità di trasmissione in base al tipo e al materiale biologico

Se lo status HBV e HCV del paziente rimane ignoto considerarlo infetto.

Status HBV

Anti HBs

HBIg(0.06 ml/kg)

Vaccino HBV

commento

Non vaccinato

>10mUI/ml

<10mUI/ml

Nulla

Schema 0-1 mese

Schema 0-1-2-12 mesi

Vaccino e HBIG simultaneamente

Vaccinazione incompleta o

non sa se ha completato

>10mUI/ml

<10mUI/ml

Nulla

Schema 0 Completare o schema 0-1-2-12 mesi

Come sopra

Non responder

Schema 0-1 mese

Schema 0-1-2-12 mesi

Come sopra

Vaccinato. Risposta ignota

>10mUI/ml

<10mUI/ml

Nulla

Schema 0 Scema 0

Come sopra

Già fatte 4 dosi o 2 cicli

Schema 0-1 mese

Vaccinazione alternativa?

Responder a precedente vaccinazione

no no no

Status HBV Anti HBs Vaccino HBV commento

Non vaccinato Schema standard Valutare risposta 1-2 mesi dopo l’ultima dose

Vaccinazione incompleta o

non sa se ha completato

Completare o ricominciare secondo schema standard

Come sopra

Non responder Schema standard Come sopra

Vaccinato. Risposta ignota

>10mUI/ml

<10mUI/ml

Nulla

1 booster e test a 1-2 mesi. Se ancora <10 schema standard

Come sopra

Già fatte 4 dosi o 2 cicli

Vaccinazione alternativa?

Responder a precedente vaccinazione

no no

Rischio di trasmissione con ago contaminato

HBV: 30%

HCV: 3%

HIV: 0.3%

HBV HCV

DNA virus Cronicizzazione: rara Contagiosità: elevata Trasmissione

perinatale: frequente Contagio

sessuale:frequente Vaccino: si

RNA virus frequente bassa Rara

Raro

no

Genotipi HCV

6 genotipi, denominati in numeri arabi da 1 a 6 Genotipo 1a e 1b: i più comuni in USA ed

Europa Occidentale Genotipo 2 e 3: predittivi di migliore risposta alla

terapia Genotipo 4: comune in Egitto, genotipo 5

comune in Sud-Africa, genotipo 6 comune nel Sud-Est Asiatico

Caratteristiche essenziali del virus C

Non direttamente epatotossico Infezione per lo più asintomatica Cronicizzazione frequentissima (80%), con

epatite cronica Nel 20% degli infetti si sviluppa cirrosi Fattori che accelerano la progressione della

malattia: alcool, coinfezione con HBV,sesso maschile, infezione in età avanzata.

Manifestazioni extraepatiche HCV

Crioglobuline nel 50%. Vasculite (porpora, altralgia, astenia) nel

10-15%. Glomerulonefrite membrano-proliferativa Manifestazioni neurologiche Crioglobulinemia essenziale mista (tipo II)

Tests diagnostici per HCV

Enzyme immunoassay: in popolazioni a basso rischio, i falsi negativi sono meno dell’1%. Rischio di falsi negativi in immunocompromessi, insufficienza reanale, crioglobulinemia essenziale mista. Rischio di falsi positivi in soggetti senza fattori di rischio e senza segni di epatopatia quali donatori e lavoratori dela sanità.

Tests confermativi per HCV

Immunoblot ricombinante: può essere indicato nei positivi a basso rischio

Test qualitativo per HCV-RNA con PCR: indicato nei pazienti con enzyme immunoassay con sospetta epatite acuta, in soggetti con epatite da causa non identificata, e in quelli con cause note di falsa negatività al test anticorpale

Linee guida europee prevenzione epatite B e C in lavoratori sanità

Programmi educazionali e training Protocolli scritti per una rapida

trasmissione dei casi, valutazione, consulenza,trattamento e follow-up in caso di esposizione occupazionale che può porre i lavoratori della sanità a rischio di contrarre l’infezione

Training e programmi educazionali

Informazione Implementazione delle precauzioni

standard Fornitura di mezzi di protezione adeguati Miglioramento delle procedure di

sicurezza Vaccinazione Gestione post-esposizione

Training e programmi educazionali

Formale identificazione di un addetto a cui il lavoratore può fare urgente riferimento in caso di esposizione e che è responsabile del management post-esposizione,della somministrazione della profilassi e del follow-up clinico e sierologico

Training e programmi educazionali

L’accesso a medici che possono provvedere alla cura post-esposizione dovrebbe essere possibile durante tutte le ore lavorative, incluse notti e week-end

I lavoratori dovrebbero essere informati dell’importanza clinica e medico-legale di riportale l’esposizione, come riportarla e a chi riportarla

Vaccinazione

Tutti i lavoratori della sanità dovrebbero essere vaccinati contro l’HBV secondo uno schema standard.

Prima dell’assunzione sul lavoro è fortemente raccomandata la vaccinazione o la dimostrazione di immunizzazione

Lo screening pre-vaccinazione non ha indicazione routinaria

Vaccinazione

Il titolo anticorpare anti HBsAg dovrebbe essere valutato 1-2 mesi dopo il completamento delle tre dosi di vaccino

La vaccinazione combinata A e B è raccomandata in lavoratori suscetibili con HCV o altre epatopatie

Esposizione ad HCVAb+ o non identificabile

Testare il lavoratore esposto per HCVAb (EIA) a 0-3(?)-6 ed ev. 12 mesi. Confermare test positivo con HCV RNA

ALT a tempo 0 e quindi mensilmente per 4 mesi (Se aumenta HCV RNA)

Esposizione ad HCVAb-

Se possibilità di falso negativo, comportarsi come esposizione ad HCVAb

Angina - Carbon monoxide

Sources of incomplete combustion:

Furnaces, boilers

Internal combustion engine

(warehouses, auto plants)

Hazards increased in cold

weather with closed doors and

windows

Carbon monoxide carboxyhemoglobin

Binds to hemoglobin more

avidly than O2 (CO has 200x

oxygen’s affinity)

Shifts oxygen dissociation

curve to “left”: Tissue anoxia the

result

Binds mitochondrial enzymes and

myoglobin

Increases platelet stickiness

Deceases arrhythmia threshold

CO and hemoglobin oxygen-dissociation curve

% S

atu

ratio

n

Partial Pressure Oxygen

NormalCO

0

25

50

75

100

0 20 40 60 80 100

Reduced oxygen-carrying capacity of carboxyhemoglobin at high CO levels

0

4

8

12

16

20

0 20 40 60 80 100

0% COHgb

60%COHgb

Anemia(40% nl)

PO2 (mm Hg)

O2 content (ml/dL)

Angina : Carbon monoxide

CarboxyHgb levels and symptoms:

Cardiac compensatory effects seen at carboxyHgb levels 8 -10%: HA, lightheadedness, some chest pain

EKG disturbances (extrasystoles, PVCs, atrial fibrillation) at higher levels (10-25%)

Dependent on previous cardiac status and susceptibility:

Cigarette smokers chronically at ~5%

Individuals with pre-existing CAD may develop angina with moderate activity at carboxyHgb levels as low as 3 - 5%

Carbon monoxide: Exposure limits

NIOSH REL: 35 ppm for 10-hour TWA

Equivalent to 5% COHgb levelUptake will increase with physical exertion: Exposure

should be correspondingly limited in jobs with high physical demands

OSHA STANDARD: 50 ppm /TWA8

ACGIH: TLV®: 25 ppm/ TWA8

BEI®: 3.5% COHgb More protective of sensitive groups. BEI may be useful in

documentation of significant exposure.

Methylene Chloride CH2Cl2Solvent: degreasing, paint stripping

Absorption through respiratory route or

through skin

Metabolized in bloodstream to CO

Carbon monoxide

May elevate carboxyhemoglobin to 10% or more especially in poorly ventilated space

Probably not significant to healthy person; may become mildly symptomatic

Cigarette smokers, those with angina or current CHD a concern: excess CO may trigger symptoms

Methylene Chloride

Methylene Chloride

OSHA Standard: 25 ppm/ TWA8: STEL 125 ppm

NIOSH: As low as can be achieved (carcinogen)

Because of metabolic conversion to CO, the biological life of COHgb from methylene chloride is longer than that from direct CO exposure

!

Chronic exposure to CO associated with cardiovascular mortality:

NYC bridge and tunnel officers

Carbon monoxide:Long-term exposure effects

SMRs for death from cardiovascular disease of bridge (low-CO-exposure) and tunnel (high) officers in NYC:

Duration of Employment

<10 years >10 years Total

Bridge Officers 0.87 (0.70-1.07) 0.81 (0.56-1.15) 0.85 (0.71-1.02)

Tunnel Officers 1.07 (0.77-1.44) 1.88 (1.36-2.56) 1.35 (1.09-1.68)

Stern FB et al: Heart disease mortality among bridge and tunnel officers exposed to carbon monoxide. Am. J Epidemiol. 1988; 128: 1276-1288

Angina: Nitrates

Noted to have vasodilatory effects in explosives workers

Tolerance to absorbed nitrate symptoms (headaches, tachycardia, diastolic HTN) develops quickly

Nitrator Liquid NTG / EGDN storage and supply

Dynamite Mix House

Gelatin Mix House

Machine Packing (Cartridge-filling)

Houses

Dynamite Hand-Packing House

Gelatin Packing (Cartridge-filling)

Houses 

Dynamite Case Houses

Gelatin Case House

Magazine and

Shipping

 

H2C-O-NO2

H-C-O-NO2

H2C-O-NO2

H2C-O-NO2

H2C-O-NO2

nitroglycerinethylene glycol

dinitrate

Ethylene glycol

Glycerin

HNO3

H2SO4

“Dope”

“Dope”

Dynamite and other explosives manufacture

Acute effects in workers noted in early 1960s:

Sudden death:

24-96 hours after exposure ceased (weekends/holidays)

“Monday Morning Angina”: Relieved by RTW, nitrate meds: coronary spasm in absence of CAD

Three-fold increase in acute deaths in younger men from ischemic CHD

Angina: Nitrates

Mechanism of acute effects not clear: Rebound vasospasm vs. arrhythmias (VF) triggered by re-exposure

CAD risk increased 2-3x after 20 years exposure: persists after removal

Possible HTN after cessation of exposure

Atherogenesis

Carbon disulfide (CS2)

• Cellulose-derived materials • Rayon• Cellophane

• Solvent for rubber, oils• Pesticides• Fumigant for grain, books• Microelectronics industry

Wood Flakes

Raw Cellulose

Cellulose Xanthate

Viscose

Filtering

“Ripening”

SpinningRayon Filaments

Zn++

H2SO4

CS2

CS2Lye

CS2

H + Solution

Viscose process for Rayon manufacture

Cellulose flakes after lye treatment

Viscose emerging from spinneret. CS2 is given off when viscose cross-links to form rayon

OccupationP-Y at risk

Coronary Heart Disease

Other CV Disease

Obs Exp Obs Exp

Operatives

Viscose Making 2221 5 7.2 2 5.0

Viscose Spinning 4585 28* 14.6 15 9.9

Non-process 1997 6 8.0 10 6.1

Staff

Spinning 1502 9** 4.3 1 2.8

Non-process 752 3 2.3 2 1.6

* 2 = 12.2 p<0.001

** 2 = 5.2 p<0.05

Deaths among operatives and staff aged 45-64 with > 10 yr employment in rayon factories

Tiller JR, Schilling RS, Morris JN. Occupational toxic factor in mortality from coronary heart disease. Br Med J 1968; 4:407-11

RR of 2 to 5x for death from CAD

Epidemiologic evidence suggests a direct role in atherogenesis in blood vessels:

Enzyme inhibition by metabolites of CS2

• React with amino acids to form dithiocarbamates: these chelate trace metals and react with enzyme cofactors

• May interfere to increase elastase activity, disrupting blood vessel walls

• May decrease fibrinolytic activity and enhance thrombosis

Carbon Disulfide and Atherogenesis

Japanese CS2 workers:

Retinal microaneurysms

Japanese CS2 workers:

Retinal hemorrhages

Carbon Disulfide

OSHA Standard: 20 ppm TWA8

MAC: 100 ppm/30 minutes

NIOSH REL: 1 ppm TWA10

STEL: 15 ppm/15 minutes

ACGIH BEI®: Urine TTCA: 5mg/g creatinineEnd of workshift urine sample.

Dysrhythmias

Chlorofluorocarbons (Freon® etc)• Refrigeration, air conditioning, propellants• May sensitize myocardium to catechol effects

Other solvents implicated in sudden death:• Trichloroethylene, toluene, benzene

Findings at autopsy usually unremarkable: c/w sudden death from arrhythmias

Cardiomyopathy

Cobalt: used to stabilize beer foam (1960’s: Canada, Belgium)

Cardiomyopathy reported in beer drinkers several months afterward

Cardiomyopathy: Cobalt

Dose-related: seen in heavy drinkersgreatest risk in those drinking >10L/day (!)

22 - 50% mortality in some series

Why this group? CM not seen in cobalt therapy for anemia

Probable synergistic effect with alcohol, poor diet

Hypertension

Associations with several occupational exposures and agents

Mechanisms are varied and depend on action of agent

Hypertension

Lead Probable mechanism is via renal injury May also increase vascular tone and resistance Chelation may improve HTN in acute Pb

intoxication, but will not reverse if longstanding renal damage is present

Cadmium possibly associated with HTN; noted to

occur at levels below nephrotoxic dose

Hypertension

Carbon disulfide Vascular nephropathy and accelerated

atherogenesis appear to be mechanisms

Noise, shiftwork Postulated effects mediated by stress

response (increase sympathetic and hormonal mediator release)

Job Strain and Cardiovascular DiseaseBody of evidence suggests

relationship between job strain and cardiovascular mortality

Main associations are with exposure to high psychological demands and low control over job

Professional drivers (especially urban transport) have the most consistent evidence of increased risk

Social Class and Cardiovascular Disease

Pioneering work of Marmot showed increased CHD mortality related to social status.

Unskilled manual workers (Class V) have considerably increased risk when compared with professionals (Class I)

50

70

90

110

130

150

170

190

I II III IV VS

TA

ND

AR

DIZ

ED

MO

RT

AL

ITY

RA

TIO

Cardiovascular effects on work

Some figures on heart disease in US:

1.5 million MI each year Nearly 200,000 CABG per year Over 80% of workers are generally able to

return to work after initial MI or CABG

Cardiovascular effects: Return-to-Work after MI

Medical FactorsMajor predictors of RTW:

• LV dysfunction• persistent ischemia / angina after treatment

Non-Medical Factors• Coping styles• Perception of work (demands, satisfaction)• Age, gender, education• Benefits/incentives

Cardiovascular effects of work Reinfarction and death NOT more

frequent at work Many workers older (>50) and have

moved into sedentary roles even pre-infarction

Activity level CV Mortality Sudden Death

High 26.9 5.6

Medium 46.3 19.9

Low 49.0 15.7

Longshoremen study: Lowest rates of CAD mortality linked to heaviest jobs:

Assessing work capacity /capabilities

History:Review of prior and current symptoms• CP, dyspnea,

orthopnea, etc

Evidence of improvement with treatment? Descriptions of exertional tolerance (routine activities, work simulations)

Current medicines

Physical:Signs on examination

• arrhythmias• JVD• edema• chest exam

Review previous and current records

Exercise EKG

• May help refine judgement about RTW, in jobs requiring high exertion

• Ability to reach Bruce Stage 4 on treadmill (12 minutes; ~8-9 METs) indicates low risk of subsequent cardiac event

• Most individuals after single uncomplicated MI can generate 8+ METs before fatigue or discomfort

Assessing work capacity /capabilities

Exercise EKG

Better for assessing isotonic exercise/work (walking, running etc)Results in cardiac output, BP remains stable through

peripheral vascular resistance,

Exercise testing may not yield good estimate of capabilities for isometric work (lifting, static exertion)BP elevates without reduction in PVR

Assessing work capacity: Some numbers

3.5 METs : Bartending, frequent walking with 10lb objects (many office jobs)

4 - 5 METs : Painting, masonry work, light carpentry

5 - 6 METs : Lighter digging, shoveling

6 - 7 METs : Heavier or more frequent shoveling

7 - 8 METs : Carrying 50-60 lbs; sawing hardwood

Assessing work capacity /capabilities

Job description:Always requestAssess static vs dynamic workOther stressors (temperature, psych) Other exposures (CO, cigarette smoke)

Simulated work (+/- exercise EKG) may be better in judgment of capabilities than testing in lab setting

Specialist opinion: but beware of conservatism

Work capacity: Some guidance

Average energy demands of job can safely be 40% of peak workload

Peak energy demands of job should be < maximum workload achieved on testing

Thus individual generating 8+ METs can be reasonably asked to work at light-medium physical demand level

Consider in the disabled individual:

Inadequate treatment Depression Whether accommodation or changing non-

essential requirements of job will allow return Socio-economic explanations

Over half of post-CABG patients considered “totally disabled” could have safely performed their normal duties or equivalent work, based on exercise testing results

Lundbom J, et al. Exercise tolerance and work

abilityfollowing aorto-coronary bypass surgery.

Scand J Soc Med 1994;22:303-8.

What about exercise-testing of asymptomatic workers??

Predictive value of positive test is low in younger asymptomatic individuals: High false-positive rate requires additional work-up in many cases

May have better predictive value in > 40yo with other risk factors (smoking, obesity, +FH, hypercholesterolemia, etc)

Fitness-for-Duty Evaluations

Many safety-sensitive jobs (fire, police) have qualification requirements based on exercise testing or physical fitness standards

Principles outlined in last slide apply: predictive value may be low in younger/healthier workers

Be careful not to exclude asymptomatic workers on basis of positive exercise test only

ADA conflicts: May not be limited in performance of job

Other issues in job assessment

Statutory / Regulatory Dept. of Transportation (DOT)

Commercial Driver’s License (CDL) exams

• Exclusionary criteria: “Current” CAD accompanied (or likely to be) by angina, syncope, collapse or congestive heart failure

Federal Aviation Administration (FAA) more stringent

ADA• Accommodations• Direct threat

Attribution and Workers’ Compensation

Heart disease multifactorial: risk from work exposures is superimposed on a high baseline

Firefighters, Police: Often a statutory presumption that CAD arose from work, if worker has required years of service

Acknowledgments

The author would particularly like to thank Glenn Pransky MD MOccH for the prior edition of this module as well as for photographs of rayon manufacture and retinal abnormalities

Other photos courtesy National Archives and Library of Congress

Beer photograph courtesy FreeFoto.com