Diagnosi e terapia del diabete di tipo 2.

Prevenzione obesità e DMT2. Alessandro Salvatoni

Responsabile UOS di Diabetologia e Metabolsmo

Clinica Pediatrica Università degli Studi dell’insubria - Varese

Corso di aggiornamento in diabetologia pediatrica Milano, 14 marzo 2009

Centro Congressi San Raffaele - Via Olgettina, 58 - 20132 Milan

• Cenni epidemiologici

• Diagnosi e diagnosi differenziale– DMT2

• Relazione tra obesità e rischio di DMT2

• Terapia

• Prevenzione

Per il pediatra di dieci anni fa ....

Diabete Mellito tipo 2 ?

Negli ultimi dieci anni

• Forte aumento dell’incidenza di DMT2 in adolescenti e giovani adulti in nord America . Gli incrementi maggiori tra gli Ispanici (20>42%), gli asiatici (38-73%), ma anche i bianchi non ispanici (7>14%). (ADA. Diabetes Care, 2000; Fagot-Campagna A et al. J Pediatr. 2000)

• I dati Europei parlano di prevalenza dello 0,5-1,5% di DMT2 tra i diabetici di età inferiore a 20 anni. (Herder et al.

Int.J.Ob.2007; Rami et al. Eur.J.Pediat, 2003). • Correlato con il parallelo aumento dell’obesità

(Globesity). In Giappone parallelamente all’aumento dell’obesità infantile dall’ 1 all’8% vi e stato un aumento dell’incidenza di DMT2 da 2 a 7 casi per 100.000 abitanti/anno (Kitagawa T et al., Clin Pediatr (Phila) 1998)

Prevalenza 12-19 anni(USA)

• NHANES 1988-1994– Diabetici 0,13%

• NHANES 1999-2002– Diabetici 0,5%

• 0,20% dieta/ado• 0,05% insulina + ado• 0,25% insulina

• Scuole con alta prevalenza di gruppi etnici a rischio (Ispanici)

• 6,2% IFG• 2,3% IGT• 0,4% Diabete non diagnosticato

La situazione in Italia

QuickTime™ e undecompressore

sono necessari per visualizzare quest'immagine.

Circa 100 casi

segnalati

Anagrafica del GDS DIABETE DELLA SIEDP - CIRCA 7000 CASI

PREVALENZA DEL DMT2: 1,4% dei diabetici.

<10 anni

Caucasico

5-6 Kg

BMI

Chetonuria ++++

Glicosuria+++

DMT1

ICA/GADAb/IA2/IAApeptide C HLA

40 anni

Sovrappeso

Sedentaria

Ipertesa/Dislipidemica

Familiarità per diabete

Glicemia postprandiale 200 mg/dl

DMT2

ICA/GADAb/IA2/IAApeptide C e insulina

Peso

C-peptide/Insulina

Età

IR

Perdita di peso

Ab anti ICA, GAD, IA2, IAA

Chetonuria

DMT1DMT2

Peso

C-peptide/Insulina

Età

IR

Perdita di peso

Ab anti ICA, GAD, IA2, IAA

Chetonuria

DMT1DMT2

Fattori diagnostici confondenti

• Positività degli anticorpi in pz con DMT2 (da <10 a >73% a seconda dei criteri diagnostici e delle etnie) (Hathout EH et al, Pediatrics, 2001; Brooks-Worrel JCEM,2004; Umpachitra V, JPEM 2002)

• Persistenza di C-peptide nel periodo di remissione nel DMT1 o Glucotossicità transitoria con ipoinsulinismo in DMT2 (Pinhas-Hamiel O et all. Pediatric Diabetes 2007)

• Pazienti sovrappeso con DMT1 (acceleration hypothesis ? ) (Betts P, Diabetes Medicine, 2004)

Quando pensare al DMT2 in un giovane

• Glicemia superiore a 200mg/dl, oppure glicemia superiore a 126 a digiuno o superiore a 200 dopo carico di glucosio C-peptide elevato

• Assenza di Ab anti GAD, ICA, IA2. • Non insulino-dipendenza• Acanthosis Nigricans• Familiarità per DMT2

• SGA• Etnia latino-america o asiatica• Obesità/sovrappeso

DD con MODY:– Familiarità per iperglicemia a digiuno senza obesità– Indagine genetica

Obesity and the Metabolic Syndrome in Children and Adolescents

Weiss, et al NEJM 2004

Nonobese (N= 20)

Overweight (N=31)

Moderately Obese (N=244)

Severely Obese (N=195)

BMI (kg/m2) 18.4 24.5 33.4 40.6

Glucose (mg/dl) 87.4 86.8 90.5 90.2

Insulin (mU/ml) 10.3 14.6 31.3 38.6

HOMA 2.2 3.1 7.0 8.7

Triglycerides (mg/dl) 48 83 105 96

HDL ch. (mg/dl) 58 47 41 40

LDL ch. (mg/dl) 92 96 98 97

Systolic pressure (mmHg) 106 116 121 124

Impaired glucose tolerance (%) 0 3 14 20

QuickTime™ e undecompressore

sono necessari per visualizzare quest'immagine.

QuickTime™ e undecompressore

sono necessari per visualizzare quest'immagine.

QuickTime™ e undecompressore

sono necessari per visualizzare quest'immagine.

STIMA DEL GRASSO

• DXA

• BIA

• PLICOMETRIA

• CIRCONFERENZA ADDOMINALE (Superiore a metà dell’altezza in un soggetto sovrappeso)

Grasso Addominale (ipotesi infiammatoria)

• Il grasso addominale induce un’infiammazione sistemica attraverso la secrezione di adipochine nella circolazione portale. L’eccessiva produzione di IL-6 a sua volta, stimola il fegato a produrre la proteina C-reattiva, altro marker-chiave di infiammazione.I dati suggeriscono che il grasso addominale è una causa importante della produzione di IL-6 che causa l’infiammazione sistemica alla base di disturbi gravi come diabete e infarto.

Grasso Addominale (ipotesi metabolica)

• Gli adipociti addominali sono resistenti all'azione anti-lipolitica dell'insulina; di conseguenza immettono in circolo elevate quantità di acidi grassi liberi. L'immissione avviene a livello portale direttamente nel fegato, il quale interpreta la presenza di acidi grassi liberi come un segnale di scarsità energetica ed avvia la produzione di glucosio attraverso la via biochimica della gluconeogenesi. L'accumulo di elevate quantità di glucosio determina un sovraccarico di produzione di insulina; la persistenza nel tempo di questo stimolo può causare in definitiva insulino-resistenza e diabete di tipo 2.

Grasso miocellulare

QuickTime™ e undecompressore

sono necessari per visualizzare quest'immagine.

Perseghin. Curr Opin Lipidol, 2005.

QuickTime™ e undecompressore

sono necessari per visualizzare quest'immagine.

Allostasi glicemica

Stumvoll M. et al., Diabetes 52:903–909, 2003

Allostasi glicemica

Stumvoll M. et al., Diabetes 52:903–909, 2003

QuickTime™ e undecompressore

sono necessari per visualizzare quest'immagine.

Modello “idraulico”

Come misurare l’insulino resistenza

Indice 1° terzile 3° terzile

HOMA

QUICKIISI(Matsuda)

<1,82

<0,33

<5,9

>2,96

>0,35

>9,0A B C

BG0 mg/dl 90 90 100BG30 mg/dl 140 150 180BG60 mg/dl 130 140 170BG90 mg/dl 120 130 150BG120 mg/dl 110 120 145IRI0 mcUI/ml 7,5 15 30IRI30 mcUI/ml 40 80 90IRI60 mcUI/ml 30 60 120IRI90 mcUI/ml 20 40 95IRI120 mcUI/ml 10 20 70

BW Kg 40 40 40FGIR BG0/IRI0 12 6 3,33IR-HOMA BG0*IRI0/22,5/18 1,67 3,33 7,41Secr-HOMA IRI0*20/((BG0/18)-3,5) 100,00 200,00 291,89QUICK 1/(LOG(IRI0)+LOG(BG0)) 0,35 0,32 0,29ISI-Matsuda 10000/(RADQ(BG0*IRI0*MEDIA(BGogtt)*MEDIA(IRIogtt))) 7,64 3,70 1,66ISI-Cederholm (75000+((BG0/18)-(BG120/18))*1,15*180*0,19*BW)/(120*((MEDIA(BGogtt)/18))*LOG(MEDIA(IRIogtt)))69,88 52,75 37,49ISI-Stumvol 0,157-0,00004576*BG120-0,00519*(BG90/18)-0,000299*IRI0 0,15 0,14 0,12

Possibili cause di sottostima

- Casi non diagnosticati- Diagnosi di DMT1 errata

Trattamento

• Obiettivo: normoglicemia e HbA1c<7%

• 1° livello: norme dietetiche, esercizio fisico, controllo del peso

• Terapia medica, indicata se il trattamento di primo livello risulta inefficace:– Metformina– Sulfanilurea o altro antidiabetico orale– Insulina

Farmaci ipoglicemizzanti oraliCategoria Principi attivi Uso

pediatricoAzione

Biguanidi Metformina >10 anni Aumenta la sensibilità all’insulina

Sulfaniluree Acetoesamide

Clorpropamide

Glipizide

Glyburide

Tolbutamide

Non stabilito Aumentano la liberazione di insulina dal pancreas

Meglitinidi Repaglinide Non stabilito Stimolano la liberazione di insulina a breve termine

Inibitori dell’alfa glucosidasi

Acarbose Non stabilito Rallentano l’assorbimento degli zuccheri

Tiazolinedioni Rosiglitazone

Pioglitazone

Non stabilito Aumentano la sensibilità insulinica

Follow-up

• Automonitoraggio glicemico• Controllo ambulatoriale ogni 2-3 mesi con

misurazione della PA e valutazione neurologica• Monitoraggio di statura e peso e promozione

dell’attività fisica• HbA1c• Microalbuminuria, lipidogramma, fundus oculi

(annualmente)

Patologia associata

• Ipercolesterolemia

• Ipertensione

• Iperandrogenismo

• Pseudotumor cerebri, narcolessia (nei soggetti con obesità grave)

Complicanze

• Minore incidenza di complicanze nei bambini che negli adulti

• Acute: Iperglicemia, chetoacidosi, coma iperosmolare, ipoglicemia

• Croniche: – Nefropatia– Neuropatia– Retinopatia– Malattia cardio-vascolare

Prevenzione

• Tutti I soggetti sovrappeso con almeno uno dei seguenti fattori di rischio:– Familiarità per diabete– Etnia Ispano-americana, asiatica– Acanthosis nigricans e/o ipertensione e/o dislipidemia

e/o PCOSDevono essere screenati per DMT2

• Lo screening (glicemia a digiuno) deve iniziare a 10 anni e quindi essere ripetuto ogni due anni

• Scoraggiare stili di vita sedentari e abitudini alimentari scorrette

QuickTime™ e undecompressore

sono necessari per visualizzare quest'immagine.